Antiagregaciona terapija u kardiovaskularnim bolestima Doc dr Neboja

Antiagregaciona terapija u kardiovaskularnim bolestima Doc. dr. Nebojša Tasić Institut za Kardiovaskularne bolesti “Dedinje” Medicinski fakultet Beograd

Ciljevi inhibicije trombocita TERUTROBAN HEPARINS FONDAPARINUX Thromboxane A 2 BIVALIRUDIN Coagulation RIVAROXABAN APIXABAN DABIGATRAN Thrombin TPa x x ASPIRIN 5 HT Collagen GPVI 5 HT ADP 5 HT 2 A ADP ATP Thrombin generation Shape change CLOPIDOGREL PRASUGREL ATP P 2 Y 1 P 2 X 1 PAR 4 ACTIVE METABOLITE PAR 1 SCH 530348 E 5555 ADP TICLOPIDINE Dense granule PLATELET ACTIVATION x P 2 Y 12 AZD 6140 CANGRELOR Amplification Alpha granule a. IIb b 3 Coagulation factors Inflammatory mediators a. IIb b 3 Fibrinogen PAR = protease-activated receptor; TP = thromboxane A 2 / prostaglandin H 2. Storey RF. Curr Pharm Des. 2006; 12: 1255 -1259. Aggregation x a. IIb b 3 GP IIb/IIIa ANTAGONISTS 10

Antitrombocitna terapija u KVB

Klopidogrel u kardiovaskularnim bolestima Primena klopidogrela u KVB – Šlog – NSTEMI/ACS – STEMI – PCI: BMS/DES Rizik: benefit profil

Mehanizam delovanja klopidogrela CLOPIDOGREL C ADP GPllb/llla Activation (fibrinogen receptor) ASA COX TXA 2 COX=cyclo-oxygenase 1. Jarvis B et al. Drugs 2000; 60: 347– 377. Collagen thrombin TXA 2

CAPRIE study Lancet 1996, 348: 1329 -1339 N = 19, 185, multicentre double-blind trial Clopidogrel reduces the risk of death/MI/stroke in patients with previous MI, stroke or PVD by RRR 8. 7% compared to high-dose aspirin For every 1000 patients treated 5 combined end points would be prevented NNT 200 patients A/E: diarrhoea, rash Increased cost to NHS £ 200, 000 Super aspirin will save your life

Ringleb, P. A. et al. Stroke 2004; 35: 528 -532

Florijan, Vršac • • 65 -godine, muškarac Jak bol u grudima dok je muzao krave Nema dijabetes, Otac umro od IM u 48 godini, Bivši pušač (prestao <12 meseci) BP 160/90 mm. Hg Bolnica: troponin T 8, 1, CK 350, CK-MB 45 O 2, NTG, aspirin, ACE, Mo Hitna pomoć stigla za 50 min od poziva

Kako lečiti Florijana ? Fibrinoliza? Primarna PCI?

Nakon 3 sata jak bol

Patogeneza Akutnog Koronarnog Sindroma Ruptura/erozija plaka Adhezija trombocita Aktivacija trombocita Parcijalna okluzija/tromboza arterija & nestabilna angina Mikroembolizacija & MI sa non-ST elevacijom Potpuna okluzija arterija/tromboza & ST elevacija MI Adapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 (supl II): 30 -46.

ACS sa perzistentnom ST-segment elevacijom Adapted from Michael Davies CK- MB ili Troponin ACS bez perzistentne ST-segment elevacije Adapted from Michael Davies Troponin povišen ili ne

Prekretnice u lečenju ACS Anti-Thrombin Rx Bivalirudin LMWH Heparin [ Fondaparinux ] Anti-Platelet Rx GP IIb/IIIa blockers Aspirin Clopidogrel Treatment Strategy Early invasive Conservative PRISM-PLUS PURSUIT ESSENCE ICTUS REPLACE 2 CURE OASIS-5 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 PCI ~ 5% stents ~85% stents 2004 2005 2006 Drug-eluting stents Ischemic risk Bleeding risk ACUITY SYNERGY TACTICS TIMI-18 Adapted from and with the courtesy of Steven Manoukian, MD ISAR-REACT 2

ASPIRIN VS PLACEBO ESC guidelines for the management of NSTE-ACS. Eur Heart J 2007; 28: 1598– 660.

KOJA DOZA ASPIRINA? Aspirin bolji Kontrola bolja RR 500 -1000 mg 19% 160 -325 mg 26% 75 -150 mg 32% <75 mg 13% Bilo koja doza 23% 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0 1. 2 1. 4 ATT Colaborators. B Med J 2002; 96: 123– 131.

C 30 lop do 0 m ido za g gr ud el ar na CURE - DIZAJN STUDIJE n = 12, 562 28 zemalja R Duplo-slepo lečenje do 12 meseci ASA 75– 325 mg o. d. eb o u Dan Vi da 1 zit rn an a o a do za tpu stu Po se ta 1. me Po se se c ta 3. me se c Po se ta 6. me se c Po se ta 9. me se Po c se ta 12. m e fin sec aln a (nestabilna angina ili non-Q infarkt miokarda) 75 mg o. d. (n = 6, 259) ASA 75– 325 mg o. d. Pl ac Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom Clopidogrel Placebo 1 tab o. d. (n = 6, 303) R = Randomizacija The CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21: 2033– 41.

CURE - REZULTATI Kumulativni događaji (Infarkt miokarda, šlog, ili kardiovaskulrna smrt) Placebo* (n = 6, 303) Clopidogrel* (n = 6, 259) 20% relativna redukcija rizika p = 0. 00009 The CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21: 2033– 41.

CURE – HEMORAGIJA Događaj Značajno krvarenje 1 Placebo* (n = 6, 303) Clopidogrel* (n = 6, 259) p vrednost 2. 7% 3. 7% 0. 001 • Životno ugrožavajuće 1. 8% 2. 2% NS • Druga velika krvarenja 0. 9% 1. 5% 0. 002 2. 2% 2. 8% 0. 02 2. 4% 5. 1% < 0. 001 1. 2% 1. 1% 1. 2% Transfuzije više od 2 jedinice krvi 1 Minorna krvarenja 1 Značajna krvarenja po TIMI definiciji 2 0. 70 Značajna krvarenja po GUSTO definiciji 3 0. 48 The CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21: 2033– 41.

HEMORAGIJA VS DOZA ASA 6. 0% 4. 9% Stopa krvarenja (%) 5. 0% 4. 0% 3. 5% 3. 0% 2. 6% 2. 0% Placebo* 2. 3% Clopidogrel* 2. 0% 1. 0% 0. 0% 100 mg 100– 200 mg > 200 mg ASA doza 75– 325 mg The CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21: 2033– 41.

ESC PREPORUKE ZA LEČENJE NSTEMI - 2007 = ASA svim bolesnicima bez kontraindiakcija (160 -325 mg udarno, 75 -100 mg odrzavanje) = Klopidogrel - udarna doza 300 mg po = Doza održavanja 75 mg po = Nastaviti 12 meseci od indeksnog događaja ukoliko je rizik krvarenja mali

ALBION – DA LI JE 300 MG DOVOLJNO Randomizovana, otvorena studija sa slepom centralizovanom laboratorijskom procenom kod pacijenata od 18 85 godina sa UA/NSTEMI (unutar 48 h) Clopidogrel 300 mg LD zatim 75 mg qd D 2 LD Clopidogrel 600 mg LD zatim 75 mg qd R Clopidogrel 900 mg LD zatim 75 mg qd 0 1/2 1 2 3 4 5 6 D 2 n=35 n=34 Kliničko praćenje 30 dana n=34 24 Montalescot G. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 931– 38.

ALBION - INHIBICIJA TROMBOCITA Montalescot G. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 931– 38.

ALBION – POVEĆANJE TROPONINA I p=ns Montalescot G. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 931– 38.

ALBION – UČESTALOST MACE 300 mg n = 35 600 mg 900 mg n = 34 Smrt 0 0 0 Nefatalan IM 1 2 0 Neplanirana PCI 1 0 0 Hospitalizacija zbog angine 2 0 0 4 (11. 4) 2 (5. 9) 0 UKUPNO – n (%) Montalescot G. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 931– 38.

ALBION – UČESTALOST KRVARENJA 300 mg n = 35 600 mg n = 34 900 mg n = 34 ¿Teško 0 0 0 ¿Umereno 1 0 1 10 10 13 11 10 14 Krvarenje dan 1 - otpust (n) ¿Blago UKUPNO Montalescot G. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 931– 38.

Lečenje Rana terapija Reperfuzija: što je pre moguće – Trombolitička terapija – Primarna PCI – Hitna CABG Refraktorna ishemija Kardiogeni šok Koronarna vaskulatura nije pogodna za PCI ili procedura nije uspela Akutne mehanićke komplikacije AMI (ruptura papilarnog mišića, VSD, ruptura zida LK)

Primarna PCI Sa iskusnim timom (vrata-do-balona vreme <90 minuta), superiorna u odnosu na fibrinolitičku terapiju Brza procena funkcije LK Procena drugih bolesnih krvnih sudova

“Spašavajuća” PCI – PCI procedura koja se sprovodi kod bolesnika bez adekvatnog odgovora na trombolizu (50% ST segment rezolucija) – Nema adekvatnih podataka o sniženju mortaliteta ili naknadnog MI

Dugotrajni ishod kod bolesnika lečenih sa primarnom PCI ili trombolitičkom terapijom Frequency (%) p<0. 0001 Keeley Lancet 2003; 361: 13 p=0. 0019 p=0. 0053 p<0. 0001 Death, excl. SHOCK data Non-fatal MI p<0. 0001 Recurrent ischaemia Death, nonfatal re-MI, or stroke

Lečenje AKS Anti-ishemijsko lečenje Antitrombocitni lekovi Antikoagulansi Revaskularizacija/Reperfuzija/Tromboliza Dugotrajno lečenje/sekundarna prevencija

Klopidogrel – tienopyridin izbora doza? pre-lečenje? Trajanje lečenja?

CLASSICS - clopidogrel vs. ticlopidin posle koronarnog stentinga P=0. 005 NS Safety (major bleed, neutropenia, thrombocytopenia, early drug discontinuation) Efficacy (Cardiac death, MI, TVR) Circulation 2000; 102: 624

PCI-CURE: Dizajn studije CURE PCI-CURE Pretreatment N=2, 658 patients undergoing PCI PLACEBO + ASA R Otvoreni protokol-tienopiridin N = 1345 PCI 30 d. post PCI* Praćenje (do 12 mes. nakon rand. ) Otvoreni protokol tienopiridin CLOPIDOGREL N = 1313 + ASA Pretreatment *1 o. Ishod: CV smrt, MI, urgentna revaskularizacija Mehta SR et al. Lancet 2001: 358: 527 -33

0. 08 0. 04 0. 06 Placebo Clopidogrel 0. 02 RR 0. 70 95% CI 0. 50 -0. 97 P=0. 03 0. 0 Kumulativna stopa rizika Primarni ishod: KV smrt, IM, hitna revaskularizacija 5 10 15 20 25 30 Dani nakon PCI Mehta SR et al. Lancet 2001: 358: 527 -33

0. 06 0. 08 0. 10 Placebo 0. 04 Clopidogrel 0. 02 RR 0. 75 95% CI 0. 56 -1. 00 P=0. 047 0. 0 Kumulativna stopa rizika KV smrt, IM: Od PCI do kraja perioda praćenja 0 100 200 300 400 Dani nakon PCI Mehta SR et al. Lancet 2001: 358: 527 -33

Hemoragijske komplikacije Od PCI do 30 dana Velika Životno ugrož. Mala Od PCI do follow-up Velika Životno ugrož. Mala Placebo N=1362 Clopidogrel N=1362 RR P 1. 4% 0. 7% 1. 6% 0. 7% 1. 0% 1. 13 0. 92 1. 33 0. 69 0. 86 0. 49 2. 5% 1. 3% 2. 1% 2. 7% 1. 2% 3. 5% 1. 12 0. 91 1. 68 0. 64 0. 78 0. 03 Mehta SR et al. Lancet 2001: 358: 527 -33

CREDO: Dizajn studije Placebo Arm Clopidogrel Arm PCI 28 Dana 12 Meseci Pretretman LD Clopidogrel# Clopidogrel* Clopidogrel # Placebo* R Placebo # LD=loading doza, PT= Pretretman, R= Randomizcija # pored standardne terapije uključujući ASA (325 mg) JAMA, November 20, 2002 – Vol 288, No • pored standardne terapije uključujući ASA (81 -325 mg)

Dugoročna korist clopidogrela kod PCI pacijenata KOMBINOVANI ISHOD DOGAĐAJA (%) 1 godišnji rezultati (IM, Šlog, ili Smrt) 11. 5% 27% RRR p = 0. 02 8. 5% Placebo* Clopidogrel* 0 3 6 9 12 MESECI OD RANDOMIZACIJE * Standardna terapij uključujući ASA JAMA, November 20, 2002 – Vol 288, No 19: 2411 – 2420

KOMBINOVANI ISHOD DOGAĐAJA (%) Rani efekti udarne doze clopidogrela pre PCI (pretretman) (Smrt, IM, Urg. TVR) 8. 3% 18. 5 % RRR p = 0. 23 6. 8% PT- Clopidogrel* No-PT * 0 7 14 21 28 DANI OD RANDOMIZACIJE *Od PCI do 28. dana, standardna terapija uključujući ASA (325 mg od randomizacije do 28. dana) PT= Pretretman JAMA, November 20, 2002 – Vol 288, No 19: 2411 – 2420

Ukupni bezbednosni ishodi Nisu opservirana fatalna krvarenja ili intrakranijalne hemoragije Kada je clopidogrel davan čitavu godinu nije bilo statistički značajnog porasta u velikim krvarenjima (8. 8% vs. 6. 7 %, p=0. 07), i stope malih krvarenja su bile približno jednake Približno 2/3 svih velikih krvarenja se dogodio kod pacijenata podvrgnutih CABG: – CABG bolesnici u obe grupe su iskusili visoku incidencu velikih krvarenja JAMA, November 20, 2002 – Vol 288, No 19: 241

Clopidogrel loading doza – više je bolje? 20µmol ADP-induced platelet aggregation (%) 100 Ticlopidine 2 x 500 mg, then 250 bd (n=10) Clopidogrel 300 mg, then 75 mg od (n=10) Clopidogrel 600 mg, then 75 mg bd (n=10) 80 60 40 20 0 0 4 24 Time after administration (hours) 48 Müller Heart 2001; 85; 92 -3

PCI-CLARITY Dizajn studije 3491 Patients Randomized into CLARITY-TIMI 28 1752 assigned clopidogrel 300 mg 75 mg/d 1739 assigned placebo (CLOPIDOGREL PRETREATMENT) (NO PRETREATMENT) A n g i o g r a p h y Open-label clopidogrel w/ loading dose recommended 933 underwent PCI during index hosp. 930 underwent PCI during index hosp. 30 -day clinical follow-up

8 KV Smrt, MI, ili Šlog posle PCI Odds Ratio 0. 54 Percentage with outcome (%) 2 4 6 (95% CI 0. 35 -0. 85) No Pretreatment – 6. 2% P=0. 008 46% Clopidogrel – 3. 6% Pretreatment 0 Sabatine MS et al. JAMA 2005; 294: 1224 -32 0 10 Days post PCI 20 30

Meta-Analiza davanja Klopidogrela pre lečenja MI before PCI (%) Clopidogrel Pretreatment No Pretreatment PCI-CURE 3. 6 5. 1 CREDO n/a PCI-CLARITY 4. 0 6. 1 Overall 3. 7 5. 5 Trial OR 0. 67 P=0. 005 0. 25 CV Death or MI after PCI (%) Clopidogrel Trial Pretreatment Favors Pretreatment No Pretreatment 0. 5 1. 0 OR (95% CI) 2. 0 No Pretreatment PCI-CURE 2. 9 4. 4 CREDO 6. 0 7. 1 PCI-CLARITY 3. 3 5. 4 Overall 3. 9 5. 5 Sabatine MS et al. JAMA 2005; 294: 1224 -32 OR 0. 71 P=0. 004 0. 25 0. 5 1. 0 OR (95% CI) 2. 0

BASKET LATE: Late Thrombotic Events Following Clopidogrel Discontinuatio

Doze istovremeno primenjenih antiagregacionih lekova ESC STEMI Guidelines, EHJ 2008; 29: 2909 -2945, table 9, page 11/37

Presented at “Klopidogrel rezistenca” § Definicija § Da li postoji § Nije u potpunosti jasna povezanost kliničke i laboratorijske rezistence i da li postoji § § Klinička nastanak trombotičkih događaja i pored lekova Laboratorijska testovi funkcije trombocita Klinička rezistenca retka (5 -10%) Laboratorijska rezistenva česta (do 50%)

“Moj pacijent ima osip 3 dana posle uvođenja klopidogrela” Klopidogrel može biti udružen sa reakcijom hipersenzitivnosti najčešće u formi osipa Retko se javlja prvih nekoliko dana terapije Najčešći ralog ovog osipa je primena kontrasta tokom angiografije i /ili PCI

Preporuke lečenja osipa Preporučiti pacijentu da nastavi uzimanje klopidogrela najmanje još nedelju dana Lečiti osip kratkotrajnim davanjem antihistamina Prepočiti bolesniku kontrolu za sedam dana ili ranije ako se razviju drugi simptomi hipersenzitivnosti kao što je otežano disanje, otok lica itd Ne prekidati terapiju bez konsultacije sa kardiologom: VISOK rizik od tromboze stenta.

“Moj pacijent ima osip i posle tri nedelje uzimanja klopidogrela” Najverovatnije je uzrok klopidogrel ako nije bilo drugih izmena u lečenju(uvođenje drugog leka) Proveriti dužinu lečenja sa klopidogrelom Ako je manje od mesec dana dati antihistaminike i nastaviti davanje klopidogrela Ako je više od mesec dana kontaktirati kardiologa radi alternativne terapije

Klopidogrel u preporukama Stanje UA/ NSTEMI (non 1 PCI) PCI Udruzenje Preporuke Stepen ACC/AHA 2007 300 mg upstream in INV strategy 300 mg upstream + GPI in INV 300 mg ASAP in CONS strategy I IIa I ESC 2007 300 mg immediately in all patients I ACC/AHA 2007 75 mg in all patients 300 mg load if age <75 yrs I IIa ACC/AHA/ SCAI 2005 300 mg 6 hrs before PCI I ESC 2005 300 mg 6 hrs before PCI I