ANESTESIA EN EL PACIENTE CON ALERGIA PREPARACIN DEL

ANESTESIA EN EL PACIENTE CON ALERGIA PREPARACIÓN DEL PACIENTE PREPARACIÓN DEL QUIRÓFANO PROTOCOLO ANESTÉSICO PERIOPERATORIO Dr. José Mª Andréu Servicio de Anestesiología, Reanimación y Tratamiento del Dolor Consorcio Hospital General Universitario de Valencia Sesión de Formación Continuada Valencia 18 de Octubre del 2005

INTRODUCCIÓN • 30% pacientes hospitalizados presentan • • • reacciones adversas a medicamentos. OMS: “RAM es el efecto perjudicial o indeseado que aparece con las dosis utilizadas para profilaxis, diagnóstico o tratamiento en el hombre”. RAM tipo A (80%) son previsibles y dosis dependientes. En consulta de preanestesia, 12 -28% pacientes refieren ser alérgicos a algún medicamento, y sólo 3 -10% son verdaderas alergias.

INTRODUCCIÓN • 42 -53% antibióticos, 14 -27% analgésicos, 10 -12% • • • anestésicos. 62% curares, 16. 5% al látex, 4. 7% antibióticos, 3. 6% sustitutos del plasma (93% son gelatinas). Difícil establecer verdadera incidencia de reacciones alérgicas por pertenecer a estudios retrospectivos y con distintos criterios 1/350 a 1/10. 000. Estudio prospectivo de Laxenaire: - 0. 9% reacciones de histaminoliberación. - 1: 4. 000 -1: 23. 000 Reacciones anafilácticas en anestesia. - Mortalidad 3 -9% y morbilidad x 10.

INTRODUCCIÓN • Las reacciones anafilácticas no son previsibles y • • no tienen por que darse en pacientes de riesgo (importancia en ambulatorización de procesos). En anestesia existe un riesgo importante por administración intravenosa en un corto periodo de tiempo de una gran cantidad de fármacos. Watkins en 1985 publicó que el 33% mortalidad anestésica era 2ª a Reacciones alérgicas (hoy ha descendido mas de 1/3). Si que produce un 10% de complicaciones graves.

INTRODUCCIÓN • Limitaciones de los estudios alergológicos: - Los fármacos pueden tener varios principios activos y con frecuencia, no son unidades proteicas y con peso molecular muy pequeño e indetectable: hapteno. - Las técnicas “in vitro” tienen escasa sensibilidad, especificidad y son poco reproducibles. - El diagnóstico de alergia suele ser confirmado por la positividad de dos pruebas, preferentemente una cutánea y la Ig E específica.

FISIOPATOLOGÍA: Hapteno y carrier: anafilaxia de fármacos

FISIOPATOLOGÍA: Hapteno y carrier: anafilaxia de fármacos

PREANESTESIA • Cualquier reacción adversa a un medicamento se la debe • • conocer como reacción anafilactoide y cuando es conocido como consecuencia de un mecanismo inmunológico confirmado se denominará REACCIÓN ANAFILÁCTICA. No se recomienda efectuar ninguna detección sistemática en la población general, ya que no existen datos que confirmen el valor predictivo positivo ni negativo de las pruebas, cuyo objetivo es prever la aparición de anafilaxia. En aquellas situaciones que exista sensibilización a sustancias que no se utilizen en el periodo perioperatorio o en atópicos, por ejemplo, no se realizarán más estudios.

PREANESTESIA • SE REMITIRÁN a estudios complementarios en busca de sensibilización a los productos anestésicos y al látex: - Alergia documentada, que deberá actualizarse antes de efectuar la anestesia (pruebas cutáneas + Ig E específica + prueba de liberación histamínica leucocitaria). - Sospecha de reacción anafilactoide en anterior intervención (se enviará con estudio detallado de fármacos utilizados e informe clínico de la situación). - Alergia ante exposición al látex (Prick test cutáneo, RAST látex en sangre y complementándose con pruebas de provocación). - Tras ingesta de frutas (kiwi, aguacate, castaña, plátano) reacción anafilactoide. - Alergia a los cosméticos, tintes del pelo y su relación con alergia a bloqueantes neuromusculares. - Alérgicos al pescado (especialmente salmón) y especialmente si son vasectomizados, o diabéticos insulin dependientes en relación con la protamina.

PREANESTESIA: Grupos de riesgo: síndrome de látex-fruta

PREANESTESIA • ANAMNESIS: - Intervenciones previas e incidencias (revisión siempre de la gráfica de anestesia). Incidir en situaciones como visita al dentista (anestesia local). - Atopia, fiebre del heno, asma, contrastes iodados. - Clínica de la reacción anafilactoide.

PREANESTESIA • Diagnóstico de alergia al látex basado en informe • • • alergológico y fecha de estudio. Informar al responsable de la organización del quirófano: - Sector de hospitalización - Supervisor de enfermería de hospitalización - Supervisor de quirófano - Cirujano - Anestesiólogo Notificación en historia clínica. Brazalete de paciente de “alergia al látex”.

PREANESTESIA: Preparación del quirófano

PREANESTESIA • Intervención planificada cuando hay alergia al • • • látex. Inscribir hojas de programación quirúrgica alergia al látex. Preparación de material anestésico sin látex. Pancarta de alergia al látex en la puerta de quirófano (lunes a primera hora). Lista de material sin látex en el quirófano. Guantes sin látex para todo el personal. Equipo para tratamiento de shock anafiláctico.

URGENCIA • Ante informe verbal referido de reacción anafilactoide en anterior intervención: - Entorno sin látex. - ALR. - Anestesia general con halogenados y fármacos poco histamino liberadores.

ALERGIA EN EL PACIENTE ANESTESIADO • Modificaciones de síntomas y signos de • • anafilaxia, ya que el broncospasmo o la taquicardia pueden obedecer a múltiples situaciones. Dificultad de reconocimiento del agente causal; varios principios activos, existencia de conservantes, antioxidantes … Pacientes monitorizados y bajo el tratamiento de personal especializado (menor mortalidad que en sala de hospitalización).

FISIOPATOLOGÍA • Existen tres mecanismo de reacción anafilactoide durante la anestesia: - Anafilaxia. - Histamino liberación inespecífica. - Activación del complemento. • Células y mediadores: - Mastocitos y basófilos (células efectoras primarias) que liberarán mediadores como ECF-A, NCF-A, histamina, PG, PAF. - Células efectoras secundarias (eosinófilos, neutrófilos y plaquetas) que liberarán nuevos mediadores.

FISIOPATOLOGÍA: Linfocito T 4: la base de la respuesta inmune

FISIOPATOLOGÍA: Receptor del linfocito

ANAFILAXIA • Fase de sensibilización. • Contacto desencadenante. • Reacciones cruzadas.

ANAFILAXIA • Fase de sensibilización: - Es asintomática y dura 10 -15 días. - 1º contacto o preparador, el alérgeno es interiorizado por las células presentadoras de antígeno (células dendríticas) y se presentan a los linfocitos T asociadas al complejo mayor de histocompatibilidad tipo II, para activar a los linfocitos B. - Los linfocitos B activados provocan la secreción de anticuerpos solubles específicos (Ig E) que reconocen el antígeno nativo y se fijan en receptores de alta afinidad situados en la membrana del mastocito y basófilo, y en receptores de baja afinidad en plaquetas y/o eosinófilos.

FISIOPATOLOGÍA: Reconocimiento del antígeno

ANAFILAXIA • Contacto desencadenante: - Es el 2º contacto con el alérgeno que liberará mediadores preformados y neoformados ante la señal de activación por Ig E-receptor+alérgeno. - REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA TIPO I en la clasificación de Gell y Coombs.

CLÍNICA: Inmunidad específica tras reconocimiento del antígeno

FISIOPATOLOGÍA: Estructura de inmunoglobulina

FISIOPATOLOGÍA:

ANAFILAXIA • El EPITOPO reconocido por las Ig E específicas se ha podido determinar para numerosas sustancias = REACCIONES CRUZADAS. • Síndrome de látex-frutas. • Alergia cruzada de tintes del cabello y curares.

FISIOPATOLOGÍA: Un antígeno presenta múltiples epitopos

HISTAMINOLIBERACIÓN NO ESPECÍFICA • La clínica no distingue la reacción anafilactoide de la anafiláctica (suele ser más grave). • No están mediadas por anticuerpos y no requieren exposición previa al producto incriminado. • Suelen liberar histamina por acción directa en la membrana de mastocitos y basófilos.

FISIOPATOLOGÍA:

HISTAMINOLIBERACIÓN NO ESPECÍFICA • Factores favorecedores: - Atopia: Es la predisposición de algunos pacientes a sintetizar Ig E específicas a distintos alérgenos que entran en el organismos por distintas vías y se deben sospechar por eccema constitucional, asma infantil, rinitis alérgica. - Velocidad de inyección del fármaco. - Hiperosmolaridad del fármaco. - Inhibición de la metiltransferasa (algunos bloqueantes neuromusculares).

CLÍNICA: Citotoxicidad celular

HISTAMINOLIBERACIÓN NO ESPECÍFICA • Fármacos implicados: - BNM del tipo bencilisoquinolonas (atracurio y mivacurio, pero no el cisatracurio). - Opiáceos (morfina y meperidina, pero no fentanilo ni sulfentanilo). - Protamina. - Vancomicina.

FISIOPATOLOGÍA: Complementariedad y afinidad

ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO • Vía alterna: C 3 y libera anafilotoxinas C 3 a y C 5 a - Contrastes Yodados. • Vía clásica: Inmuno complejos o de causa no inmunológica - Dextranos y Protamina. • Edema angioneurótico hereditario por ausencia del inhibidor de la C 1 esterasa.

Cuadro Gravedad R A/A Laxenaire • I. Signos cutáneo-mucosos generalizados: eritema, • • urticaria +/- edema angioneurótico. II. Afectación multivisceral moderada con signos cutáneo -mucosos, hipotensión, taquicardia, hiperreactividad bronquial. III. Afectación multivisceral grave que requiere soporte farmacológico intensivo para mantenimiento homeostasis. IV. Paro respiratorio. Ineficacia cardiocirculatoria. V. Muerte por fracaso de la reanimación cardiopulmonar.

CLÍNICA R A/A • Depende de los efectos de los mediadores • • durante la reacción en los órganos diana. La mayoría se manifiestan en minutos después de la administración de la sustancia (se pueden dar en cualquier momento). Los signos iniciales: - Ausencia de pulso, erupción cutáneomucosa, dificultad de ventilación, desaturación arterial o hipocapnia brusca.

CLÍNICA: Fenómenos humorales y celulares de la respuesta inmune

CLÍNICA R A/A • Signos cutáneos: - Es excepcional su ausencia, pero ante vasoconstricción no son evidentes, más en cara, cuello y tronco por mayor concentración de mastocitos. • Respiratorios: - Broncoconstricción, cianosis, EAP. • Cardiovasculares: - 3 Fases: hipercinética inicial, vasopléjica y shock hipovolémico final. • Otros: - Gastrointestinales: Hipersecreción, íleo paralítico. - Neurológicos: Retraso en despertar, cefalea, convulsiones, síndrome piramidal.

CLÍNICA: Órgano linfoide secundario: ganglio linfático Punto de encuentro de antígenos

CLÍNICA: Bazo: activación de clones de linfocitos

CLÍNICA R A/A • Factores favorecedores: - No son criterios predictivos. - Sexo femenino: curares comparten epitopos con cosméticos (no demostrado). - Edad: 40 a 50 años. - Niños multiintervenidos. - Atopia. - Alergia medicamentosa. - Ansiedad.

FISIOPATOLOGÍA: Diferenciación del linfocito B

CLÍNICA R A/A • Factores que agravan las reacciones: - Tratamiento con betabloqueantes. - Anestesia espinal. - Prolapso de válvula mitral. - Estados de ansiedad exagerada. - Embarazo: la Ig E no pasa la barrera placentaria pero sí las Ig G de dextranos.

PREVENCIÓN • Objetivo: Prevenir las reacciones de histamino liberación en pacientes predispuestos. • Única medida: Evitar la exposición al alérgeno para no desencadenar anafilaxia. • Primera medida: Administración lenta y diluida de todos los fármacos.

PREVENCIÓN • Prevención primaria: - En niños con espina bífida, la evitación total del látex desde la primera intervención. - Esta medida no existe para los curares.

PREVENCIÓN • Prevención secundaria de pacientes sensibilizados: - Evitación una vez identificado el alérgeno responsable. - Aconsejable el desarrollo con Farmacia de una lista del material farmacológico exento de látex y puesta al día con regularidad.

PREMEDICACIÓN • Controversia en el uso de corticoides. • Previene sólo la histaminoliberación inespecífica y activación del complemento, pero no la reacción anafiláctica. • Protección hapténica con dextrano 1 (promit); esto se ha propuesto con los curares, pero actualmente todavía no está recomendado.

PREMEDICACIÓN • Protocolo para evitar histamino liberación (12 -24 horas antes y mantenerlo 24 -72 horas postoperatorio). - Difenhidramina 1 mg/Kg/6 h. iv - Ranitidina 1 mg/Kg/8 h. iv - Metilprednisolona 1 mg/Kg/6 h. iv - Se puede añadir ansiolítico de acción corta así como anti-PAF antileucotrienos (cromoglicato de sodio, ketotifeno y teofilina).

PREMEDICACIÓN • Reacciones por activación del Complemento (contrastes yodados): - Ácido tranexámico 2 gr/15 min. previos. - Metilprednisolona 1 mg/Kg/6 h. - Ranitidina 1 mg/Kg/8 h. - Difenhidramina 1 mg/Kg/6 h.

PREMEDICACIÓN • Edema angioneurótico hereditario: - Por ausencia congénita del inhibidor de C 1 esterasa. - Intervención programada: Danazol 600 mg/día vo 10 días y previa a la intervención concentrados de C 1 inhibidor y C 4. - Urgencia: 1500 UI de concentrado purificado de C 1 inhibidor una hora antes de inducción anestésica y se sigue con Danazol/10 días. - Si no existe C 1 inhibidor: hidroxicina 2 mg/Kg y plasma.

PREMEDICACIÓN • Fármacos poco histaminoliberadores: - Hipnóticos: propofol, etomidato, ketamina, halogenados y BZP. - Neurolépticos: Droperidol. - Anestésicos locales: Lidocaina/bupivacaina. - Opiáceos: Fentanilo y alfentanilo. - BNM: Vecuronio, pancuronio.

CONDUCTA DIAGNÓSTICA ANTE REACCIÓN ANAFILACTOIDE • Objetivo: Establecer fenómeno anafilactoide/anafiláctico mediante estudio inmediato. • Establecer el agente responsable por estudio retardado. • Proporcionar informe completo de resultados y alternativas de fármacos seguros para anestesia.

ESTUDIO INMEDIATO (Escolano) • 1 -2 horas: - Hemograma. - Bioquímica básica (glucemia, ionograma, creatinina, GPT, gasometria). - Hemostasia (TTPA, TP, Fibrinógeno, plaquetas, PDF). - Estudio del Complemento (C 3, C 4 y C 3 a). - Ig E total. - C 1 inhibidor esterasa. - Triptasa sérica. - Metiltrasferasa urinaria.

ESTUDIO INMEDIATO (Escolano) • 6 horas: - Hemograma. - Bioquímica básica. - Hemostasia. - Triptasa sérica.

ESTUDIO INMEDIATO (Escolano) • 24 horas: - Hemograma. - Bioquímica básica. - Hemostasia. - Metilhistamina urinaria.

ESTUDIO INMEDIATO • Criterios clínicos. • Criterios de laboratorio.

CRITERIOS CLÍNICOS • Asociación temporal entre la administración del fármaco y la reacción. • Signos y síntomas indicativos de anafilaxia (tiempo de aparición). • Afectación de múltiples órganos y sistemas (tiempo transcurrido). • Cuando no encontramos otra explicación.

CRITERIOS DE LABORATORIO • Se puede congelar el suero a -20º para estudio • • • posterior. Hemoconcentración. Activación del Sistema complemento. Activación de Coagulación. Liberación de histamina (triptasa sérica y metilhistamina urinaria). Ig E total: varia con la edad, sexo, tabaquismo, inmunodeprimidos, atopia o asma.

CRITERIOS DE LABORATORIO • Histamina: >100 ngr/ml (sólo 10 minutos). • Triptasa sérica: presente en los mastocitos, no • • en los basófilos. Diagnóstico en 24 h. por ELISA >2 mg/ml. Desde 2 a 24 horas. Metilhistamina urinaria: Permanece elevada hasta 24 horas en orina. Por radioinmunoanálisis > 15 -20 ng/ml/mmol/creatinina. Proteína catiónica eosinófila (todavía en fase experimental).

CRITERIOS DE LABORATORIO • Estudio del Complemento: - C 3, C 3 a y C 4 a = reacción inmune. - Sólo elevación C 3 = Vía alterna (no reacción inmune). - C 1 inh. esterasa = Edema angioneurótico hereditario.

ESTUDIO RETARDADO • Unidad de Alergología: - Determinar la sustancia específica. - Después de la 6ª semana. - Se debe remitir un informe clínico completo con fármacos empleados, signos y síntomas y su aparición en el tiempo. - Informe del paciente con fármacos responsables y seguros en posteriores intervenciones. - Pruebas cutáneas y pruebas in vitro.

PRUEBAS CUTÁNEAS • De excelente sensibilidad en relajantes • • • musculares. Prick test: inoculación del fármaco sin diluir en el antebrazo (edema producido >50% del testigo o >3 mm). Intradermorreacción: diluciones crecientes en espalda. Es + cuando diámetro del edema >8 mm. Pruebas de provocación: Sólo se suele usar en látex y en anestésicos locales.

DIAGNÓSTICO: Prick test

PRUEBAS “in vitro” • TLH: Prueba de liberación de histamina • leucocitaria, se inducen leucocitos y varios concentrados de alérgenos por radioinmunoanálisis cuantificando la concentración de histamina. Dosificación de Ig E específica RAST. Por radioinmunoanalisis determinar la Ig E específica mediante Ac Ig G anti Ig E marcados con I (látex y relajantes).

DIAGNÓSTICO: Inmunofluorescencia indirecta

SHOCK ANAFILÁCTICO • “… a los 40 minutos del comienzo de la laparotomía y coincidiendo con la manipulación visceral, con unas pérdidas sanguíneas de 200 cc, se objetivó una TA de 50/30 mm. Hg, bradicardia sinusal de 40 ppm, numerosos extrasístoles supraventriculares, Sat O 2 78% y CO 2 ET 52 mm. Hg con un aumento de la presión inspiratoria pico en la vía aérea de >20 cm. H 2 O (llegando a 50 cm. H 2 O). La auscultación pulmonar evidenció una hipofonesis global con sibilantes espiratorios bilaterales …”

TRATAMIENTO DEL SHOCK ANAFILÁCTICO • Objetivo: Interrumpir exposición al alérgeno, minimizar los efectos inducidos por mediadores e inhibir la producción y liberación de novo. • Medidas generales o tratamiento sintomático. • Grados II y III. • Grado IV.

MEDIDAS GENERALES • Interrumpir la administración del fármaco o producto • • • sospechoso. Informar al equipo quirúrgico e interrumpir la intervención. 1º Permeabilidad vía aérea e IOT precoz (prever edema faringolaríngeo). 2º Oxígeno profiláctico. 3º Colocación de acceso venoso (perfusión de alto flujo). 4º Monitorización completa y según grado de patología. 5º Posición decúbito.

TRATAMIENTO ESPECÍFICO GRADOS II y III • Adrenalina + sustitutos del plasma: - Propiedades vasoconstrictoras (agonista alfa 1). - Inotropismo+ (agonista beta 1). - Broncodilatación (agonista beta 2). - Disminución de liberación de mediadores por mastocitos y basófilos. - Vía de administración (sc, im e iv) en función de frecuencia y TA, con la intención de evitar arritmias; grados II y III 10 -20 microgramos a 100 -200 microgramos cada 1 o 2 minutos hasta conseguir remitir el broncoespasmo, elevación tensional y cese de angioedema.

TRATAMIENTO ESPECÍFICO • Calcio antagonistas para el tratamiento de arritmias. • Persiste alteración hemodinámica: se monitorizan • • • presiones de llenado que dirige el tratamiento con agentes inotrópicos y vasoactivos. Cristaloides: 10 -25 ml/Kg en 20 minutos y que se repiten según respuesta; si se necesita >30 ml/Kg se plantea la administración de coloides evitando los sospechados o histaminoliberadores. Tratamiento broncoespasmo persistente: con cámara de inhalación administración de beta 2 (salbutamol). Si no se puede administrar por esta vía se utiliza iv 100 -200 microgramos/Kg y perfusión 5 -25 microgramos. Noradrenalina 4 -8 microgramos/min. - Shunt intrapulmonar. - Vasodilatación persistente.

TRATAMIENTO ESPECÍFICO • Dobutamina: ante edema agudo de pulmón. • Inhibidor de fosfodiesterasa III : Precisa de • • • vasodilatación e inotropismo. Glucagon: 1 -2. 5 mg en bolo cuando no hay respuesta vasopresora (tratamiento con betabloqueante). Embarazadas: la efedrina es de primera elección por el riesgo de hipoperfusión placentaria de la adrenalina (10 mg/2’). Si no responde se utiliza adrenalina. Corticoides: Para la prevención de recurrencia de anafilaxia - Cortisona 200 mg/6 h. - Ineficaces en fase aguda, pero incrementa la síntesis de lipocortina e inhiben las fosfolipasas, inhibiendo los componentes tardíos de la reacción: 1 mg/Kg de metilprednisolona o 500 mg hidrocortisona.

TRATAMIENTO GRADO IV • Masaje cardiaco y adrenalina 1 mg/1’ • 10% complicaciones graves: - Shock cardiogénico. - Insuficiencia renal. - SDRA. - CID. - Fallo hepático. - Coma.

ALERGIA AL LÁTEX • Alergia causada por proteínas con aumento de incidencia en últimos 25 años. • El látex o caucho natural es un producto vegetal procesado que se extrae del árbol tropical Hevea brasiliensis (también de otros vegetales). • Gran ubicuidad del látex (>40. 000 productos).

ALERGIA AL LÁTEX • Durante su producción industrial se añaden diversas • sustancias para acelerar su procesamiento (tiocarbamatos, tiourea, conservantes, antioxidantes) que representan 2 -3% del peso del producto y son responsables de la mayoría de reacciones tipo IV. El aumento de la prevalencia: - Mejor conocimiento de esta entidad clínica. - Utilización masiva de productos de látex como método barrera para profilaxis de las enfermedades infecciosas. - Descenso final de la calidad de los productos para bajar el precio y aumentar su producción.

ALERGIA AL LÁTEX • Grupos de riesgo: - Historia previa de contacto al látex en múltiples intervenciones médico-quirúrgicas: niños con espina bífida, anafilaxia peroperatoria no filiada, múltiples cirugías, desimpactación rectal diaria, malformaciones genitourinarias, sondajes vesicales múltiples. - Exposición profesional: personal sanitario, que presenta sensibilidad 12%, trabajadores del caucho, peluqueros, manipuladores de alimentos, amas de casa. - Atopia. - Síndrome látex-fruta.

ALERGIA AL LÁTEX • CLÍNICA: - Cuadros localizados, sistémicos y shock anafiláctico. - Dermatitis de contacto irritativa. - Dermatitis de contacto alérgica por hipersensibilidad retardada tipo IV. - Reacción de hipersensibilidad inmediata tipo I.

ALERGIA AL LÁTEX • PREVENCIÓN: - Numerosas normativas internacionales recomiendan no emplear guantes de látex en las tareas en que no exista riesgo de contacto con productos hemáticos y si fuera necesario el uso de guantes de látex utilizar los no empolvados y con bajo contenido proteico. - Eliminar reservorios potenciales de látex en el ambiente. - Quirófanos y áreas de hospitalización exentas de látex así como protocolos específicos de actuación. - Listado de material con/sin látex a nivel hospitalario.

BIBLIOGRAFÍA • Eseverri JL. “Alergia al látex”. Allergol et Inmunopathol • • • 2002; 30: 141 -147 Mertes PM, Laxenaire MC EAACI interest group on drug hipersensitivity. ”Reducing the risk of anaphilaxis during anaesthesia: Guidelines for clinical practice”. J. Invest Allergol. Clin. Inmmol. 2005 15(2): 91 -101 Carrillo T. “Alergia al látex” Otoneumoalergia preactica. Vol 10. nº 1. Ene 2001 Mertes PM. Complicaciones anafilacticas y anafilactoides de la anestesia general. Enciclopedie Medico-Chirurgicale -E-36 -410 -A-10. 2003 Escolano F. Reacciones alérgicas durante la anestesia. Rev Esp Anest y Rean Vol 43 nº 1 1996 Laxenaire Prevention du risque allergique en anesthesie: REcomedations pour a preactique clinique. Epidemiologie. Ann Fr. Anest Reanim 2002; 21(51) 1 -180