Analytik von Verunreinigungen Anforderungen Dr Hans Ulrich Gally

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Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen Dr. Hans Ulrich Gally Swissmedic Schweizerisches Heilmittelinstitut Bern Seite 1

Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen Dr. Hans Ulrich Gally Swissmedic Schweizerisches Heilmittelinstitut Bern Seite 1 von 38

Inhalt des Vortrags 1. ICH-Guidance Q 3 A (R), Revision August 2002 „Impurities in

Inhalt des Vortrags 1. ICH-Guidance Q 3 A (R), Revision August 2002 „Impurities in New Drug Substances“ 2. ICH-Guidance Q 3 B (R), Revision August 2003 „Impurities in New Drug Products“ 3. ICH-Guidance Q 3 C „Residual Solvents“ (wird hier nicht diskutiert) 4. European Pharmacopoeia 5 th Edition 5. 10. : „Control of Impurities in Substances for Pharmaceutical Use“ tritt am 1. Januar 2005 in Kraft 5. CHMP/QWP/1529/04: „ Guideline on Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances” in Kraft seit April 2004 Seite 2 von 38

Leitgedanke Leicht und schnell ist der Gedanke, schwer aber ist und unendliche Geduld fordert

Leitgedanke Leicht und schnell ist der Gedanke, schwer aber ist und unendliche Geduld fordert der Umgang mit der Wirklichkeit. Karl Jaspers Seite 3 von 38

ICH-Guideline Q 3 A (R): Impurities in New Drug Substances (Revision) Date for coming

ICH-Guideline Q 3 A (R): Impurities in New Drug Substances (Revision) Date for coming into operation: August 2002 Seite 4 von 38

„Drug Substances“: 1 Gültigkeit • • • Gilt für die Zulassung neuer synthetischer Wirkstoffe

„Drug Substances“: 1 Gültigkeit • • • Gilt für die Zulassung neuer synthetischer Wirkstoffe Analytische Aspekte: Klassifikation, Reporting und Control, Prüfmethoden, Angaben zu Verunreinigungen, setzen von Spezifkationen Safety Aspekte: speziell Qualifikation von neuen Verunreinigungen Gilt nicht für klinische Versuche, biologische Arzneimittel, Radiopharmaka, Extrakte, etc. Diese Richtlinie gilt in der Regel, nicht immer: wissenschaftliche Begründung massgebend! Seite 5 von 38

„Drug Substances“: 3 Reporting • • • Dokument „Impurities“ ist massgebend: Zusammenstellung und wissenschaftliche

„Drug Substances“: 3 Reporting • • • Dokument „Impurities“ ist massgebend: Zusammenstellung und wissenschaftliche Diskussion aller potentiellen Verunreinigungen Resultate von Stresstests mit stabilitätsindizierendem Prüfverfahren, Impurity-Profil Übersicht aller produzierten Chargen: Klinik, Validierung, Produktion inkl. Bewertung Thresholds: z. B. Reporting 0. 05%, Identification 0. 10%, Qualification 0. 15% Beurteilung hochaktiver Verunreinigungen Bewertung des Umfelds: Herstellung, Stoffe, etc. Seite 6 von 38

„Drug Substances“: 4 Analytik • • Prüfverfahren: Selektiv für Zersetzungsprodukte, Validierung Resultate von Stresstests

„Drug Substances“: 4 Analytik • • Prüfverfahren: Selektiv für Zersetzungsprodukte, Validierung Resultate von Stresstests – stabilitätsindizierende Methode Referenzen/Response Faktoren (Kombinationen) Falls möglich Referenzen der Verunreinigungen Responsefaktoren angeben, ev. Umrechnung auf Substanzpeak Peakreinheit (Diodenarray) Bewertung der analytischen Methode Seite 7 von 38

„Drug Substances“: 4 Analytik Identifikation der Verunreinigungen / Ph. Eur. LC/GC Europe, November 2003,

„Drug Substances“: 4 Analytik Identifikation der Verunreinigungen / Ph. Eur. LC/GC Europe, November 2003, p 764 Seite 8 von 38

„Drug Substances“: 4 Analytik Stabilitätsindizierdend Methode: • Stresstests nötig aber nicht „ausreichen“ • Peakreinheit

„Drug Substances“: 4 Analytik Stabilitätsindizierdend Methode: • Stresstests nötig aber nicht „ausreichen“ • Peakreinheit duchführen, Detektionslimite bei ähnliche Chromophoren? (0. 1 % sichtbar? ) • Kann akzeptabel sein falls Zersetzungsprodukte bekannt • Bedingungen Methode variieren / Robustheit – ist Peakintegrität immer noch feststellbar • Unabhängige zweite Methode falls nötig Seite 9 von 38

„Drug Substances“: 6 Listing • • Übersicht über alle produzierten Chargen Genaue numerische Resultate,

„Drug Substances“: 6 Listing • • Übersicht über alle produzierten Chargen Genaue numerische Resultate, nicht ND etc. Fall spezifiziert aber nicht detektierbar: < LOQ Unter 1. 0 % mit zwei Kommastellen: 0. 16 Klare Bezeichnungen und Anschriften im Chromatgramm Summe aller Zersetzungsprodukte, die grösser als Reporting threshold sind Lesbare Chromatogramme, klare Dokumentation Seite 10 von 38

„Drug Substances“: 6 Qualifikation • • • Alle spezifizierten Verunreinigungen aufführen, entweder mit Bezeichnung

„Drug Substances“: 6 Qualifikation • • • Alle spezifizierten Verunreinigungen aufführen, entweder mit Bezeichnung oder Retentionszeit Für Limite berücksichtigen: Gehalt bei toxikologischer Qualifikation , Veränderung währende Laufzeit Falls keine Sicherheitsbedenken vorhanden: Im Bezug zu den bei routinemässige Herstellung gemessen Werte angemessen Limite, unter Berücksichtigung der statistischen Schwankung der Herstellmethode und der Analytik Seite 11 von 38

„Drug Substances“: 5 Spezifikationen Setzung von Verunreinigungslimiten/3 -Sigma-Regel Gehalt an Verunreinigung t Validierungs-/ Produktionschargen

„Drug Substances“: 5 Spezifikationen Setzung von Verunreinigungslimiten/3 -Sigma-Regel Gehalt an Verunreinigung t Validierungs-/ Produktionschargen für die Berechnung der Limite! t t t t Entwicklung t t t Validierung/Produktion Chargen Seite 12 von 38

„Drug Substances“: 5 Spezifikationen Wichtige Kriterien: • „Each acceptance criterion should be set not

„Drug Substances“: 5 Spezifikationen Wichtige Kriterien: • „Each acceptance criterion should be set not higher than the qualified level of the given degradation product“ und • “Significant variations in batch-to-batch degradation product levels can indicate that the manufacturing process of the new drug product is not adequately controlled and validated” Seite 13 von 38

ICH-Guideline Q 3 B (R): Impurities in New Drug Products (Revision) Date for coming

ICH-Guideline Q 3 B (R): Impurities in New Drug Products (Revision) Date for coming into operation: August 2003 Seite 14 von 38

„Drug Products“: I Gültigkeit • • Gilt für: Zersetzungsprodukte und Reaktionsprodukte mit Hilfsstoffen und

„Drug Products“: I Gültigkeit • • Gilt für: Zersetzungsprodukte und Reaktionsprodukte mit Hilfsstoffen und Packmaterial (nicht für Verunreinigungen durch die letzteren) Verunreinigungen aus Wirkstoffen müssen nicht überprüft werden, ausser Zersetzungsprodukten Aber: wie richtig zuordnen/unterscheiden? Gilt nicht für Präparate für klinische Versuche, biologische Arzneimittel etc. Diese Richtlinie gilt in der Regel, nicht immer: wissenschaftliche Begründung massgebend! Seite 15 von 38

„Drug Products“: II Reporting • • Dokumente „Impurites“ P 5. 5/5. 6 massgeben: Charakterisierung/wissenschaftliche

„Drug Products“: II Reporting • • Dokumente „Impurites“ P 5. 5/5. 6 massgeben: Charakterisierung/wissenschaftliche Diskussion aller potentiellen Verunreinigungen Resultate von Stresstests mit stabilitätsindizierndem Prüfverfahren Übersicht aller produzierten Chargen: Klinik, Validierung, Produktion inkl. Bewertung Qualifizierung > „Identification Threshold“ Beurteilung hochaktiver Verunreinigungen Bewertung des Umfelds: Herstellung, Stoffe, etc. Ergebnisse aus „Pharmaceutical Developement“ Seite 16 von 38

„Drug Products“: III Analytik • • • Prüfverfahren: Selektiv für Zersetzungsprodukte Resultate von Stresstests

„Drug Products“: III Analytik • • • Prüfverfahren: Selektiv für Zersetzungsprodukte Resultate von Stresstests Andere Stoffe wie Ausgangsstoffe oder Nebenprodukte der Synthese, pharmazeutische Hilfsstoffe und deren Verunreinigungen, etc. müssen sicher erkannt und bezeichnet werden Falls möglich Referenzen der Verunreinigungen Responsefaktoren angeben Seite 17 von 38

„Drug Products“: IV Listing • • Übersicht über alle produzierten Chargen Genaue nummerische Resultate,

„Drug Products“: IV Listing • • Übersicht über alle produzierten Chargen Genaue nummerische Resultate, nicht ND etc. Fall spezifiziert aber nicht detektierbar: < LOQ Unter 1. 0 % mit zwei Kommastellen: 0. 16 Klare Bezeichnungen und Anschriften im Chromatogramm Summe aller Zersetzungsprodukte, die grösser als der „Reporting threshold“ sind Lesbare Chromatogramme, klare Dokumentation Seite 18 von 38

„Drug Products“: V Spezifikationen • • Alle spezifizierten Verunreinigungen aufführen Entweder mit Bezeichnung oder

„Drug Products“: V Spezifikationen • • Alle spezifizierten Verunreinigungen aufführen Entweder mit Bezeichnung oder Retentionszeit Für Limite berücksichtigen: Gehalt bei toxikologischer Qualifikation (ev Resultat für Wirkstoff), Veränderung währende Laufzeit Falls keine Sicherheitsbedenken vorhanden: Im Bezug zu den bei routinemässige Herstellung gemessen Werte angemessen Limite, unter Berücksichtigung der statistischen Schwankung der Herstellmethode und der Analytik Seite 19 von 38

„Drug Products“: V Spezifikationen Seite 20 von 38

„Drug Products“: V Spezifikationen Seite 20 von 38

„Drug Products“: V Spezifikationen Wichtige Kriterien: • „Each acceptance criterion should be set not

„Drug Products“: V Spezifikationen Wichtige Kriterien: • „Each acceptance criterion should be set not higher than the qualified level of the given degradation product“ • 3 -Sigma-Limiten i. O – 6 -Sigma kann nicht gelten und • “Significant variations in batch-to-batch degradation product levels can indicate that the manufacturing process of the new drug product is not adequately controlled and validated” Seite 21 von 38

European Pharmacopoeia 5 th Edition 5. 10: Control of Impurities in Substances for Pharmaceutical

European Pharmacopoeia 5 th Edition 5. 10: Control of Impurities in Substances for Pharmaceutical Use Date for coming into operation: January 1 st, 2005 Seite 22 von 38

„Ph. Eur. 5: 5. 10 • • • Substances for Pharmaceutical use: Need for

„Ph. Eur. 5: 5. 10 • • • Substances for Pharmaceutical use: Need for qualification, identification and reporting of any organic impurities that occur in active substances However, if a monograph does not contain a related substance test based on a quantitative method, any new impurities occurring above a threshold may be overlooked since the test in not capable to detect those impurities. Seite 23 von 38

„Ph. Eur. 5: 5. 10 Qualität der Monographien • Alt: Keine Prüfung auf Verunreinigungen

„Ph. Eur. 5: 5. 10 Qualität der Monographien • Alt: Keine Prüfung auf Verunreinigungen oder halbquantiative Tests (TLC), kein Angaben der Verunreinigungen (Transparency Statement/TS) • Mittel: TLC und TS oder HPLC ohne TS, HPLC mit Limiten unbekannt > 0. 1% (any other 0. 5 %) • Neu: LC, GC, CE quantitativ, any other 0. 1 % etc. Seite 24 von 38

„Ph. Eur. 5: 5. 10 • • “Where a monograph has no „related substances“

„Ph. Eur. 5: 5. 10 • • “Where a monograph has no „related substances“ (or equivalent) test but only specific tests, the user of a substance must nevertheless ensure that there is suitable control of organic impurities” Specified impurities have an acceptance criterion not greater than that authorised by the competent authorities and are thus qualified with respect to safety Seite 25 von 38

„Ph. Eur. 5: 5. 10 • “The impurities section (Transparancy statement = Liste der

„Ph. Eur. 5: 5. 10 • “The impurities section (Transparancy statement = Liste der Verunreinigungen) … It is based on information available at the time of elaboration or revision of the monograph and is not necessarily exhaustive” Seite 26 von 38

„Ph. Eur. 5: 5. 10 • “Where a general acceptance criterion for impurities equivalent

„Ph. Eur. 5: 5. 10 • “Where a general acceptance criterion for impurities equivalent to a nominal content greater than the applicable identification threshold is prescribed, this is valid only for specific impurities mentioned in the impurities section. ” Seite 27 von 38

„Ph. Eur. 5: 5. 10 • • „Specified impurities have an acceptance criterion not

„Ph. Eur. 5: 5. 10 • • „Specified impurities have an acceptance criterion not greater than that authorised by the competent authorities” “Other detectable impurities are potential impurities with a defined structure but not known to be normally present …” Seite 28 von 38

„Ph. Eur. 5: 5. 10 Beispiel 2 • Monographie mit 6 Verunreinigung A-F in

„Ph. Eur. 5: 5. 10 Beispiel 2 • Monographie mit 6 Verunreinigung A-F in transparency statement (d. h. in Ph. Eur spezifizierte Verunreinigung) • Akzeptanzkriterien: - “Any peak” < 0. 5 %, - “Sum of all peaks” < 1. 0 % - “Disregard limit” 0. 05 % (Reporting Threshold) • Das heisst Wirkstoff entspricht falls: - Verunreinigungen A, B, C, D, E, F je < 0. 5 % - alle anderen Verunreinigungen < 0. 10 % (Identifcation Threshold) - Summe aller Verunreinigungen über “disregard limit” < 1. 0 % • Daraus folgt: Bei abweichende Synthese müssen alle Verunreinigungen über 0. 10 % identifiziert werden (A-F oder neu) Seite 29 von 38

„Ph. Eur. 5: 5. 10 • „Where an impurity other than a specified impurity

„Ph. Eur. 5: 5. 10 • „Where an impurity other than a specified impurity is found in an active substance it is the responsibility of the user of the substance (Zulassungsinhaberin) to check whether it has to be identified/qualified, depending on its content, nature, maximum daily dose and relevant identification/qualification threshold, in accordance with the general monograph on Substances for pharmaceutical use, Related substances section. Seite 30 von 38

„Ph. Eur. 5: 5. 10 Wo lauern die Gefahren? • neuer Hersteller • geänderte

„Ph. Eur. 5: 5. 10 Wo lauern die Gefahren? • neuer Hersteller • geänderte Prozesse • neue Rohstoffe • Kreuzverunreinigungen (Cross Contaminations) Verantwortung der Zulassunginhaberin! Falls Verunreinigung schon “immer” da war ? - “Qualified by use” ? ? ? - muss von Fall zu Fall entschieden werden Seite 31 von 38

„Ph. Eur. 5: 5. 10 • • Identification of impurities (peak assignment): “The European

„Ph. Eur. 5: 5. 10 • • Identification of impurities (peak assignment): “The European Pharmacopoeia does not provide reference substances, representative chromatograms or information on relative retentions for this purpose, unless prescribed in the monograph. ” Seite 32 von 38

„Ph. Eur. 5: 5. 10 • • • Wir haben Glück gehabt! Veto der

„Ph. Eur. 5: 5. 10 • • • Wir haben Glück gehabt! Veto der Schweiz wurde akzeptiert. Therfore, it is recommended that revision of such mongraphs be initated (before a marketing authorisation is renewed). Wurde gestrichen Qualität wird in der Schweiz bei Erneuerung der Zulassung alle 5 Jahr nicht routinemässig geprüft! Hätte zur Suspension von Zulassungen geführt Spezifikationen wird separat geprüft Seite 33 von 38

CPMP/QWP/1529/04 Guideline on Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances: Compliance with the European Pharmacopeia

CPMP/QWP/1529/04 Guideline on Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances: Compliance with the European Pharmacopeia General Monograph “Substances for Pharmaceutical Use” and General Chapter “Control of Impurities in Substances for Pharmaceutical Use”. Seite 34 von 38

CPMP/QWP/1529/04 Unter Ziffer 4. „Compliance with European Pharmacopeia“ wird unter „Licensing authorities“ folgendes festgehalten:

CPMP/QWP/1529/04 Unter Ziffer 4. „Compliance with European Pharmacopeia“ wird unter „Licensing authorities“ folgendes festgehalten: „Every time an application for MA is made by a pharmaceutical manufacturer for a medicinal product containing a pharmacopeial active substance, the reference member state should check, when reference to a monograph is made, that this monograph complies with (1) and (2) above. If not, the applicant should be requested to propose a revised specification in line with the requirements in (1) and (2), before an authorisation is granted. (1) General monograph „Substances for pharmaceutical use“, Monograph Nr 2034 (2) General chapter „Control of impurities in substances for pharmaceutical use“, (5. 10) Seite 35 von 38

CPMP/QWP/1529/04: was ist wichtig? • Substanzen für pharmazeutischen Anwendung müssen den im Titel genannten

CPMP/QWP/1529/04: was ist wichtig? • Substanzen für pharmazeutischen Anwendung müssen den im Titel genannten Vorschriften entsprechen • Neue Monographien entsprechen in der Regel diesen Anforderungen (Suitability belegen!) • „Alte Mongraphien“ haben oft keine Liste der möglichen Verunreinigungen und keine valide Methode zu deren Bestimmung (nicht quantifizierbares DC, allgemeine Limite < 0. 5%, keine Limite für Summe der Verunreinigungen) Seite 36 von 38

CPMP/QWP/1529/04: Forderung • „It is an absolute need to have specific actives substances monographs

CPMP/QWP/1529/04: Forderung • „It is an absolute need to have specific actives substances monographs which correspond to current scientific knowledge“ • Zulassungsinhaberin ist verpflichtet, Anforderungen dem Stand der Technik anzupassen und Änderungen zu melden • Bei Neuzulassungen wird wissenschaftliche Stand eine Monographie geprüft; falls nicht mehr aktuell wird aktualisierte Monographie/neues Prüfverfahren verlangt (z. B. HPLC statt DC) Seite 37 von 38

„CPMP/QWP/1529/04 • • Guidance on Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances: Compiance with the

„CPMP/QWP/1529/04 • • Guidance on Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances: Compiance with the European Pharmacopeia General Monograph “Substances for Pharmaceutical Use” and General Chapter “Control of Impurities in Substances for Pharmaceutical Use”. Seite 38 von 38