Andere adjuvante chemotherapie bij jonge patientes met mammaca

Andere adjuvante chemotherapie bij jonge patientes met mammaca? Symposium 28 -6 -2006

Is chemotherapie voor jonge patiëntes effectiever dan voor oudere ? En zo ja, komt dat geheel of gedeeltelijk door ovarium toxiciteit ?

Polychemotherapy per Age Group EBCTCG, Overview. Lancet 2005; 365: 1687– 1717

Age and the effect of adjuvant chemotherapy in the Danish population-based study (N= 10, 356) N. Kroman et al, BMJ 2000, 320: 474

Ovarian Ablation in Addition to Chemotherapy ? EBCTCG, Overview. Lancet 2005; 365: 1687– 1717

EBCTCG, Overview. Lancet 2005; 365: 1687– 1717

IBCSG VIII: DFS for ER+ by Age

Hoge Dosis Chemotherapie Effectiever bij jonge vrouwen ?

Study Design Dutch Randomized Study N=443 R F F F E E E C C C N=885 N=442 Start: August 1993 Closed: July 1999 (10 Dutch Centers) F F CTC E E + PBPC-Tx C C G-CSF PBPCs RT Tamoxifen CTC: cyclophosphamide 6 g/m 2 thiotepa 480 mg/m 2 carboplatin 1600 mg/m 2

Dutch National Study of HD-CT in High-Risk Breast Cancer Recurrence-Free Survival – 621 HER 2/neu-negatives 70. 7% 57. 7% HR = 0. 68, p=0. 002 March 2005

Dutch National Study of HD-CT in High-Risk Breast Cancer Overall Survival – 621 HER 2/neu-negatives 78. 2% 71. 0% HR = 0. 72, p=0. 02 March 2005

Dutch National Study of HD-CT in High-Risk Breast Cancer Recurrence-Free Survival – 621 HER 2/neu-negative Patients March 2005

W. P. Peters et al, J Clin Oncol 2005 P=0. 02 for interaction

Nitz UA, et al. Lancet 2005, 366: 1935 N=403 Conv: 4 x EC => 4 x CMF HD: 2 x EC => 2 x E 90 C 3000 T 400

Subgroup Analysis German Study

Hypothese: Jonge mammacarcinoom patiëntes hebben vaker een tumor die door een genetisch defect geen dubbelstrengs DNA breuken kan repareren Omdat alkylerende chemotherapie dubbelstrengs DNA breuken induceert zijn tumoren van jonge patiënten hier vaker hypergevoelig voor.

Determinants of Chemotherapy-Sensitivity: DNA-repair

Some 30% of Sporadic Breast Cancers May Lack Homologous Recombination Turner N, et al. Nature Reviews Cancer 4: 1 -6, 2004

“BRCAness” Tumor die door een genetisch defect geen dubbelstrengs DNA breuken kan repareren (althans door HR) Omdat alkylerende chemotherapie dubbelstrengs DNA breuken induceert zijn tumoren BRCA 1, 2 patiënten hier vaker hypergevoelig voor.

Tailored Chemotherapy • Anthracyclines are only useful in tumors with TOP 2 A amplification or deletion • Taxanes only useful in tumors that are either HER 2/neu amplified or basal-like (triplenegative)

Deense studie CMF vs FEC

TOP 2 A Deleted/Normal/Amplified and Benefit of CEF over CMF Knoop AS, et al. J Clin Oncol 23: 4783, 2005

Canadese FEC vs. CMF

Conclusie I Jonge patiëntes met mammacarcinoom (< 40 jaar) • Meer profijt van chemotherapie i. h. a. – Ovariële ablatie is confounding factor • Meer profijt van intensieve chemotherapie – Tests voor BRCAness dringend noodzakelijk • Minder cardiotoxiciteit van trastuzumabchemotherapie combinaties

Jonge patiëntes met mammacarcinoom (< 40 jaar) Conclusie II Belangrijkste criterium voor selectie chemotherapie blijven/worden de biologische karakteristieken van de tumor (ER, PR, HER 2, TOP 2 A): 1. HER 2: combinatie met Trastuzumab; gebruik taxaan 2. TOP 2 A amplificatie/deletie: anthracycline 3. Triple-negative: overweeg taxaan, tenzij BRCA 1 draagster 4. ER+ HER-: alkylator dosis belangrijk; taxaan draagt weinig bij, geen anthracycline tenzij TOP 2 A amplificatie/deletie 5. BRCA 1, BRCA 2 of BRCAness: carboplatin en/of klassieke bifunctionele alkylatoren