Andropause Mythe ou ralit Alain Bitton Urologue FMH

Andropause Mythe ou réalité ? Alain Bitton Urologue FMH Genève

Le mythe

La réalité Testostérone Oestradiol

La vérité, toute la vérité …

En comparaison des femmes, les hommes… Ø Meurent 7 ans plus jeunes Ø Ont un risque plus grand de subir des maladies chroniques à un âge plus jeune Ø Ont un risque deux fois plus important de mourir d’une maladie cardiovasculaire

Ø Courent un risque plus élevé de consommer des drogues, d’avoir des vices, de fumer et de consommer de l’alcool en excès

Ø Sont responsables de 8 accidents de la circulation sur 10 !

C’est parfois un peu plus compliqué….

Mais… les hommes évitent les docteurs Ø Deux fois plus d’hommes que de femmes n’ont pas de contrôle médical régulier Ø Les hommes représentent 70% des personnes n’ayant pas consulté dans les 5 dernières années Ø 25% des hommes attendraient aussi longtemps que possible avant de voir un médecin

Et pourtant… Arrive un moment où il faut bien consulter…

La substitution n’est pas sans risque…

1. Les hormones mâles CHOLESTEROL PREGNENOLONE CYP 17 17 -HYDROXYPREGNENOLONE HSD 3 B 2 PROGESTERONE HSD 3 B 2 17 -HYDROXYPROGESTERONE CYP 21 DOC CYP 17 DEHYDROEPIANDROSTERONE HSD 3 B 2 ANDROSTENEDIONE CYP 21 11 -DEOXYCORTISOL CYP 11 B 2 CORTICOSTERONE CYP 11 B 2 18 -HYDROXYCORTICOSTERONE CYP 11 B 2 ALDOSTERONE S. F. Witchel (CHP) CYP 11 B 1 CORTISOL ADRENAL CORTEX TESTOSTERONE

Fonctions de la Testostérone 1. Stimulation de la spermatogenèse u 2. Maturation fonctionnelle des spermatozoïdes Action centrale: u libido (désir sexuel) et relationnel 3. Stimulation du métabolisme cellulaire et protéique 4. Maintien des caractères sexuels secondaires

Testostérone ainsi nommée depuis 70 ans ! „testo“ = testicules „ster“ = stérol „one“ = kétone Ø Production principale chez l’homme au niveau testiculaire par les cellules de Leydig de 6 -7 mg / jour. Ø Conversion au niveau prostatique en DHT par la 5 –α-réductase (forme active). Ø Petite production par les surrénales et le tissu adipeux par conversion d’autres androgènes (DHEA, androstendione) Ø Si la testostérone n’est pas transformé en DHT, elle l’est en oestradiol grâce à une aromatase Ø Rythme circadien. Taux max. le matin entre 8 et 10 h. Ø Production chez la femme par: Ø Conversion de la DHEA en T Ø Les ovaires Ø 200 -300 µg

2. Les évidences cliniques des bienfaits de la testostérone

Testostérone & muscle Ø Augmentation de la taille et du type de fibres musculaires (type I & II) Ø Augmentation de la force et de la longueur de contraction musculaire maximale Ø Augmentation de la synthèse musculaire Ø Inhibition des précurseurs adipocytaires Bhasin S, Storer TW, Berman N, et al. N Engl J Med 1996

Entre l’âge de 30 et 75 ans, perte de la masse musculaire essentiellement par perte de muscle squelettique (jusqu’à 50%) et remplacement par du tissu adipeux (qui passe de 20 à 40%)

Testostérone & coeur Ø Plus la Testostérone est basse plus le risque d’athérosclérose est élevé Ø Une augmentation des taux de Testosterone permet de diminuer de 25% le risque d’angor ! Ø La Testosterone diminue la dépression du segment ST Ø Moins de risque de mort subite si les taux de testostérone sont adéquats R D Jones, Heart 2004

Testostérone & Os Rôle indéniable des androgènes dans le métabolisme osseux Ø Les androgènes jouent un rôle primordial dans le métabolisme osseux par l’intermédiaire de différents facteurs: de croissance, prolifération, cytokines, protéines de la matrice… (Townsend et al. , 1997; Calo et al. , 2000; Gamero et al. , 2000) Ø Des tests immunologiques ont permis l’identification de récepteurs aux androgènes sur les cellules ostéoblastiques (Eastell et al. , 1998) Ø Lors des études in vitro, on a identifié une stimulation de l’activité ostéoblastique par la testostérone (Goldray et al. , 1993; Wiren et al. , 1999)

Testostérone & Os Ø “Maladie silencieuse en cas de diminution de testostérone”: peu ou pas de symptômes Ø Fractures vertébrales, douleurs dorsales chroniques non spécifiques, 2/3 des fractures de hanche arrivent sans symptômes précurseurs Ø Le taux de décès des hommes > 60 ans 1 an après fracture de la hanche est de 26% supérieur à celui des femmes

Testostérone & cerveau The Scream (or The Cry) 1893 Edvard Munch

Diminution des taux de testostérone cérébrale: risque direct de développement d’un Alzheimer chez l’homme n = 36 Taux de testostérone cérébrale post-mortem (ng/cm 3 tissu) JAMA Sept. 2004

58 ans, marié, BSH. Depuis 6 mois Ø Troubles de l’humeur Ø Ø Irritabilité et léthargie Manque de motivation Baisse de l’énergie mentale Symptômes dépressifs Ø Symptômes physiques Ø Manque d’énergie Ø Sexualité Ø Ø Ø Baisse de la libido Dysfonction érectile Diminution de l’intensité de l’orgasme

ØDiagnostic différentiel ØDépression ØÉpuisement (Burn-out) ØProblèmes relationnels ou psychosociaux ØTrouble hormonal Ø Hypogonadisme Ø Hypothyroïdie Ø Hyperprolactinémie ØDysfonction érectile d’origine vasculaire ou psychogène

ANALYSES ü glycémie à jeun ü bilan lipidique ü Hb & Htc ü tests hépatiques ü créatininémie ü PSA ü testostérone totale matinale (8 -10 h) ü si anormale, T libre ou mieux T biodisponible (calculée en fonction SHBG), cf. ISSAM) ü TSH ü si testostérone biodisponible abaissée: ü LH, FSH, prolactine

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DE L’HYPOGONADISME ØPrimaire (d’origine testiculaire) Ø Hypogonadisme avec élévation des gonadotrophines Ø Taux de LH ou de FSH élevés ØSecondaire (d’origine hypophysaire) Ø Hypogonadisme avec baisse des gonadotrophines Ø Faible taux de LH ou de FSH ØHypogonadisme partiel associé au vieillissement Ø Taux de LH normal ou légèrement élevé

Qu’appelle t’on “andropause”? q Ménopause masculine ? q Baisse de la testostérone avec l’âge ? q Changements physiologiques chez l’homme âgé ?

Definition Ø “Andras” homme, masculin Ø “Pause” arrêt. Mais chez l’homme il n’y a pas d’arrêt… Ø Il s’agit d’un syndrome responsable de changements liés à l’âge ( > 50 ans) associant des signes cliniques et des symptômes de déficience androgénique à une diminution de la testostérone sérique Ø Testosteron Deficiency Syndrom (TDS) = terme le plus approprié Morales et al. , Eur Urol 2006

Les synonymes Ø Male Climacteric Ø Androclise Ø Androgen Decline in the Ageing Male (ADAM) Ø Ageing Male Syndrome (AMS) Ø Late Onset Hypogonadism

Les Questions clés La diminution des taux de testostérone avec l’âge est –elle cliniquement significative ? La substitution androgénique chez l’homme est-elle bénéfique ? Quels sont les risques encourus d’une telle substitution ?

3. Déficit en testostérone: une réalité Ø Toutes les 4 secondes, une cellule de Leydig (productrice de T) meurt, sans être remplacée… Ø Diminution lente de la production testiculaire de 0. 5 à 1% par année à partir de l’âge de 40 ans q 28% pour les hommes de 70 ans Ø Diminution du ratio T / oestradiol q 49% si > 80 ans Ø Augmentation de SHBG (Sex Binding Hormon Globulin) au niveau du foie = diminution des niveaux de T biodisponible q < 5% entre 20 & 30 ans q 12% pour les hommes de 50 ans q 19% pour les hommes de 60 ans Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR. Longitudinal effects of ageing on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(2): 724 -31. Baulieu, Molecular & Cellular End 2002, 41

Fonctions cognitives Force Libido Hypogonadisme lié à l’andropause Ostéoporose Vasodilatation coronaire Maladie coronaire ischémique Obésité Leptine Hémoglobine

Physiopathologie de l’andropause Hypothalamus Ø Pulsatilité de la Gn. RH plus faible Ø Diminution de l’activité pulsatile diurne Ø Plus grande sensibilité au feedback négatif Hypophyse E CELLULES DE LEYDIG Testicules T Ø Réduction de la quantité de cellules Ø Perturbation de la fonction cellulaire

Ø Facteurs de risque: Ø Obésité Ø Syndrome métabolique Ø Diabète Ø ge Ø OH

Hypogonadisme: diagnostic Ø Le screening devrait débuter vers 50 ou 55 ans Ø Si anamnèse positive ou suspicion (cave symptômes souvent non spécifiques et larvés !), dosage de la testosterone totale Ø Si testosterone totale (T) < 200 ng/d. L ou < 12 nmol/l forte suspicion d’hypogonadisme quel que soit l’âge. Ø Si testostérone totale entre 200 ng/d. L- 400 ng/d. L, réitérer le dosage ainsi que celui de la testérone libre ou mieux la testostérone biodisponible si possible (SHBG) Ø En cas de déficit en testostérone, toujours doser la LH ainsi que la prolactine

Dans quelle situation une IRM se justifiet’elle ? 1. T totale < 150 ng/d. L 2. Diminution de la LH 3. Prolactine augmentée 4. Céphalées d’apparition récente, diminution de la tumescence nocturne, dysfonction érectile, hémianopsie bitemporale

4. Andropause & prostate

« Il y a deux organes inutiles: la prostate et la présidence de la République « Georges CLEMENCEAU

Miction Ejaculation La prostate, petite glande pas tout à fait inutile…

Depuis sa plus tendre enfance, l’homme aime les défis…

La prostate est androgéno-dépendante Testicule Testostérone • HBP • Cancer Dihydrotestostérone (DHT) = forme active

Testostérone & Prostate: les mythes Ø La testostérone provoque le cancer de la prostate Ø Le cancer de prostate apparaît plus facilement chez un homme qui a un taux de testostérone élevé Ø Il est dangereux de substituer un patient qui manque de testostérone

Testostérone & Prostate: la réalité Ø Le cancer de prostate ne se développe pas sous l’influence directe de la testostérone (pas de cancer chez l’homme jeune !) mais plutôt du fait que les taux de progestérone et testostérone baissent avec l’âge entraînant une transformation de la T en oestradiol plutôt qu’en DHT Ø C’est la dominance en oestrogènes chez l’homme vieillissant qui provoque le cancer de prostate ! Ø Le même mécanisme à l’œuvre dans le cancer du sein et de l’endomètre chez la femme semble bien responsable du cancer de la prostate chez l’homme

Dominance en oestrogènes et troubles de la prostate Ø L’un des métabolites de l’oestradiol est nommé œstrogène catéchol 3 -4 quinone qui s’avère être un destructeur pour les purines liées à l’ADN. Cette destruction entraîne des mutations génétiques qui peuvent conduire au cancer. Ø Sur le plan hormonal, la meilleure protection contre ce type de mutation génétique suppose de bons taux physiologiques à la fois de progestérone et de testostérone ! Ø La dominance en oestrogènes active l’oncogène Bcl-2 (augmentation de la prolifération cellulaire) alors que la progestérone et la testostérone activent le gène protecteur p 53 (prévention de la prolifération cellulaire. Cavalieri et al. , 1998 Symposium National Cancer Institute Oxford University Press NCI Monograph # 27

Dominance en oestrogènes et troubles de la prostate Ø Les oestrogènes semblent induire un accroissement du cancer de la prostate alors que les récepteurs à la progestérone situés dans la prostate sont d’autant plus nombreux que le cancer de prostate est virulent. Ø L’augmentation des récepteurs à la progestérone traduit l’effort des tissus à restaurer un fonctionnement normal de la progestérone dans des situations de dominance en oestrogènes ! Ø Chez l’homme, les concentrations d’oestradiol augmetent graduellement avec l’âge. Ainsi s’explique le ratio progestérone + testostérone / oestradiol chute, entraînant la dominance en oestrogènes. Gallardo et al. , American Journal of Pathology, 2006 Balestrieri et al. , Clinical Endocrinology, 2001

Testostérone et cancer de prostate Ø Découverte d’un cancer de prostate chez la plupart des patients hypogonadiques. Ø Plus le taux de testostérone est bas, plus le cancer semble aggressif. Ø Mise en évidence d’un cancer de prostate chez 14% des patients hypogonadiques et ayant une dysfonction érectile lors d’une biopsie de routine. Ø La plupart de ces hommes > 60 ans et avaient un taux de PSA et un TR normaux. Ø Sous substitution androgénique pendant 1 an, 1 homme sur 486 développe un cancer de prostate (pas plus que la population générale !) Morgentaler A, Bruning CO, JAMA 1996 Oettel, Naturwssenschaften 2004

5. Andropause & fonction érectile

Le monde change, les mœurs aussi…

Régulation Neuro-humorale ACETHYLCHOLINE PGE 1 NO Testostérone ATP CGRP GTP adenyl cyclase VIP ganyl cyclase AMPc Relâchement musculaire lisse phosphodiestérase ( Papavérine ) 5’ AMP GMPc Ca++ 5’ GMP

Rôle indéniable de la testostérone Ø Conséquences d’un déficit androgénique Ø Diminution marquée de l’oxyde nitrique endothéliale Ø Diminution de l’expression et de l’activité de la PDE-5 Ø Altérations de structure des nerfs au niveau pénien Ø Réduction de la musculature lisse trabéculée du corps caverneux Ø Augmentation du tissu conjonctif: fibrose caverneuse Ø Accumulation des adipocytes au niveau de la tunique albuginée: fibrose caverneuse Ø Dysfonction du système veino-occlusif de l’érection: dysfonction Traish et al. , Eur Urol 2007

Stratégie thérapeutique Initiateur Entretien Action centrale Action périphérique Apomorphine Melanotan Ocytocine Trazodone PGE 1 (ICI, TU, TD) Papaverine VIP+Phen (ICI) Testostérone Yohimbine Serotonine (5 -HT 1 C & 2 C) Sildenafil Vardénafil Tadalafil autre Sexothérapie Prothèse Chirurgie de revascularisation

Le futur: dose quotidienne (cf aspirine) T & PDE-5 inhib.

6. Substitution androgénique: une évidence

La testostérone fait-elle le mâle ? Ø Dynamisme, force, libido rassurée… Ø Aux Etats-Unis, l’hormone masculine est une panacée : 4 millions d’hommes en consomment. Ø Signe d’une identité fragile ?

Effets pharmacologiques des androgènes Effets virilisants • Régulation de la Gonadotropine • Spermatogenese • Régulation de la fonction sexuelle Effets anabolisants • Augmentation de la densité osseuse • Augmentation de la masse musculaire • Augmentation de la masse érythropoïétique • Bien-être général et amélioration des fonctions cognitives

Substitution per os: Andriol® (undécanoate de testostérone) Ø Plus lipophile que la testostérone. Conversion en T dans la circulation Ø Débuter avec 80 mg 2 fois par jour p. o Ø Absorption rapide par la lymphe mais by-pass et dégradation hépatique rapide ! Ø Avantage: prise orale Ø Inconvénient: Absorption variable, liposoluble (repas gras), dosage Lee et al. , 2003; Park et al. , 2003

Substitution androgénique: voie transdermique Ø Premier choix en raison de l’avantage de courtcircuiter le by -pass hépatique: action de plus longue durée

Androderm® patch Ø Application quotidienne matinale au niveau scrotal (Testoderm ® ) ou nocturne au niveau abdominal ou des extrêmités (Androderm ®, Testoderm TTS ® ). Facilite la libération de testostérone à travers la barrière cutanée Ø Avantage: Utilisation nocturne, mime le rythme circadien, restauration des taux physiologiques Ø Inconvénient: visible ! Irritation cutanée, changement de position, coût, dosages difficiles à adapter Ø 5 mg par jour

Androgel® : gel de testostérone 1% application topique Ø Application sur peau sèche et pénétration dermique. Délivre 50 mg de testostérone quotidienne. Il faut appliquer 5 à 10 g de crème par jour car 10% de T absorbée Ø Avantages: discret, facile d’emploi, peu ou pas d’irritation cutanée Ø Inconvénients: intolérance à transpiration, eau, coût, augmentation de l’Hct, gynécomastie

Injections i. m: undecanoate de testostérone - Nebido® Ø NEBIDO® est la nouvelle injection à action prolongée contenant 1000 mg de testostérone Ø 4 injections par année permettent de maintenir les taux de testostérone dans des rapports physiologiques Ø Injection i. m lente Ø Boîte de 1 amp à 4 ml

Application sublinguale de testostérone üApplication gingivale de 50 à 200 mg de T de 2 à 3 x / j üAhésion à la gencive üMaintien des taux physiologiques EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY (2004)

7. Risques de la substitution androgénique

Risques potentiels de la substitution androgénique Respiratoire (CNS): apnée du sommeil Cutané: Acné Réactions locales Sein Gynécomastie Cardiovasculaire Maladie coronarienne: pas prouvé Lipides : effet neutre Erythrocytose : Surtout avec les injections Prostate Hyperplasie Bénigne de la prostate: rare Cancer de Prostate: Aucune preuve Testicules Atrophie & infertilité: fréquent NEJM ; 2004

Contrindications à l’androgénothérapie Ø Absolues Ø Relatives Ø Dx prouvé de cancer de Ø Hct < 52% Ø Cancer du sein Ø Apnée du sommeil non prostate Ø Hct > 55% Ø Sensibilité aux produits à base de T Ø Tumeur hypophysaire traitée Ø HBP Ø Maladie coronarienne (NYHA III/IV)

SURVEILLANCE DE L’ANDROGENOTHERAPIE

Ø Analyses sanguines Ø Evaluation clinique* Ø Ø Questionnaire Ø Degré global d’énergie Ø Sensation de bien-être Ø Fonction sexuelle Ø PSA Ø Bilan lipidique Ø Fonction hépatique Ø Hb et Ht Examen physique Ø Tension artérielle Ø Recherche des signes d’œdème des membres inférieurs Ø Toucher rectal * Après 3 mois, tous les 6 mois pendant 2 ans; et ensuite, chaque année.

POINTS A RETENIR Indications à l’androgénothérapie Morales et al. , BJU, 2003, 311 Tenover Mayo Clinic Proc. 2000 S 77 Ø Ø Ø Tableau clinique compatible Preuves biochimiques d’une baisse de testostérone Vérification préalable de l’état de la prostate et du taux de PSA

POINTS A RETENIR Ø Envisager un traitement spécifique de la Dysfonction Erectile dans la plupart des cas

POINTS A RETENIR Ø Les risques à long terme de l’androgénothérapie substitutive chez les hommes d’âge mûr ne sont pas encore compètement élucidés, notamment ses effets possibles sur les maladies cardiovasculaires et sur la prostate.

Même en cas de trouble sévère Suivez les conseils de votre médecin…