AnesthsieRa Hpatologie Le dbit sanguin hpatique et splanchnique

Anesthésie-Réa & Hépatologie - Le débit sanguin hépatique et splanchnique - Médicaments et foie - Anesthésie du cirrhotique Dr Julien Raft

Circulation splanchnique VCI 1000 ml/min TC 700 ml/min AMS 500 AMI 300 aorte Foie Estomac/Rate Pancréas Grèle Côlon Tronc Porte

Répartition du débit cardiaque

Circulation splanchnique n Circulation intestinale – nombreuses anastomoses – Vascularisation muqueuse +++ – Variations métaboliques +++ (digestion) – autorégulation Capillaire Chylifère Artère

Circulation splanchnique n Circulation hépatique – Interface sang/hépatocyte/bile – mélange du sang veineux porte et artériel – organisation en lobules centrés par artère, veine porte et canal biliaire ( 100. 000) Espace porte sinusoides V centrolobulaire

Circulation splanchnique n Circulation hépatique – gradient de pression : • Veine porte : 15 mm. Hg • Veine sus hépatique : 5 mm. Hg • Artère hépatique : 90 mm. Hg

Hypertension portale

Hypertension portale

Embolisation associée n Embolisation coronaire : – Non urgent : 0/78 – Urgent : 1/12 (8%) – « de sauvetage » : 11/41 (27%)

Rein et Foie n 3 composantes : – Rétention hydrosodée – Rétention eau – Vasoconstriction circulation rénale

Syndrome hépatorénal Cirrhose Hypertension portale Vasodilatation splanchnique Diminution du volume sanguin efficace Vasoconstriction cérébrale Vasoconstriction Brachiale/fémorale rénale Maintien d’une volémie efficace Ginès et al. Gastroenterology 1993; 105: 229 -36. Syndrome hépatorénal

Syndrome hépatorénal Vasoconstricteur splanchnique Analogue de la vasopressine (Terlipressine) Vasoconstriction splanchnique ↗ Pression artérielle Vasodilatation rénale Amélioration de la perfusion rénale (60 à 80% des cas)

Syndrome hépatorénal n Terlipressine * p<0, 05 * * pdt 2 jours et SHR type 1 Hadengue et al. J Hepatol 1998; 29 : 565 -7

Syndrome hépatorénal n Critères majeurs : – Q filtration glomérulaire. Créat >15 mg/L ou clairance < 40 ml/min (Ø diurétique) – Ø choc, Ø infect bacterienne évolutive, Ø perte liquidienne, Ø médic néphrotoxiques – Ø amélioration fonction rénale après diurétique ou expansion volémique – Ø organique, Ø protéinurie > 500 mg/j, Ø obstructif

Syndrome hépatorénal n Critères mineurs : – – – Diurèse < 500 m. L/j Nau < 10 mmol/L Osm u > Osm p Ø hématurie Hyponatrémie de dilution < 130 mmol/L

Médicaments et foie Dr Julien Raft

Métabolisme hépatique des médics, molécules étrangères ou endogènes Métabolisme de phase I (morphine, bilirubine) (oxydations, hydroxylations. . . ) Microsomes hépatiques cytochrome P 450 Métabolite N° 1 Métabolisme de phase II (conjugaisons UGT) Métabolite N° 2 Elimination biliaire, hépatique, rénale. Elimination rénale des produits devenus polaires

Exemple de modification de l'élimination des médicaments en cas d'insuffisance hépatique Cinétique du vécuronium chez le cirrhotique

Hépatotoxicité-Généralités De nombreux médicaments et xénobiotiques sont hépatotoxiques n Hépatites médicamenteuses : 1ère cause de mortalité iatrogénique et 1ère cause de retrait du marché des médicaments (rapport bénéfice/risque) En France : 8000 cas/an d’atteintes hépatiques d’origine médicamenteuse (Sgro C et al. Hepatology 2002, 36; 451 -5) n Autres causes : plantes médicinales (kava), alcool, drogues (cocaïne, ecstasy), produits chimiques (toluène, tétrachlorure de carbone) n

Hépatotoxicité-Généralités Cellules hépatiques incriminées : – Hépatocytes mais aussi cholangiocytes, cellules endothéliales (sinusoïdes), cellules étoilées du foie. n Mécanismes : – Ne sont pas toujours connus (ou recherchés). Ex de la toxicité de certains antirétroviraux (inhibiteurs de la protéase, INTI) – Principaux mécanismes (hépatocytes) : implication du cytochrome P 450 et des mitochondries n

Hépatotoxicité-Présentation clinique

Hépatotoxicité-délai d’apparition des symptômes n 1) Court : – Quelques heures ou qq jours – « Toxicité intrinsèque » – ex : paracétamol n 2) Intermédiaire : – 1 à 8 semaines – Hypersensibilité ou toxicité « idiosyncrasique» – ex : valproate, phénytoïne n 3) Long : – 1 à 12 mois – toxicité « idiosyncrasique» – INTI

Principaux mécanismes d’atteinte hépatocytaire médicaments Interaction avec la ß oxydation, Cytochrome toxiques chaine respiratoire, P 450 ARN mt métabolites réactifs hépatite immunoallergique dysfonctionnement mitochondrial hépatite toxique Stéatose stéatohépatite

Hépatotoxicité impliquant la formation d’un métabolite réactif par le cytochrome P-450

Rappels sur les cytochromes. P 450 (CYPs) n Nombreuses proteines différentes : plus de 18 familles de CYPs chez les mammifères n Chaque proteine CYP possède un site actif avec une molécule d’hème capable de fixer l’oxygène, et une poche fixant le substrat (médicaments, toxique…) n Chaque CYP est capable de métaboliser différents substrats hydrophobes en dérivés plus hydrophiles n Le métabolisme d’une molécule par les CYPs génère des métabolites stables

Toxicité directe : Exemple du paracétamol Hépatites « fulminante » pour des doses supérieures à 150 mg/kg n Nécrose centrolobulaire (zone riche en CYP). Présence possible de cellules en apoptose n Facteurs favorisants : n – Intoxication alcoolique – Dénutition, anorexie, jeûne prolongé n Traitement : N-acétylcystéine

Médiation immunitaire : Anticorps anti-cytochrome P-450

Hépatotoxicité liée à un dysfonctionnement mitochondrial (Stéatoses et stéatohépatites)

Médicaments et stéatoses

Exemple de l’acide valproïque (2 formes d’hépatotoxicité) Augmentation des transaminases asymptomatique, fréquente (40%), réversible, dose dépendante n Stéatose microvésiculaire : n – – Principalement chez les enfants Non dose dépendante Mortalité élévée Facteurs prédisposants : maladies métaboliques sous jacentes, polythérapie (phénytoïne, phénobarbital)

Résumé hépatotoxicité De nbreux médic sont hépatotoxiques, mais les mécanismes de toxicité ne sont pas toujours connus n Les principaux mécanismes d’hépatotoxicité sont la formation de métabolites réactifs par les cytochromes P 450 (CYPs) et le dysfonctionnement mitochondrial n La formation de métabolites réactifs par les CYPs peut aboutir à une hépatite toxique (avec apoptose et/ou nécrose), ou une hépatite à médiation immunitaire n L’interaction des médicaments avec les mitochondries peut induire de nombreux types de lésions hépatique n

Anesthésie-réa du cirrhotique Dr Julien Raft

Rappel de l’histologie normale du foie

Cirrhose hépatique n Définition : Processus diffus caractérisé par une prolifération diffuse annulaire qui isole des nodules parenchymateux structurellement anormaux n Maladie grave : HTP, Sepsis, CHC n Remodelage : Réversibilité de la fibrose et régénération hépatocytaire

Cirrhose hépatique

Cirrhose hépatique

Cirrhose hépatique n Les différents types de morphologies : – Micronodulaire : 90% des nodules < 3 mm – Macronodulaire : 90% des nodules > 3 mm – Mixte – Septale incomplète

Cirrhose hépatique Foie dysmorphique

Cirrhose hépatique Cirrhose micronodulaire

Cirrhose hépatique Cirrhose macronodulaire

Cirrhose hépatique Cirrhose septale incomplète

Cirrhose hépatique n Principales étiologies : – Alcool – Virale B et C++ – Maladies biliaires – Hémochromatose génétique – Autoimmunes – Indéterminées

Epidémiologie n 1% de la population cirrhose n 12 à 13% mortalité et morbidité péri-op – Child A (< 6) 23% complic – Child B et C (≥ 7) 41% " n Cirrhotique en réa – 50% mortalité en France – 40 à 90 % mortalité au USA – 10ème cause de mortalité au USA

Evaluation de la gravité de la cirrhose Score de Child Pugh n 1973 n 5 facteurs : encéphalopathie hépatique, hémostase, ictère, albuminémie, ascite n Mais ne tient pas compte de : fonction rénale, altération hémodynamique, troubles respiratoires n Ne tient pas compte des facteurs non liés à la fonction hépatique mais impact majeur sur le pronostic

FDR indépendants complic per-op FDR indépend de mortalité n Child-Pugh élevé Ascite + Etiologie autre qu’une cirrhose biliaire primitive BPCO Infection pré-op Hémorragie dig haute pré-op ASA Hypotension artérielle pré-op Créat ↗ Chir majeure (pulmonaire) n n n n n

Pré-op n Rein : – Urémie n’est pas un paramètre fiable car synthèse hépatique – hypo. Na? hypo. K? – Syndrome hépatorénal n Poumon : – – RP épanchement ? Ascite volumineuse GDS Ʃd hépatopulmonaire, HT porto pulmonaire, hydrothorax hépatique

Pré-op n Hémostase – TCA, TQ, fact V, plaquettes (rate) ALR !!! n Hémodynamique – Ʃd hyperkinétique avec résistance basse et éventuellement HTAP – Diminution de l’extraction périphérique de l’O 2 – Acidose lactique – β -

Anesthésie n Prémé : Ø BZD ou hydroxyzine si encéphalopathie n Monitorage : Ø ETO si VO (SNG à voir) n ATB : quinolone si ascite n AG : – – – ↗ hypnotique à l’induction si –OH Halogéné !! (Ø halothane) Métabolisme morphinique = VD curare ↗ (préférer atracurium et cisatracurium) Déficit en pseudo-cholinestérase possible

Attention BZD et Encéphalopathie hépatique n Neurotransmetteur Gamma aminobutyric acid (GABA) – neurotransmetteur inhibiteur – recepteurs GABA = récepteurs BZD – Taux GABA augmentés dans l’insuffisance hépatique – Les bactéries entériques produisent GABA ; passage transmuqueux. – Flumazenil actif mais inconstamment

Post-op n Morphine : ↗ PR n Ø paracétamol