Antenataalinen kortikosteroidihoito ideasta kytntn Anneli Kari Neonatologian dosentti

Antenataalinen kortikosteroidihoito – ideasta käytäntöön Anneli Kari Neonatologian dosentti HYKS Lapset ja nuoret Neonatologia Kätilöopiston sairaala SPS 16. 4. 2015 Helsinki

Antenataalinen kortikosteroidihoito (ANK) • vanhat hoitokokeet (ANK yksi hoitokerta vs lume) meta-analyysin tulokset pitkäaikaisseuranta lääkkeen valinta uusintahoitokokeet (uusintahoito vs yksi hoitokerta) nykytilanne

Tausta Liggins havaitsi 1960 -luvun lopulla lampailla tehdyissä tutkimuksissa antenataalisen beetametasonin vähentävän ennenaikaisena syntyneen hengitysongelmia v 1972 julkaistussa Uudessa-Seelannissa tehdyssä ensimmäisessä hoitokokeessa antenataalinen beetametasoni (12 mg x 2 im) vähensi kuolleisuutta ja RDS-taudin ilmaantumista (N äidit 282) RDS respiratory distress syndrome vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymä Liggins 1969, Liggins ja Howie Pediatirics 1972

Vaikutusmekanismeista Kortikosteroidi vs lume keuhkot: surfaktantti, antioksidantit, rakenne, Na-kanava aivot: kasvun ja myelinisaation hidastuminen vaikutukset muihin elinsysteemeihin: suolisto, lisämunuainen, valtimotiehyt, iho eläinmalleissa myös matalammalla beetametasoniannoksella saadaan aikaan suotuisat keuhkovaikutukset Ballard ja Ballard 1995, Matthews 2000, Thoresen ja Whitelaw 2000, Newnham ja Jobe 2009, Wapner ja Jobe 2011

Kortikosteroidi vs lume: RDS-tauti RR 95 % CI 0, 66 0, 59 -0, 73 0, 87 0, 66 -1, 15 1 -7 vrk 0, 46 0, 35 -0, 60 > 7 vrk 0, 82 0, 53 -1, 28 Lapsivedenmeno 0, 67 0, 55 -0, 82 Pre-eklampsia 0, 50 0, 35 -0, 72 Raskauden kesto < 34 vi 0, 58 0, 47 -0, 72 0, 66 0, 38 -1, 16 Kaikki Alaryhmät Lääke-syntymä < 24 h ≥ 34 vi Robertsin ja Dalzielin meta-analyysin mukaan 2007 (Cochrane Database); 4038 vastasyntynyttä, 21 hoitokoetta; RR suhteellinen riski, CI luottamusväli

Kortikosteroidi vs lume: muut vaikutukset RR 95% CI Sikiökuolema 0, 98 0, 73 -1, 30 Neonataalikuolleisuus 0, 69 0, 58 -0, 81 IVH 0, 54 0, 43 -0, 69 Nekrotisoiva enterokoliitti 0, 46 0, 29 -0, 74 Infektio tehohoidon aikana 0, 83 0, 66 -1, 04 BPD 0, 86 0, 61 -1, 22 IVH aivoverenvuoto, BPD bronkopulmonaalinen dysplasia (28 vrk) Roberts ja Dalziel 2007; 8 - 18 hoitokoetta; N=818 -3956

Kortikosteroidi vs lume: lääke syntymä < 24 h altistus vähensi neonataalikuolleisuutta (RR 0, 53; 95 % CI 0, 29 - 0, 96), ei vaikutusta RDS-taudin tai IVH: n ilmaantumiseen < 24 h altistus vähensi IVH: n tai PVL: n ilmaantumista, kun surfaktanttia oli saatavilla RDS-taudin hoidoksi kohorttitutkimuksessa < 24 h altistukseen liittyi alentunut IVH: n ilmaantuminen, kun RDS-taudin hoidoksi oli käytettävissä surfaktanttia ANK: ia vakiinnutti verenkiertoa ja vähensi verenkierron tukihoitojen tarvetta PVL periventrikulaarinen leukomalasia, Roberts ja Dalziel 2007, Kari ym 1994, Garland ym 1995

Kortikosteroidi vs lume: raskauden kesto ≥ 34 viikkoa hoito ei vähennä: neonataalikuolleisuutta (RR 1, 58; 95 % CI 0, 71 -3, 50) tai RDS-taudin ilmaantuvuutta (RR 0, 61; 95 % CI 0, 113, 26; tiedot 808 -1231 vastasyntyneestä) Roberts ja Dalziel 2007

Hyvin ennenaikaisesti syntyneet lumekontrolloiduissa hoitokokeissa hyvin vähän < 28 vi syntyneitä kohorttitutkimuksissa ANK: n käyttöön liittynyt alentunut kuoleman, IVH: n ja RDS-taudin vaara tuoreissa 2000 -luvun kohorttitutkimuksissa ANK käyttöön liittynyt 23 -25 vi alentunut kuoleman ja sairastavuuden vaara Jobe ym 1993 (n=1223, 23 -29 vi tai 600 -1750 g), Wright ym 1995, Costeloe Epicure Study ym 2000 (n=811, 20 -25 vi), Tommiska ym 2001 (n=529, < 1000 g), Tyson ym 2008 (n=4192, 22 -25 vi), Carlo 2011 (N=10540, 22 -25 vi), Wapner 2013, Patel 2015 (N=22200, 22 -28 vi)

ANK vs lume: kehitysseuranta - lapsuus Varhaislapsuus Kehitysviivästymä CP RR 0, 49 0, 60 95 % CI 0, 24 -1, 00* 0, 34 -1, 03** Myöhempi lapsuus ei eroa kuolleisuudessa, kasvussa, verenpaineessa, keuhkojen toiminnasssa, aistitoiminnoissa tai oppimisvaikeuksissa *n=518, **n=904, Roberts ja Dalziel 2007 Kohorttitutkimuksessa ANK: n käyttöön liittyi alentunut CP: n ilmaantuvuus (32 -33 vi, Hirvonen 2014 rekisteritutkimus v 19912008 syntyneet)

ANK vs lume: kehitysseuranta aikuisikä 20 -30 v seuranta Uusi-Seelanti ja Hollanti ryhmien välillä ei havaittu eroa kasvussa, keuhkojen toiminnassa, koulutuksessa, älyllisessä suoriutumisessa tai aistivammoissa kortikosteroidiryhmässä havaittiin poikkeava sokerinsieto muissa kardiovaskulaarisissa riskitekijöissä ei havaittu eroja glukokortikoidiherkkyyden vaihtelu liittyy kehitys- ja käytösongelmiin Roberts ja Dalziel 2007, Liggins ja Howie 1972, Dalziel ym 2005 -2007, n=192 -534, 30 v Schutte ym 1980, Dessens ym 2000, n=82, 20 v, van der Voorn 2015 19 -v seuranta

Tiivistelmä: kortikosteroidi vs lume yksi hoitokerta (BM 12 mg x 2 tai DEX 6 mgx 4) vähentää < 34. raskausviikolla syntyneiden keskosten kuolleisuutta sekä RDStaudin ja aivoverenvuotojen ilmaantumista hoidolla ei liene lyhyen eikä pitkän aikavälin haittoja hoidolla on vähäisiä vaikutuksia äidin terveyteen v 1994 Yhdysvalloissa pidetyn konsensuskokouksen jälkeen ANK: n käyttö lisääntyi nopeasti kehittyneissä maissa Ligginsin ensimmäisistä havainnoista oli kulunut yli 20 v Roberts ja Dalziel 2007, NIH Konsensuskokous 1995 www. kaypahoito. fi

ANK ennen elektiivistä sektiota antenataalinen BM ennen elektiivistä sektiota ≥ 37. raskausviikolla (BM vs tavanomainen hoito, ei lumelääkettä) avoin hoitokoe 942 lasta BM vähensi hengitysvaikeusiie hoidon tarvetta (1, 9 % vs 3, 1 % p =0, 02) hengitysvaikeuksia oli erityisesti ennen 39. raskausviikkoa sektoiduilla terveydentilaa arvioitiin kirjekyselyssä 8 -15 v ikäisiltä ei eroa keuhkoperäisessä sairastavuudessa, käytösongelmissa, koulumenestyksessä ei suositella BM: in rutiininomaista käyttöä ennen elektiivisisstä sektiota sektion siirtäminen 39. raskausviikolle vähentää hengitysvaikeuksien ilmaantumista Stutchfield ym 2005, 2013

Lääkevalmisteiden vertailu Beetametasoni (BM) vs deksametasoni (DEX) N = 1213 lasta DEX vähensi IVH: n ilmaantumista (RR 0, 44; 95 % CI 0, 21 -0, 92 n= 549) osa tutkimuksista vähemmän laadukkaita Brownfoot ym Cochrane 2013, Elimian 2007

Lääkevalmisteiden valinta beetametasoni (BM 12 mg x 2) ja deksametasoni (DEX 6 mg x 4) ovat yhtä tehokkaita arvioitaessa meta-analyysin tuloksia erikseen näiden lääkkeiden osalta kohorttitutkimukset puoltavat BM: n käyttöä satunnaisteuissa vertailututkimuksissa DEX: n käyttöä puoltaisi suotuisat aivovaikutukset vertailututkimus on käynnissä Australiassa Roberts ja Dalziel 2007, Baud ym 1999, Lee ym 2006, 2008, Feldman ym 2007

Uusintahoito Koe-eläintutkimukset (lammas) parantaa keuhkojen toimintaa (komplianssi, volyymi, ventilaatio, surfaktantin määrä) - annosten määrä korreloi keuhkon toiminnan paranemiseen hidastaa kasvua aivot : hidastaa kasvua (ei saavutuskasvua), estää myelinisaation saattaa vaikuttaa lisämunuaisen kuoren toimintaan eläintöiden keuhkovaikutukset vahvempia kuin keskosilla Newnham ja Jobe 2009

Uusintahoito kortikosteroidin oikean antoajankohdan arviointi usein vaikeata vaikutus vähenee, mikäli äidille annetun lääkkeen ja syntymän väli on yli 7 vrk ja erityisesti yli 14 vrk satunnaistetuissa lumekontrolloiduissa hoitokokeissa tutkittu 1 -2 vi välein uusitun BM: n vaikutuksia yhteen hoitokertaan (BM 12 mg x 2) verrattuna Roberts ja Dalziel 2007, Kari ym 1994, Mc. Evoy ym 2008

Uusintahoito meta-analyysi 1 RDS Vakava sairaus RR 0, 85 0, 84 95 % CI 0, 75 -0, 91 0, 75 -0, 94 Kasvu Paino g Pituus cm Pään ymp cm MD -76 g -0, 56 -0, 32 95 % CI -118 - -34 -0, 89 - -0, 25 -0, 49 - -0, 15 Uusintahoito vähensi hengityskone-, happi- ja surfaktanttihoidon tarvetta sekä valtimotiehyen hoidon ja verenkierron tukihoitojen tarvetta Growther 2013 Cochrane, 6 -9 tukimusta, 3223 -5643 lasta

Uusintahoito- meta-analyysi 2 varhaislapsuudessa ei eroa kasvussa ei eroa kehityksessä: liikuntavamma, neuropsykologinen arvio, käytös yksittäisissä tutkimuksissa havaittiin uusintahoitoryhmässä enemmän käytösongelmia (Growther 2007), trendi CP: n ilmaantumisen lisääntymiseen (4 hoitokertaa, Wapner 2007) ja kuulovammoja (Asztalos 2013) , Growther 2013 Cochrane

Uusintahoito -yhteenveto vähentää hengitysvaikeuksia ja niiden hoidon tarvetta sekä valtimotiehyen ja veren kierron tukihoitojen tarvetta viikoittain uusittu hoito hidastaa sikiön kasvu varhaislapsuudessa ryhmien välillä ei eroja pitkäikaisvaikutuksista ei vielä tietoa, ei myöskään lievimmistä kehityksellisistä tai psykologisista pulmista (esim käytösongelmat) *Crowther 2013, Peltoniemi ym 2007, Murphy ym 2008, Garite ym 2009, Wapner ja Jobe 2011, van der Voorn 2015

Mitä uusintahoitotulokset merkitsevät? viikoittaista uusintahoitoa ei suositella uusintahoito harkitusti, kun RDS-taudin riski arvioidaan merkittäväksi kouluiän kehitysseuranta yksilöllinen meta-analyysi Wapner ja Jobe 2011

Hoidon toteutuminen THL: n pienet keskoset rekisterin (< 32 vi) perusteella ANK: n käyttö 23 -31. raskausviikoilla syntyneiden osalta Suomessa n 96 % (v 20082010), HYKS: ssä samaa tasoa myös vuosina 2011 -2013 Vermont Oxford rekisterissä HYKS: ssä vastaava luku n 95 %, koko rekisterissä 79 % (VON 2013 -2014, <30 vi) HYKS NKL antenataaliosasto 2013 -2014 yhteensä 6 kk jakso N=214 raskaana olevaa naista 28 % synnytti alle 7 vrk kuluessa 3. annoksen sai 24 % 29 % syntyi täysiaikaisina LT Leena Rahkonen ja LK Karin Stenius käsikirjoitus

Avoimia kysymyksiä lääkevalmiste lääkeannos uusintahoidon pitkäaikaisvaikutukset lievästi ennenaikainen synnytys (35 -36 vi)

Kiitos Käypä hoito -työryhmä prof Mikko Hallman, dos Erja Halmemäki, dos Jorma Komulainen HYKS prof Sture Andersson ja työryhmä LT Aulikki Lano psykol Riina Pousi dos Erja Halmesmäki dos Vedran Stefanovic prof Kari Teramo HY Psykologian laitos Prof Katri Räikkönen dos Anu-Katriina Pesonen Monikeskustutkimuksiin osallistuneiden sairaaloiden lääkärit ja hoitajat OYS prof Mikko Hallman LT Outi Peltoniemi prof emer Pentti Jouppila

Käypä hoito –suositus varsinainen suositus alarajan suhteen on edelleen 24+0 vi HYKS: in NKL: lla ANK annetaan tarvittaessa 23+0 viikosta lähtien yläraja on 34+6/7 vi (aiemmin 34+0/7 vi): hoitosuositus koskee myös ennenaikaista lapsivedenmeno (aiemmin < 32 vi) riskiryhmiä: monisikiöiset, sektiosynnytys epäkypsyydestä johtuvat pulmat tavallisia 34. viikolla: tehovalvonnan tai tehohoidontarve ja hengitysvaikeudet moninkertaisia täysiaikaisiin verrattuna* www. kaypahoito. fi, *De. Luca ym 2009, Khashu ym 2009, Reddy ym 2009,

Hoitosuositus 1 antenataalinen kortikosteroidihoito on suositeltavaa ennenaikaisen synnytyksen uhatessa raskauden kestettyä 24+0/7 – 34+6/7 viikkoa paras antoajankohta 1 -7 vrk ennen synnytystä, mutta myös alle 24 tunnin lääkealtistuksella on suotuisia vaikutuksia hoitoa ei suositeta raskauden kestettyä yli 34+6/7 viikkoa eritystilanteissa hoito voidaan antaa raskauden kestettyä yli 34+6/7 viikkoa (esim sektiosynnytys äidin sairauden vuoksi, sikiön vesipöhö eli hydrops tai palleahernia) www. kaypahoito. fi: Kortikosteroidihoito ennenaikaisen synnytyksen uhatessa.

Hoitosuositus 2 rutiininomaista uusintahoitoa ei suositella erityistilanteissa voidaan harkita yhden tehosteannoksen antoa, jos RDS-taudin vaara on suuri, ANK: n annosta on yli 7 vrk ja tehosteannos voidaan rajata annettavaksi 1 -7 vrk ennen synnytystä Hoidon toteutus suositeltavin lääke on beetametasoni (Celeston Chronodose®), jota annetaan 12 mg x 2 24 tunnin välein i. m. mikäli beetametasonia ei ole saatavilla, voidaan antaa deksametasonia (Oradexon®) 6 mg x 4 12 tunnin välein i. m. www. kaypahoito. fi: Kortikosteroidihoito ennenaikaisen synnytyksen uhatessa