ANKSIOLITICI Dunja Marjanovi Jovana akovi Maja Barii Maja

ANKSIOLITICI Dunja Marjanović Jovana Đaković Maja Barišić Maja Kralj Mladena Beatović Nataša Pekez Nataša Brkljač Nevena Malešević Tatjana Pavić Tina Kostadinović Toksikologija sa analitikom Medicinki fakultet Novi Sad, Farmacija

Anksioznost • Glavni simptom većine psihijatrijskih poremećaja, kao i mnogih drugih nepsihijatrijskih obolenja. • Karakteriše je: • Osećaj bezrazložnog straha, napetost, tegobe, nemir • Somatski simptomipalpitacija, bol u prstima, tremor, kratak dah, vrtoglavica, otežano gutanje, GIT smetnje, smanjenje libida, glavobolja, fobije. . . • Povišen tonus simpatikusa • Udružena često sa nesanicom • Mogućnost ispoljavanja svakodnevnih aktivnosti

Anksioznost • Uzroci: - Stres (psihička, fizička) - „stimulacija CNS-a“ kofeinom, amfetaminima i drugim psihostimulansima - Prekid dugotrajne upotrebe depresora CNS-a (alkohola) - Metabolički poremećaji-hiperventilacija, hipoglikemija, tireotoksikoza. Anatomsko poreklo poremećaja: retikularna mrežasta formacija, gde deluje GABA.

Anksiolitici • • Lekovi koji suzbijaju anksioznost. Imaju i antikonvulzivno dejstvo. Dovode do sedacije i relaksacije muskulature. Nazivaju se još i trankvilizatori. • Anksiolitici se svrstavaju u dve grupe: 1. BENZODIAZEPINI-lekovi prvog izbora 2. OSTALI ANKSIOLITICI- Buspiron

Benzodiazepini • Najčešće se primenjuju zbog svoje efikasnosti, sigurnosti primene i niske cene. • Preparati se uglavnom razlikuju po svojim farmakokinetičkim osobinama. • Trovanja benzodiazepinima obuhvataju 50% od ukupnih akutnih trovanja lekovima. • Trovanje je praćeno teškim simptomima ali se retko letalno završava. • Može doći i do stvaranja tolerancije. • Manji depresivni efekat na kardiovaskularni i centralni nervni sistem u poredjenju sa barbituratima. • Mogu imati izražen sedativni-hipnotički efekat.

Benzodiazepini • Otklanjaju mišićni spazam (diazepam) • Izazivaju san sličan prirodnom • Inicijalni lekovi u statusu epileptikusu. • Klasifikacija benzodiazepina na osnovu poluvremena eliminacije: Delovanje Lek Trajanje delovanja (h) Ultrakratki Midazolam Temazepam Triazolam 2 -5 10 1, 7 -3 Kratkodelujući Alprazolam Lorazepam Oksazepam 11 -14 10 -20 3 -21 Dugodelujući Hlordiazepoksid Hlorazepat Klonazepam Nitrazepam Diazepam Flurazepam Prazepam 5 -30 36 -200 10 -50 16 -48 20 -50 50 -100 26 -200

Benzodiazepini • Farmakokinetičke osobine • Brzo i potpuno se apsorbuju iz GIT trakta i postižu max. koncentracije u plazmi za 1 -3 h. • Vezuju se za proteine plazme ( 85 -95% ), a volumen distribucije zavisi od liposolubilnosti. • Biotransformacija u jetri ( demetilacija ili konjugacija sa glukuronidom ). • Mnogi metaboliti su biološki aktivni, što produžava delovanje leka, a može dovesti i do kumulacije u hroničnoj primeni.

Benzodiazepini • Mehanizam toksičnog delovanja • Simptomi u akutnim trovanjima su rezultat sedativnog delovanja na CNS u kome ovi lekovi deluju selektivno na polisinaptičke puteve stimulacijom inhibitornog dejstva neurotransmitera GABA-e. • GABA dovodi do hiperpolarizacije postsinaptičke membrane povećavajući propustljivost za hlorni jon. • Čak i u visokim dozama benzodiazepini nemaju veći efekat na respiratorni centar, ali u kombinaciji sa dr. sedativima mogu potencirati depresivno delovanje na respiraciju. • Alkohol + benzodiazepin --> potencira se depresivno delovanje alkohola na CNS. • BD imaju i antiholinergički efekat ( široke zenice, suvoća usta i tahikardija ).

Benzodiazepini • Akutno trovanje • Poremećaj svesti do nivoa kome kod trovanja čest u trovanjima ultrakratko delujućim preparatima ( triazolam, midazolam ) , zatim cirkulatorni kolaps, poremećaji srčanog ritma i depresija disanja. • Najčešći znaci trovanja pripadaju neuropsihijatrijskim poremećajima kao što su blaži poremećaji svesti ( somnolencija, sopor ) , ataksija i dizartija, hipotonija, hiporefleksija i arefleksija, midrijaza češće od mioze i nistagmus. • KVS poremećaji : tahikardija i ređe bradikardija, hipotenzija. • EKG : različite smetnje u provođenju ( AV blok I°, blok leve grane i smetnje intraventrikularnog područja ). • Metabolički poremećaji : hipokalemija i pseudohiperosmolarna koma bez ketoacidoze.

Benzodiazepini • Lečenje • Kod peroralnih trovanja ( ukoliko opšte stanje bolesnika to dozvoljava ) potrebno je eliminisati sadržaj iz želuca ( izazivanjem povraćanja ili nazogastričnom sondom ) i dati aktivni ugalj. • Kod dubljeg poremećaja svesti ( sopor, koma ) i depresije disanja – flumazenil ( spec. antagonista benzodiazepinskih receptora ). • Bolesnik se najčešće posle jedne ampule flumazenila ( 0, 5 mg ) budi iz kome, postaje svestan, odgovara adekvatno na postavljena pitanja i disanje se normalizuje, a ukoliko nema efekta doza se može ponoviti, jer je poluvreme eliminacije flumazenila 1 h. • Moguća komplikacija je epi-napad koji se uglavnom javlja kod epileptičara ili se javljaju znaci apstinencijalnog sindroma

Benzodiazepini • Lečenje • Forsiranom diurezom se eliminišu značajne količine benzodiazepina i/ili njihovih metabolita. • Hemodijaliza je neefikasna, a hemoperfuzija sa aktivnim ugljem još nema značajniju kliničku potvrdu. • Korekcija elektrolitskog disbalansa ( hipokalemija ) – kod forsirane diureze dodavanjem 30 -40 m. Eq KCl u svaki dati litar infuzione tečnosti uz kontrolu kalijuma u serumu.

OSTALI ANKSIOLITICI • BUSPIRON • • • hemijski sličan neurolepticima butirofenonskog tipa koristi se za lečenje akutne i hronične anksioznosti ima sporiji početak delovanja od benzodiazepina ne deluje preko GABA, već ima agonistički efekat na 5 hidroksitriptamin₁ₐ receptore pripada novoj klasi azapirona sa značajnim anksiolitičkim efektom ima blagu antidopaminergičku aktivnost (ograničena, manifestuje se ekstrapiramidalnim neželjenim dejlovanjem) ne vezije se za benzodiazepinske receptore, ne daje ukrštenu toleranciju sa BD nema antikonvulzivni efekat ne izaziva apstinencijalne simptome, sedaciju, motornu inkoordinaciju

BUSPIRON • Farmakološke osobine • nakon per os upotrebe max koncentracije u plazmi se javljaju za 40 -90 min • vezuje se za proteine plazme (95%) • metaboliše se u jetri u aktivne metabolite • izlučuje se urinom(65%) i fecesom (35%) • bioraspoloživost je 90% • Interakcije: MAO inhibitori, inhibitori CYP 3 A 4 (zbog metabolizma), digoksin.

BUSPIRON • Akutno trovanje • klinička slika je lakša nego kod trovanja benzodiazepinima • može da izaziva mučninu, povraćanje, vrtoglavicu, pospanost, glavobolju, disforiju, tahikardiju, parasteziju, miozu i gastrointestinalini distres • nema zabeleženih teških trovanja niti smrtnih ishoda • Lečenje • • ispiranje želudca davanje aktivnog uglja infuzija tečnosti i nadoknada elektrolita izgubljenih povraćanjem! Treba kontolisati puls, tenziju i respiraciju