ANTARAKSI ILMIAH DENGAN BERBAGAI ILMU DALAM FARMAKOLOGI Fisika

ANTARAKSI ILMIAH DENGAN BERBAGAI ILMU DALAM FARMAKOLOGI Fisika Farmasetika Mat, Statistik Kimia Farmasi Kim, Biokimia Biofarmasi Farmakologi Kimia Medisinal Bio, Fisiologi Mikro Farmakognosi Fitokimia Terapi Toksikologi Patologi Tingkat Organ – Sel Molekul

Konsep Farmakologi Ilmu yang mempelajari obat dan pengaruhnya terhadap fungsi fisiologis organ melalui proses kimia ataupun proses molekular sel yang mengaktivasi ataupun menghambat dari proses yang ada di tubuh. Obat Bahan aktif (Molekul aktif)/ zat kimia yang dapat membawa perubahan dalam proses fisiologis tubuh manusia yang digunakan untuk mengobati, mengurangi, mencegah dan mendiagnosis penyakit. Syarat dikatakan sebagai Obat : 1) Mempunyai aktifitas biologik 2) Aman 3) Mempunyai Karakteristik, seperti dosis, sifat fisika dan kimia, parameter farmakokinetik, dll

INTERAKSI TUBUH - OBAT Terikat Protein Plasma Obat Bebas ABSORPSI Konsentrasi Obat Dalam sirkulasi sistemik Obat Dalam Jaringan DISTRIBUSI Konsentrasi Obat Pada Tempat Kerja METABOLISME EKSRESI Ikatan Dengan Reseptor Efek Farmakologi/ Indikasi Teurapetik Farmakokinetik (Perjalanan Obat dalam Tubuh) Respon Klinik Farmakodinamik (Efek Obat pada Tubuh) Toksisitas Efikasi

APA YANG TERJADI SETELAH OBAT DIBERIKAN? ? ? Drug at site of administration 1. Absorption Drug in plasma 2. Distribution Drug/metabolites 3. Metabolism in tissues Drug/metabolites in urine, feces, bile 4. Elimination Modified from Mycek et al. (1997)

FAKTOR UTAMA FARMAKOLOGI OBAT (Bahan Kimia) TUBUH (Sistem Biologi) Pengaruh Tubuh terhadap obat Pengaruh Terhadap Tubuh Nasib Obat Dalam Tubuh Kerja/Efek Obat Farmakodinamika Farmakokinetika Antaraksi Kemodinamika

TUJUAN TEURAPEUTIK Adalah mencapai efek menguntungkan yang diinginkan dengan efek merugikan yang minimal Menentukan Obat Yang Tepat Perlu Penentuan dosis yang tepat Mempelajari aspek Farmakokinetik dan Farmakodinamik Obat

PRINSIP FARMAKOKINETIKA Farmakokinetik: Setiap proses yang dilakukan tubuh terhadap obat, yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi. Tahapan obat hingga mencapai Efek: Sediaan Obat, C/ Tablet pecah Dengan zat aktif Granul pecah zat aktif terlepas dan larut Fasa Biofarmasi/ Farmasetik Absorpsi Metabolisme Distribusi Ekskresi Farmakokinetik Interaksi dengan reseptor di tempat kerja Efek Farmakodinamik A. Absorpsi : Penyerapan obat dari usus ke dalam sirkulasi Berkaitan dengan rute Pemberian Obat dan mempengaruhi bioavaibilitas obat dalam tubuh

RUTE PEMBERIAN OBAT Parenteral (IV) Inhaled Oral Transdermal Topical Parenteral (SC, IM) Rectal

VARIASI ABSORPSI OBAT Oral Preparations Liquids, elixirs, syrups Suspension solutions Powders Capsules Tablets Coated tablets Enteric-coated tablets Fastest ê ê ê Slowest

PHARMACOKINETICS: ABSORPTION The rate at which a drug leaves its site of administration, and the extent to which absorption occurs. (kecepatan obat meninggalkan bentuk sediaannya , dan proses absorpsi tersebut terjadi, menghasilkan: Bioavailability (Ketersediaan hayati)

Def’n: Serum Concentration AN IMPORTANT CONCEPT: BIOAVAILABIITY Fraction of a drug that reaches systemic circulation after a particular route of admin’n Fraksi obat yang mencapai sirkulasi sistemik setelah rute tertentu admin'n Affected by: Injected Dose 1 st pass metabolism (eg: Lidocaine, propranolol) Solubility Instability (eg: Penicillin G, insulin) Oral Dose Time

Bioavaibility : Ketersediaan hayati, yaitu persentase obat secara utuh mencapai sirkulasi umum untuk melakukan kerjanya. Obat akan berkurang kadarnya melalui mekanisme: i) Gangguan atau ketidaksempurnaan proses absorpsi di dalam sistem saluran cerna ii) proses metabolisme tahap pertama. (Metabolisme First Pass). Obat yang diabsorpsi usus dibawa oleh darah menuju ke hati dan mengalami metabolisme

PHARMACOKINETICS: ABSORPTION Faktor yang mempengaruhi absorpsi Obat: Administration route of the drug (rute pemberian obat) Food or fluids administered with the drug (ada tidaknya makanan dan minuman yang diberikan bersamaan obat) Dosage formulation (Formulasi sedian obat) Status of the absorptive surface ( Keberadaan permukaan absorpsi) Rate of blood flow to the small intestine (kecepatan Aliran darah di USUS Halus) Acidity of the stomach (Keasaman lambung) Status of GI motility ( Keadaan motilitas GI)

PHARMACOKINETICS: ABSORPTION Routes (rute pemberian obat mempengaruhi laju dan tingkat penyerapan obat itu): Enteral Parenteral Topical

PHARMACOKINETICS: ABSORPTION Enteral Route Obat diserap ke dalam sirkulasi sistemik melalui mulut atau mukosa lambung, usus halus, atau dubur. Oral Sublingual Buccal Rectal

BUCCAL/SUBLINGUAL absorbed though oral mucus membranes in mouth buccal = cheek

BUCCAL/SUBLINGUAL sublingual (SL) = under tongue

FIRST-PASS EFFECT Metabolisme obat dan jalur lintasnya dari hati ke dalam sirkulasi) (Obat yang diberikan melalui rute oral kemungkinan besar dimetabolisme terlebih dahulu di hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik – high first pass effect The same drug—given IV—bypasses the liver, preventing the first-pass effect from taking place, and more drug reaches the circulation. Obat yang sama diberikan dengan IV- melewati hati, mencegah efek-metabolisme pertama , dan lebih banyak obat mencapai sirkulasi. (Rute IV, tidak melewati hati)

FIRST-PASS EFFECT Routes that bypass the liver: Sublingual Transdermal Buccal Vaginal Rectal* Intramuscular Intravenous Subcutaneous Intranasal Inhalation *Rectal route undergoes a higher degree of first-pass effects than the other routes listed. (rute rectal, mengalami first pass efect lebih tinggi dibandingkan rute lain diatas)

PHARMACOKINETICS: ABSORPTION Parenteral Route (rute parenteral) Intravenous* Intramuscular Subcutaneous Intradermal Intrathecal Intraarticular *Fastest delivery into the blood circulation - Tercepat pengiriman ke sirkulasi darah

PHARMACOKINETICS: ABSORPTION Topical Route (Rute Topical) Skin (including transdermal patches) Eyes Ears Nose Lungs (inhalation) Vagina

PHARMACOKINETICS: DISTRIBUTION The transport of a drug in the body by the bloodstream to its site of action. (Proses transportasi obat dalam tubuh melalui darah menuju SOA/Site of Action) Protein-binding Water soluble vs. fat soluble Blood-brain barrier Areas of rapid distribution: heart, liver, kidneys, brain Areas of slow distribution: muscle, skin, fat

DISTRIBUSI DEPOT JARINGAN TEMPAT KERJA (RESEPTOR) BEBAS TERIKAT Terikat Bebas Absorpsi Obat Bebas Obat Terikat Ekskresi Metabolit Biotransformasi Distribusi : Pendistribusian obat ke sistem peredaran darah. Obat akan didistribusikan diikat oleh protein plasma (Albumin, Globulin, dll) dan diikat secara REVERSIBEL. Berbagai Proses farmakokinetik SEPERTI DI ATAS

VOLUME OF DRUG DISTRIBUTION Drugs may distribute into any or all of the following compartments: Plasma Interstitial Fluid Intracellular Fluid Plasma (4 litres) Interstitial Fluid (10 litres) Intracellular Fluid (28 litres)

takes time for a drug to distribute in the body Drug distribution is affected by elimination Serum Concentration It 1. 5 Drug is not eliminated 1. 0 Elimination Phase 0. 5 Distribution Phase 0 0 Drug is eliminated Time

PHARMACOKINETICS: METABOLISM (ALSO KNOWN AS BIOTRANSFORMATION) Transformasi biologis suatu obat menjadi metabolit tidak aktif, senyawa yang lebih larut, atau metabolit yang lebih kuat. Tempatnya di : Liver (main organ) – organ utama adalah hati Kidneys Lungs Plasma Intestinal mucosa

Metabolisme : Tujuan Utama Metabolisme : Mengeluarkan obat dalam bentuk yang paling mudah, terbagi atas : a. Fase I : Pengubahan bentuk menjadi lebih polar b. Fase II : Proses konjugasi dengan asam glukoronat, asam sulfat, asam asetat, atau suatu asam amino lain yang dibantu oleh enzim sitokrom P 450.

DRUG METABOLISM First pass metabolism of drugs may occur as they cross the intestine or transit the liver Other drugs may be destroyed before absorption eg: nitroglycerin eg: penicillin Reaksi metabolisme mengakibatkan penurunan pengiriman ke jaringan target

DRUG METABOLISM Two Phases: I and II Phase I: conversion to lipophilic cpds Phase II: conjugation Phase I involves the cytochrome P-450 system Bertujuan untuk memudahkan proses pengeluaran senyawa obat dalam tubuh. Drug Phase I Oxidation Reduction Hydrolysis Activation/Inactivation Phase II Glucuronidation Conjugation Products

PROSES METABOLISME DI DALAM HATI

CONTOH METABOLISME OBAT

PARAMETER FARMAKOKINETIK Volume Distribusi (Vd) Ukuran tubuh yang tersedia untuk diisi obat (Terdistribusi di Plasma, Darah atau cairan plasma) Cleareance/ Bersihan Ukuran kemampuan tubuh untuk menghilangkan obat di dalam tubuh Waktu Paruh (T ½) Waktu yang dibutuhkan untuk mengubah jumlah obat dalam tubuh menjadi separuhnya selama eliminasi Bioavaibilitas (ketersediaan hayati)/ F

EKSKRESI Adalah prosesi eliminasi obat dari dalam tubuh. Setelah obat menjadi bentuk yang in aktif maka obat akan dikeluarkan dari ginjal melalui urin. Namun bila ada pengaruh hati yang terlibat, ekskresi akan dikeluarkan melalui sal cerna

PRINSIP FARMAKODINAMIKA Farmakodinamik: Bagian ilmu yang mempelajari efek biokimia dan fisiologi obat serta mekanisme kerjanya. Tujuan mempelajari farmakodinamika adalah: 1. Meneliti efek utama dari suatu obat 2. Mengetahui interaksi obat dengan sel 3. Mengetahui urutan peristiwa serta spektrum efek dan respon yangterjadi. Berguna untuk : Dasar terapi obat yang rasional, yaitu: 1. Tepat Penderita 2. Tepat obat 3. Tepat diagnosis 4. Tepat indikasi 5. Tepat dosis, pemberian dan lamanya terapi 6. Tepat informasi 7. Tepat evaluasi

A. Mekanisme Kerja Bagaimana suatu obat dapat menimbulkan efek. Digolongkan menjadi: - Secara Fisika : Contoh obat anestesi - Secara Kimiawi : Misalnya Antasida - Melalui proses metabolisme, seperti AB, diuretik - Secara Kompetisi B. Reseptor Obat, adalah : makromolekul seluler yang terdiri dari protein tempat terikatnya obat untuk menimbulkan respon. Contoh reseptor, reseptor asetilkolin (Ach), dimana aktifasi Ach pada reseptor akan membuka pintu /kanal sehingga Na bisa masuk ke intraselular Tugas IV : Mencari definisi dari agonis, Antagonis (Kompetitif, non kompetitif), dan agonis partial kaitan obat dengan reseptor

C. Proses Enzimatis : Biasanya dikenal dengan sistem pencernaan agar makanan siap diabsorpsi. Fungsi Enzim lain salah saru contohnya adalah untuk menghasilkan Angiotensin sebagai bahan vasokonstriksi. D. Efek terapeutik, terbagi atas: - Terapi kausal : Meniadakan penyebab penyakit - Terapi Simptomatik : Hanya gejala penyakit - Terapi Substitusi Obat menggantikan zat lazim yang ada di dalam tubuh, Contoh : Estrogen, Insulin, dll E. Efek Samping Obat : Segala Sesuatu khasiat yang tidak diinginkan untuk tujuan terapi yang dimaksudkan pada dosis Terapi. Obat yang ideal hendaknya bekerja dengan cepat untuk waktu tertentu saja dan secara selektif, artinya hanya berkhasiat pada keluhan penyakit. F. Efek Toksik : Setiap obat digunakan pada dosis toksik yang dapat mengakibatkan toksiksitas/keracunan. Berkaitan dengan jumlah dosis.

G. Spesifik , adalah obat yang bekerja terbatas pada satu reseptor H. Selektif, adalah obat yang menghasilkan satu efek pada dosis yang rendah dan efek yang lain pada dosis yang tinggi. Contoh : Aspirin 80 mg digunakan untuk anti koagulan, Aspirin 500 mg digunakan untuk antipiretik dan analgetik I. Obat yang spesifik tidak berarti selektif, obat yang tidak selektif pasti tidak spesifik. II. Index Terapi adalah ratio/perbandingan antara LD (letal dose)50 dan ED(Efective Dose) 50

Pengujian dilakukan untuk obat hipnotik sedatif pada 100 subjek, dimana dosis tertentu akan memberikan efek hipnotik pada 50 subjek dikatakan ED 50, dan memberikan efek kematian pada 50 subjek untuk dosis tertentu dikatakan LD 50. Semakit besar rationya semakin aman digunakan untuk pengobatan

Obat Yang memiliki Indeks terapi sempit Obat Yang memiliki Indeks terapi Luas Dikenal dengan Theurapeutic window/Jendela terapi yaitu konsentrasi obat antara konsentrasi obat minimal dan maksimal yang dapat memberikan efek terapi

PENEMUAN OBAT

Uji Klinik Kidneys and liver are two most important organs (ginjal dan Hati, organ terpenting dalam memilih Objek) In Phase I trials, researchers test a new drug or treatment in a small group of people (20 -80) for the first time to evaluate its safety, determine a safe dosage range, and identify side effects. In Phase II trials, the study drug or treatment is given to a larger group of people (100 -300) to see if it is effective and to further evaluate its safety. In Phase III trials, the study drug or treatment is given to large groups of people (1, 000 -3, 000) to confirm its effectiveness, monitor side effects, compare it to commonly used treatments, and collect information that will allow the drug or treatment to be used safely. In Phase IV trials, post marketing studies delineate additional information including the drug's risks, benefits, and optimal use.

Fase I Pada manusia sehat (20 -80 orang), mengecek apa saja yang dapat ditimbulkan pada orang sehat. Dosis ; 1/50 dari dosis efektif pada hewan. (Skrining Farmakologi). Menilai keamanan, biological efek, metabolisme, kinetik dan interaksi obat Fase II Pada Pasien sakit (100 -300 orang), apakah berguna untuk kesehatan pasien, range dosis, metabolisme, kinetic. Dilakukan oleh Clinical Pharmacological dan Clinical Investigasi Fase III Dilakukan untuk memastikan apakah obat benar-benar berkhasiat ( 1000 – 3000 orang). Disini sudah dapat mendeteksi kemungkinan Efek samping obat hingga toksisitasnya Fase IV Marketing drug Surveilance. Pengamatan pada obat yang sudah beredar.

UJI TOKSISITAS (PADA HEWAN)

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI EFEK FARMAKOLOGI 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Umur Jenis kelamin Genetik Faktor Lingkungan Interaksi Obat-Farmakokinetik Interaksi Obat – Farmakodinamik Patofisiologis

PUSTAKA 1. 2. 3. 4. 5. 6. Godman G, The Pahmarmacological Basic of Therapy, Ninth Edition, Mc. Graw Hill Sherwood, L , Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem, EGC, 2001 ……. , AHFS Drug Information, ASHP, 1999 Lippincott’s, Illustrated Reviews pharmacology, 2 nd edition (terjemahan) Betram G. Katzung, Farmakologi Dasar dan Klinik, Ed IV (terjemahan) Farmakologi dan Terapi, Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran UI, 1995, Edisi 4.