ANATOMIA FUNZONALE DEI PRINCIPALI CIRCUITI CEREBRALI Circuiti del

ANATOMIA FUNZONALE DEI PRINCIPALI CIRCUITI CEREBRALI • Circuiti del sistema limbico • Proencefalo basale • Circuiti fronto-sottocorticali

CIRCUITI DEL SISTEMA LIMBICO

Rete neurale limbica che riguarda i domini • mnesico • emozionale Ippocampo Amigdala Regioni paralimbiche Deficit di memoria Alterazioni emozionali e autonomiche

1878 > Broca: grande lobo limbico, dal latino limbus = contorno

1952, Paul Mac Lean , il cervello trino

AREE LIMBICHE • amigdala • ippocampo • corteccia olfattoria • setto • s. innominata ant. AREE PARALIMBICHE • giro del cingolo • paraippocampo • polo temporale • insula • corteccia orbitofrontale

AREE LIMBICHE E FORMAZIONE dell’ IPPOCAMPO

IPPOCAMPO E MEMORIA Nel 1957 un paziente di nome H. M. fu trattato chirurgicamente per epilessia resistente alla terapia farmacologica con asportazione bilaterale dell’ippocampo e dell’amigdala. HM soffri da quel momento di un grave disturbo della memoria episodica Dopo molti anni dall’intervento il paziente fu sottoposto a RM encefalo. Il suo caso dimostrò in modo conclusivo il ruolo fondamentale della parte mediale del lobo temporale nella memoria HM Soggetto normale M. Alzheimer

Classificazione dei tipi di memoria.

Memoria Esplicita (dichiarativa) Episodica Implicita Semantica Procedurale Emotiva Vegetativa (condizionamento)

Memoria Esplicita (dichiarativa) Episodica Semantica Implicita Procedurale Emotiva Vegetativa (condizionamento) • cos’è una bicicletta • ieri sono andato in bicicletta • andare in bicicletta dopo 10 anni • ho paura della bicicletta ( non so perché) memoria semantica memoria episodica memoria procedurale memoria emotiva

LISTA di REY Versioni: Primaria Parallela 1 Tenda Camino 2 Tamburo Tromba 3 Caffè Pane 4 Cintura Manico 5 Sole Letto 6 Giardino Pagina 7 Baffi Moneta 8 Finestra Giornale 9 Fiume Sera 10 Paesano Carota 11 Colore Monte 12 Tacchino Lampada 13 Scuola Albergo 14 Casa Uomo 15 Cappello Vagone Totale Rievocazioni immediate Differita 1 Dopo 15’ 2 3 4 5 ____/15

TEST DEL RACCONTINO Anna / Pesenti / di Bergamo / che lavora / come donna delle pulizie / in una ditta / di costruzioni / riferì /al maresciallo / dei carabinieri / che la sera / precedente / mentre rincasava / era stata aggredita / e derubata / di 50. 000 Lire. / La poveretta / aveva quattro / bambini / piccoli / che non mangiavano / da due / giorni / e doveva pagare / l’affitto /. I militari / commossi / fecero una colletta /.

STRUTTURA DELL’IPPOCAMPO A: ricostruzione dell’ippocampo e del fornice. B : struttura del giro dentato e del corno d’Ammone C, sezione coronale del giro dentato, ippocampo e subiculum D, diagramma delle cellule e fibre dell’ippocampo Le fibre efferenti dall’ippocampo si originano da cellule piramidali. La maggior parte delle efferenze originano dal subiculum. Il flusso di informazioni proviene maggiormente dalla corteccia entorinale > giro dentato> cellule piramidali dell’ippocampo e subiculum> fornice Nel giro dentato dono presenti cellule staminali. (B, modified from Duvernoy HM: The human hippocampus: functional anatomy, vascularization and serial sections with MRI, ed 3, Berlin, 2005, Springer-Verlag. C, modified from Nolte J, Angevine JB Jr: The human brain in photographs and diagrams, ed 3, St. Louis, 2007, Mosby. )

STRUTTURA DELL’IPPOCAMPO

• CA 1 > CA 4 = zone del corno d’Ammone ( ippocampo = corno d’Ammone + giro dentato) • Paraippocampo = subiculum + corteccia entorinale Settore CA 1 del C. Ammone = settore di SOMMER : compostoa da grandi cellule piramidali, Con metabolismo molto attivo, alta densita di recettori NMDA, estrema sensibillità all’ipossia, Marcato potenziamento post-sinaptico ( 2 ore per singolo stimolo in arrivo) Ø Memoria sinaptica Ø Neuroplasticità Ø Crisi epilettiche

ORIGINE E DECORSO DEL FORNICE Il fornice è un fascio di fibre che conntiene le efferenze dall’ippocampo. Inizia vicino alla superficie ventricolare ( alveo) Quindi il fascio , da ogni lato, si porta medialmente formando la fimbria dell’ippocampo. Vicino allo splenio del corpo calloso formano la crus del fornice. Le due crus si uniscono formando il corpo del fornice, alcune fibre si portano controlateralmente formando la commissura dell’ippocampo A livello della commissura anteriore , in corrispondenza del forame di Monro il corpo del fornice si divide nuovamente nelle due Le fibre del fornice terminano principalmente nei corpi mammillari, ma anche nei nuclei del setto e nello striato ventrale A, anterior nucleus of the thalamus; Am, amygdala; CC, corpus callosum; L, M, lateral and medial zones of the tuberal hypothalamus. (B to D, modified from Nolte J, Angevine JB Jr: The human brain in photographs and diagrams, ed 3, St. Louis, 2007, Mosby. )

AFFERENZE DELL’IPPOCAMPO: • corteccia entorinale ( bulbo olfattorio) • amigdala • nuclei settali • ippocampo controlaterale • locus coerulus. (Modified from an illustration in Warwick R, Williams PL: Gray's anatomy, Br ed 35, Philadelphia, 1973, WB Saunders. )

EFFERENZE DELL’IPPOCAMPO • Fornice ( attraverso il fornice le informazioni provenienti dall’ippocampo raggiungono i corpi mammilari, il nucleo anteriore e mediodorsale del talamo, il cingolo)

The Papez circuit. The shortcut from the hippocampus directly to the anterior thalamic nucleus, not part of the circuit as originally proposed, is indicated by a dashed line. A, anterior thalamic nucleus; CA, hippocampus proper; D, dentate gyrus; MB, mammillary body. (Modified from an illustration in Warwick R, Williams PL: Gray's anatomy, Br ed 35, Philadelphia, 1973, WB Saunders. )

AMIGDALA L’amigdala è un insieme di circa 12 nuclei situati in prossimità dell’uncus, vicino alla parte anteriore dell’ippocampo, e accanto al corno temporale del ventricolo laterale. Origina dalla corteccia periamigdaloidea , che forma parte della superficie del’uncus.

I nuclei dell’amigdala vengono classificati in 3 principali gruppi : mediale, centrale e basolaterale, ognuno con diverse funzioni. Nucleo mediale: è connesso con il sistema olfattorio ed è piuttosto piccolo negli esseri umani. Nucleo centrale : collegato all’ipotalamo e alla sostanza grigia periacqueduttale ha funzioni emozionali Nucleo basolaterale: è il nucleo più grande negli esseri umani, contiene cellule piramidali ed è strettamente collegato agli altri nuclei

Suddivisione dell’amigdala nei principali nuclei (basolaterale, centrale e mediale) con le principali connessioni. ( PH, parahippocampal gyrus)

Maggiori input ai nuclei basolaterale(blu), centrale(rosso) e mediale (verde) dell’amigdala. Sono evidenziati gli input dalle aree visive , ma simili proiezioni esistono dalle principali aree unimodali e dalle altre aree limbiche. B, brainstem (periaqueductal gray, parabrachial nuclei, other nuclei); Hy, hypothalamus; S, septal nuclei; T, thalamus (multiple nuclei). (Modified from Warwick R, Williams PL: Gray's anatomy, Br ed 35, Philadelphia, 1973, WB Saunders. )

Principali efferenze dai nuclei dell’amigdala ( blu= basolaterale; rosso=centrale; verde= mediale) (1) stria terminalis: verso i nuclei del setto e l’ipotalamo (2) Via amigdalofugale e Via amigdalofugale ventrale ( ipotalamo e talamo MD) (3) proiezioni diffuse alla corteccia frontale ventromediale , corteccia insulare, striato ventrale, aree olfattorie , tronco encefalico. (4) connessioni dirette con l’ippocampo e il lobo temporale. (5) (Modified from Warwick R, Williams PL: Gray's anatomy, Br ed 35, Philadelphia, 1973, WB Saunders. )

Riepilogando: L’amigdala riceve una gran quantità di input : 1. Molti di questi sono semplici e famigliari, riguardando stimoli visivi, suoni, stimoli tattili, odori e. Gli stimoli olfattivi raggiungono direttamente il nucleo mediale , dalla corteccia e bulbo olfattorio ( tratto olfattorio). Gli altri tipi di stimoli raggiungono il nucleo basolaterale dal talamo e dalle cortecce unimodali visiva, uditiva, gustativa e somatosensitiva. 2. Un altro tipo di stimolo arriva all’amigdala dall’insula, dal cingolo e dalla corteccia orbitofrontale ( via amigdalofugale) 3. Infine l’amigdala riceve input viscerali provenienti dall’ipotalamo ( stria terminalis) e dal tronco encefalico ( grigio periacqueduttale , n. parabrachiale) Le efferenze dall’amigdala raggiungono le stesse aree da cui l’amigdala riceve degli input

La connessione limbica tra amigdala e gangli della base influenza le decisioni riguardo al movimento e, più in generale, è necessaria per l’associazione stimoloricompensa. Qualsiasi cosa possa apparire piacevole determina un aumento di rilascio di dopamina nello striato che si traduce successivamente in un’azione; avviene il contrario per ciò che consideriamo spiacevole

f. RM di un soggetto di 52 aa con un danno bilaterale nell corteccia occipitale e aumento dell’attivazione dell’amigdala alla vista di facce che esprimono particolari emoziioni. (From Pegna AJ et al: Nat Neurosci 8: 24, 2005. )

La regolazione delle emozioni attraverso la volontà implica il coinvolgmento delle cortecce frontali dorsolaterale e ventromediale Dieci giovani soggetti maschi guardavano dei film a contenuto erotico in differenti condizioni In (A) venivano istruiti a rilassarsi e a reagire normalmente In (B) erano invitati a inibire qualsiasi emozione di tipo sessuale I soggetti in A riportavano eccitazione sessuale e la f. MRI dimostrava aumento di flusso nel polo temporale dx, nell’amigdala dx e nell’ipotalamo I soggetti in B riferivano minore eccitazione sessuale , la f. MRI non evidenziava aumento di flusso nelle aree suddette ma il flusso aumentava nella corteccia frontale dorsolaterale, nel cingolo anteriore.

L’amigdala, attraverso le sue connessioni , in particolare con la corteccia frontoventromediale e l’ipotalamo, svolge un ruolo fondamentale nella vita emotiva. Quando l’amigdala di un animale viene stimolata l’animale si ferma e rimane attento: a ciò può far seguito una risposta di difesa, rabbia, aggressione, o di fuga La stimolazione dell’amigdala nell’uomo evoca più spesso paura accompagnata dalle reazioni vegetative corrispondenti. La distruzione bilaterale dell’amigdala determina un assenza di paura e di aggressività con mancanza di reazioni vegetative. L’assenza congenita dell’amigdala impedisce l’apprendimento di reazioni comportamentali complesse in risposta a determinate situazioni

L’emozione paura in risposta a un suono è un esempio di come avviene l’apprendimento emotivo

Encefalite erpetica donna di 33 aa esordio con febbre e stato confuionale poi crisi epilettiche

CORTECCIA FRONTO-ORBITARIA

La corteccia fronto-orbitaria fa parte delle strutture paralimbiche e rappresenta, in senso filogenetico, la comparsa, nel comportamento, del distacco, nel comportamento, dal contesto ambientale C. Frontale dorsolaterale Nuclei della base CORTECCIA ORBITOFRONTALE Marcatore somatico Amigdala L temporale Cingolo

C. Frontale dorsolaterale Nuclei della base CORTECCIA ORBITOFRONTALE Amigdala L temporale Cingolo Marcatore somatico La teoria del marcatore somatico spiega come è possibile apprendere dall’esperienza in base all’associazione tra le situazioni vissute, il corrispettivo emozionale e la collegata reazione vegetativa. Queste ultime, una volta sentite, fanno da guida nei comportamenti futuri

CORTECCIA ORBITOFRONTALE Marcatore somatico La teoria del marcatore somatico ( Damasio 1994) Emozione<> reazione vegetativa>memoria La disfunzione della corteccia orbitofrontale è considerata alla base di numerosi disturbi in ambito neuropsichiatrico: • Sindromi psicopatiche • Disturbi ossessivi-compulsivi • Disturbi dell’umore • Sindromi borderline • Sindromi da disinibizione

Il caso di Phineas Gage Nel 1848 Phineas Gage era un operaio impiegato nella costruzione di una linea ferroviaria che fu coinvolto in un tragico incidente: una barra di ferro lo colpì, penetrando nel cranio secondo il tragitto ricostruito nella figura. Subito dopo l’incidente la sua personalità e il suo comportamento cambiarono drammaticamente: da individuo tranquillo, giudizoso e rispettoso delle regole divenne una persona negligente e irresponsabile, perse il suo posto e cominciò a vagare da un’azienda all’altra, senza preoccuparsi più di tanto del suo futuro e indifferente alle conseguenze del suo comportamento impulsivo.

Pazienti con disturbo borderline • impulsività • comportamentto inappropriato Pazienti con danno neurologico CFO • comportamento inappropriato • impulsività

• confine mondo interno e mondo esterno • cervello paleomammifero: attaccamento, rapporto diadico • emozioni • memoria e apprendimento

Epilessia temporolimbica Encefalite erpetica ( figura

PROENCEFALO BASALE (basal forebrain)

Il proencefalo basale ( basal forebrain) è un insieme di nuclei e circuiti telencefalici situati nella zona ventro-mediale degli emisferi cerebrali in continuità con il diencefalo

Si identificano nell’ambito del proencefalo basale: • nuclei del setto • nucleo accumbens • nucleo della banda diagonale di Broca • tubercolo olfattorio • sostanza innominata (con il nucleo baasale di Meynert) • amigdala estesa • area preottica

Proencefalo basale • è connesso con l’ippocampo , con l’amigdala e con la corteccia • Il nucleo di Meynert è collegato al sistema limbico ( amigdala, Ippocampo) e invia preoiezioni diffuse alla corteccia ( fibre colinergiche, Sistema colinergico ascendente) • Il fascicolo mediale del proencefalo è un fascio di proiezione dopaminergico che collega i nuclei DA mesencefalici con i nuclei del setto

Nell’ambito del proencefalo basale il nucleo accumbens fa parte dello striato ventrale o striato limbico e rientra nei circuiti della ricompensa (reward) Ciò avviene grazie alle sue connessioni con l’amigdala e l’ippocampoda un lato e la corteccia dall’altro

Localizzazione del recettore D 3 per la dopamina implicato nel circuito del reward: il recettore è localizzato nello striato ventrale , in particolare nel NUCLEO ACCUMBENS ( NA) ; la concentrazione del recettore è più alta nel cervello di un soggetto che usa cocaina. Il colore rosso evidenzia la maggiore densità recettoriale Cd, caudate nucleus; GP, globus pallidus; Hipp, hippocampus; Hyp, hypothalamus; Pt, putamen; sn, substantia nigra; th, thalamus. (From Staley JK, Mash DC: J Neurosci 16: 6100, 1996. )

PROENCEFALO BASALE: funzioni Patologie correlate: • M. di Alzheimer • arousal • ictus ACA • attenzione • stati confusionali con deficit di memoria, confabulazione • motivazione • memoria • apatia , abulia, mutismo acinetico

CIRCUITI FRONTO- SOTTOCORTICALI

CIRCUITO MOTORIO FRONTOSOTTOCORTICALE Corteccia motoria Area supplementare motoria Corteccia sensitiva primaria Corteccia premotoria Putamen Pallido interno Talamo VL Sostanza nera pars reticulata

Circuito oculomotorio Area frontale oculomotoria ( area 8) Corteccia frontale dorsolaterale Corteccia parietale posteriore Putamen Pallido Talamo Sostanza nera Esplorazione spaziale Sindrome di Balint (paralisi psichica dello sguardo)

Circuito prefrontale dorsolaterale Aree prefrontali dorsolaterali 9, 10 Funzioni esecutive Area 47 Lobulo parietale superore Nucleo caudato (testa) Globo pallido esterno Nucleo subtalamico Talamo (VA, DM) Globo pallido interno Sostanza nera pars reticulata Nuclei del rafe, del tegmento mesencefalicoo, pars compacta sn,

Circuito orbito-frontale laterale Aree prefrontali orbitarie 10, 11 Regolazione delle emozioni Area prefrontale 22 Aree frontali mediali amigdala Nucleo caudato Talamo VA, DM (Magnocellulare) N. Pallido esterno Nucleo pallido interno Sostanza nera pars reticulata

Circuito del giro cingolato anteriore ( orbitofrontale mediale) Cingolo anteriore( area 24) Corteccia orbito-frontale Ippocampo Amigdala Paraippocampo Corteccia entorinale Circuito della Motivazione Striato ventrale ( limbico) Nucleo accumbens Tubercolo olfattorio Caudato ventrale Talamo n. mediodorsale N. Pallido interno rostromediale Pallido ventrale Area tegmentale ventrale Sostanza nera pars reticulata Sostanza nera pars compatta

tre aree anatomofunzionali prefrontali: Circuito prefrontale dorsolaterale (corteccia dorsolaterale – n. caudato) Circuito orbito-frontale laterale (corteccia frontobitaria – amigdalan. pallido interno) Circuito del giro cingolato anteriore ( orbitofrontale mediale, cingolo ant. n. pallido ventrale) corteccia frontale dorsolaterale Funzioni esecutive Sindrome disesecutiva corteccia fronto-orbitaria Funzioni di controllo/inibizione Disinibizione/impulsività corteccia frontale mediale Motivazione/attivazione Apatia / diminuzione del comportamento finalizzato

Nucleo caudato > < c. associativa Putamen > < c. unimodale Striato limbico > < aree limbiche Reti • Selettive • Parallele • Distribuite

RETI NEURALI E DOMINI • linguaggio: emisfero sinistro, aree di Wernicke e di Broca + altre • attenzione spaziale: emisfero destro, c. parietale posteriore e frontale, collicolo superiore, pulvinar • funzioni esecutive e comportamento: c. frontale dorsolaterale e orbitaria, c. parietale, n. caudato talamo MD • mnesico-emozionale: ippocampo, amigdala, striato limbico, talamo, ipotalamo • identificazione di facce e oggetti: c. laterale temporopolare e polo temporale