ANALJEZKLER Arya olan deitirilmi davran cevab ve bilin

ANALJEZİKLER

Ağrıya olan değiştirilmiş davranış cevabı ve bilinç kaybı olmaksızın ağrı impulslarının algılanmasının engellenmesi veya azaltılmasıyla karekterize durum, analjezi olarak tanımlanabilir. Bu şekilde merkezi sinir sistemindeki etkileri ile ağrının algılanmasını engelleyen veya azaltan ilaçlar da analjezik ilaçlar olarak bilinmektedir.

Analjezik ilaçlar, n n nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİ) ve narkotik analjezikler (opiyatlar, opioidler) olarak iki gruba ayrılır.

Ağrının Fizyopatolojisi Ağrı, hastalanmanın ve yaralanmanın en genel semptomlarından biridir. Ağrı, doğru bir teşhiste, sıklıkla faydalı doğal bir uyarıcı ve koruma mekanizması olmasına rağmen hastalar, ağrıyı iyileştirmek için genellikle tıbbi bir yönteme başvururlar. Ağrı tedavisi, çoğu durumda gereklidir ve bazı ilerlemiş hastalıklarda hekim ve hasta açısından tek uygulanabilir tedavi seçeneğidir.

Ağrı bütün deride, mukozanın büyük kısmında, birçok doku ve organda hissedilir. Fakat beyin ve diğer bazı organların ağrı reseptörleri yoktur. Ağrı ancak mekanik, termal, kimyasal ve elektriksel uyarıdan etkilenen dokudan ağrı mediyatörlerinin serbestleşmesini başlatacak değere ulaşması ile ortaya çıkar.

Ağrı impulslarının oluşumu, iletimi ve merkezi dönüşümü nosisepti olarak isimlendirilir. Ağrı, vücut dokusu, herhangi bir doku zararı olmaksızın, güçlü bir şekilde uyarılırsa da oluşabilir.

Ağrı, genellikle doku zedelenmesine bağlı yani nosisepti nitelikte bir duygudur. Akut ağrı daima nosisepti niteliktedir; neden olan lezyon ile ağrı arasında zaman, yer ve şiddet bakımından yakın bir ilişki vardır. Kronik ağrı, çoğu olguda nosisepti niteliktedir (kanser ve romatizmal ağrılarda olduğu gibi); bazı olgularda kronik ağrı, deaferentasyon ağrısı şeklindedir.

Deaferentasyon ağrısı, periferik ve merkezi sinir sistemindeki ağrı yolları üzerindeki bozukluğa (tümör tarafından tahrip edilme gibi) bağlıdır. Akut ve kronik nosisepti ağrılarda, hafif ve orta derecede ise, kural olarak nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar kullanılır. Bu ilaçlar, ağrı özellikle dokudaki inflamasyona bağlı ise daha etkili olurlar.

Şiddetli akut ağrılarda ve kronik kanser ağrısında narkotik analjezikler kullanılır. Ancak şiddetli ağrı inflamasyona bağlı ise nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar kullanılır.

Ağrının niteliği Ağrı, oluşum bölgesine bağlı olarak somatik veya viseral ağrı olarak isimlendirilebilir. Somatik ağrı, yüzey ağrısı ve derin ağrı olmak üzere ikiye ayrılır.

Somatik ağrı deri, kas, eklem, kemik veya bağ dokusunda meydana gelebilir. Yüzey ağrısı deride oluşur. Kas, eklem, kemik ve bağ dokusunda oluşan ağrı ise derin ağrı olarak isimlendirilir. Yüzey ağrısı, deriye bir iğne batırıldıktan sonra oluşabilir. Tehdit edici olmayan bu ağrı, kolaylıkla lokalize olabilir ve uyarının çekilmesinden sonra azalır.

Yüzey ağrısı, organizmayı ileri bir zarardan koruyabilecek bir refleksi başlattığı için önemlidir. Bu başlangıç ağrısından sonra lokalize olması güç olan ağrı şekli ise sekonder ağrı olarak isimlendirilir.

Derin ağrı şiddetlidir, lokalize etmek güçtür ve sıklıkla geniş bir bölgeye dağılır. Derin ağrının genel örneği, çok sık rastlanan ve birçok şekilleri olan baş ağrısıdır. Sekonder ağrı ve derin ağrı kırgınlık, bulantı, terleme ve hipotansiyon gibi otonomik ve duyusal reaksiyonlarla birlikte ortaya çıkar.

Viseral ağrı, şiddetli karakteri ve otonomik reaksiyonlarla bağdaşması açısından derin ağrıya benzer. Akut ağrının sınırlı bir devamlılığı vardır ve uyarı geçtikten sonra çabuk sonlanır. Akut ağrı, kolaylıkla lokalize olabilir ve uyarı yoğunluğuna bağlıdır. Bu çeşit ağrının uyarıcı bir görevi vardır.

Kronik ağrı, sırt ağrısı, kanser ağrısı, migren ağrısı veya anjina pektoris gibi aralıklarla devamlı olarak tekrar eden bir ağrı şeklindedir. Eğer ağrı altı aydan fazla sürerse genellikle kronik olarak düşünülür. Kronik ağrı, baskın bir klinik faktör olabilir ve bazı hastalıkların akışında bağımsız bir sendrom oluşturabilir.

Ağrı reaksiyonları Ağrı otonomik reaksiyonlarla meydana gelir. Genellikle sempatik sinir sisteminin ve kateşolamin açığa çıkmasının aktivasyonuna yol açar. Kalp atımı, kan basıncı artar ve göz pupillaları genişler. Bu otonomik reaksiyonlar, özellikle viseral ağrı için belirtilir. Bulantı, kusma, terleme ve hipotansiyon ile karakterize safra kesesi atakları buna örnektir.

Bir ağrı uyarımı, refleks yoksunluk reaksiyonu gibi, motor reaksiyonlara da neden olabilir. Sıcak bir yere dokunulduğunda, herhangi bir ağrı bilinçli olarak algılanmadan önce el hareket eder. Kas spazmları, derin ağrı ve viseral ağrıdan kaynaklanabilir. Sonuçta, ağrı kişiye ve duruma göre farklılık gösteren duyusal bir olgudur.

Ağrı reseptörleri (nosiseptörler) Ağrı uyarımı, serbest sinir uçları olan özel fizyolojik ağrı reseptörlerinden alınır. Serbest sinir uçları, fonksiyonel özelliğe bağlı olan diğer tip uyarıları da alabilir.

Ağrı mediyatörleri Ağrı algılanması doku uyarımının bir sonucudur ve değişmiş doku metabolizmasını içine alabilir. Endojen bileşikler ve ağrı mediyatörleri sıra ile ağrı reseptörlerinin uyarılması ile açığa çıkarlar. Düşük güçteki ağrı mediyatörleri, hidrojen iyonlarını içerir.

Ağrı, genellikle 6’dan daha düşük bir p. H değerinde meydana gelir ve artmış hidrojen iyonları konsantrasyonu ile yoğunlaşır. Benzer bir etki, doku zararından sonra intraselüler aralıktan geçen potasyum iyonları ile de oluşabilir ve dokular arasındaki konsantrasyon 20 mmol/l’ yi geçtiği zaman ağrı ortaya çıkar.

Ayrıca doku tahribinde birkaç nörotransmiter, ağrı mediyatörleri olarak rol oynayabilir. Nispeten yüksek konsantrasyonlardaki histamin güçlü bir ağrı oluşturucu bileşiktir. Düşük konsantrasyonlardaki asetilkolin ağrı reseptörlerini diğer ağrı reseptörlerine duyarlı hale getirir. Daha yüksek konsantrasyonlarda asetilkolin tek başına bir ağrı mediyatörüdür.

Serotonin, nörotransmiter grubu içinde en etkili ağrı maddesidir. Ağrı mediyatörlerinin önemli bir grubunu kininler, özellikle de bradikinin, oluşturur. Ağrılı olaylar sırasında oluşan prostaglandinler, ağrı reseptörlerini duyarlı hale getirerek; akut ağrı yanında kronik ağrı da oluştururlar.

Ağrı iletimi ve ağrı sinyallerinin dönüşümü Deri nosiseptörlerinden alınan ağrı impulsları, dokulardan miyelinli A-delta (A ), sekonder ağrı impulsları ise (primer ağrı ve miyelinsiz C grubu duyusal sinir lifleri ile omurilik arka boynuzunda bulunan substantia gelatinosadaki ikinci nöronlara gönderilir. Bu liflerin hücre kısmı arka köklerdeki spinal ganglionlarda bulunur.

İskelet, kas ve eklemlerdeki ağrı reseptörleri de A ve C grubu sinir lifleri ile uyarılır. Ağrı uyarımının viseral bölgeden iletimi de C sinir lifleri yoluyla olur. Miyelinsiz yavaş ağrı sinir lifleri C grubu sinir liflerinden, miyelinli hızlı ağrı sinir lifleri ise A sinir liflerinden oluşur. Sonuçta sinir lifleri iletim, talamusun lateral çekirdek bölgesinde oluşur.

Korteksin bu kısmı ağrının bilinçli algılanmasından ve özellikle ağrı yoğunluğunun lokalizasyonu ve kaydedilmesinden sorumludur. Otonomik reaksiyonlar, hipotalamus tarafından kontrol edilirken limbik sistem, ağrı tarafından oluşturulan duyusal reaksiyonlardan sorumludur. Miyelinize olmuş hızlı A sistemin, yavaş miyelinsiz C grubu sinir liflerini baskılaması klinik açıdan önemlidir. Eğer bu inhibisyon bozulursa şiddetli ağrı ortaya çıkabilir.

Substantia gelatinosada sonlanan, ağrı ile ilgili sinir liflerinin uçlarından ikinci ağrı nöronuna impuls aşırımı, bu uçlardan salıverilen nörotransmiter olan P maddesi ve glutamat tarafından yapılmaktadır. Substantia gelatinosada birinci nöron ucu ve ikinci nörondan başka, ağrı ile ilgili üçüncü bir yapı vardır; bu enkefalinerjik ara nöronlardır.

Ara nöronlardan salıverilen enkefalin pentapeptitler hem presinaptik inhibisyon (P maddesi salıverilmesinde azalma ve hem de postsinaptik inhibisyon yaparak birinci ağrı nöronundan ikinciye impuls aşırımını, başka bir deyişle ağrılı impuls girişini baskı altında tutarlar.

Endojen analjezik sistemin çıkan ağrı sistemleri yanında, özellikle orta beyin ve omurilikte, değişik seviyelerde ağrıyı bloke eden endojen ağrı ayarlayıcı sistemi vardır. Sistem, ağrı stimülasyonunun iletimini ayarlar ve bundan dolayı ağrı algılanmasını azaltır. Bu sistem, belli stresli durumlarda ağrının niçin algılanmadığını açıklar. Stres seviyesi azaldığı zaman ağrı algılanır. Endojen analjezik sistemin, ağrı algılanmasını güçlü bir şekilde baskılayacak fonksiyona sahip olduğu görülür.

Ağrı oranı Ağrı ileri derecede sübjektif niteliğe sahip, kişiye ve içinde meydana geldiği koşullara göre değişiklik gösteren bir duygu halidir. Uygulanan aynı yoğunluktaki ağrı, bazı insanlar için dayanılmaz bir ağrı olarak algılanırken bazıları için çok zayıf olabilir. Endojen opioid sistemde güç faklılığına ilaveten ağrı algılanmasını etkileyecek hissi ve duyusal dönüşüm faktörleri de vardır. Bundan dolayı analjezik olmayan psikoaktif ilaçlarla da ağrı algılanmasını etkilemek mümkündür.

İlaçlarla ağrı tedavisi n n n Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlarla prostaglandin sentezini inhibe ederek ağrı reseptörlerinin sensitizasyonunu önlemek Lokal anesteziklerle ağrı reseptörlerinde sinyal oluşumunu önlemek Lokal anesteziklerle duyusal sinirlerde iletimini inhibe etmek Narkotikler veya genel anesteziklerle merkezi olarak ağrıyı ortadan kaldırmak veya hafifletmek Psikoaktif ilaçlarla (trankilizan, nöroleptik, antidepresan ağrı algılama düzeyini değiştirmek

Ağrı tedavisinde olası yolaklar

NARKOTİK ANALJEZİKLER

Papaver somniferum (Papaveraceae) familyası meyvelerinden elde edilen opium (afyon) alkaloiti olan morfin, kodein, ayrıca morfine benzer etki gösteren yarı-sentetik ve sentetik ilaçları içeren bu ilaç grubuna opioit analjezikler adı verilir.

Morfin ve kodein gibi doğal alkaloitlerle ve bunların yarı-sentetik türevlerine opiyatlar denilir. Opiyat (opioid) deyimi bazen narkotiklerin tümü için değil, opiyatlar dışında kalan sentetik ilaçlar için kullanılmaktadır.

Narkotik analjeziklerin, n n Güçlü analjezik etkileri vardır. Analjezik etkileri, merkezi sinir sistemi üzerindeki etkilerinin bir sonucu olup; periferik bir etkiye bağımlı değildir. Merkezi sinir sistemi üzerine depresif etkileri de bulunmaktadır. Narkotik analjeziklerin antipiretik veya antiinflamatuvar etkileri yoktur.

Farmakolojik etkileri: n n n n n Merkezi ekileri; Opiat reseptörlerini uyararak ağrı algılanmasını azaltırlar (analjezik etki , Mental aktiviteyi azaltırlar (sedatif etki , Anksiyeteyi ortadan kaldırırlar (trankilizan etki , Ruh halini iyileştirirler (öforik etki , Solunumu ve öksürük merkezini inhibe ederler (solunum depresanı ve antitüssif etki , Başlangıçta bulantı ve kusmaya neden olurlar (emetik etki ; fakat daha sonra emetik merkezi inhibe ederler (antiemetik etki), Miyozise neden olurlar (miyotik etki , Antidiüretik hormon açığa çıkışını harekete geçirirler (antidiüretik etki , Tolerans ve bağımlılık gelişmesine neden olurlar.

n n n Periferik etkileri; Pilor kasılmasına ve periferik gastrik boşalmanın gecikmesine neden olurlar, Gastrointestinal motiliteyi azaltıp, tonusu arttırırlar (spastik konstipasyon , Safra kanalı kasları kontraksiyonuna neden olurlar, Mesane kas tonusunu arttırırlar, Vasküler tonusu azaltıp, ortostatik reaksiyon riskini arttırırlar, Histamin açığa çıkması nedeniyle kaşıntı, ürtiker ve deri reaksiyonları insidansının artmasına ve astımda bronkospazmın ilerlemesine neden olurlar.

Bütün narkotik analjeziklerin benzer etki mekanizmasına sahip olmaları ve opiat reseptörlerini uyarmaları nedeniyle etki profilleri çok benzerdir. Gruplar arasındaki farklılıklar, etki güçleri ve reseptör afiniteleri farmakodinamik parametrelerine bağlıdır.

Narkotik analjezik reseptörleri (Opiat reseptörleri) Narkotik analjezikler, merkezi sinir sisteminde nöromediyatör olarak görev yapan endojen opiatların etkilediği opiat reseptörlerini aktive ederek analjezik etkilerini oluştururlar. Opiat reseptörlerinin başlıca tipleri -(mü), -(kappa), -(sigma), -(epsilon), -(delta) ve öksürük kesici reseptörlerdir.

Narkotik analjeziklerin etki mekanizmaları

Adenil siklaz sisteminin inhibisyonu -Reseptörü ve -reseptörü içeren sinirler farklı kaynaklı ağrıları ayıramaz. Bu durumda iyon kanalı söz konusu değildir. Mesaj, hücre membranı boyunca ikinci bir membran proteinine gelir. Bu protein c. AMP’nin oluşumunda enzim olarak rol oynar.

Normalde sinir ağrı mesajını aldığı zaman aktif bölge açılır, c. AMP sekonder mesajcı olarak rol oynar ve ağrı mesajı c. AMP üzerinden iletilir. Substrat molekül -reseptörüne bağlandığında, -reseptörü aktive olarak reseptörün şekli değişir. Bunun sonucunda c. AMP oluşturarak aktif bölgeyi kapatacak adenil siklaz enziminin yapısında bir değişiklik meydana gelir ve sonuçda ağrı iletimi yapılamaz. -Reseptörüne agonist bağlanması ile c. AMP sentezinin önlenmesi

Ca+2 dengesinin değiştirilmesi -Reseptörleri doğrudan kalsiyum kanallarıyla ilgilidir. Agonist -reseptörlerine bağlandığı zaman, reseptör konformasyonu değişir ve kalsiyum kanalları kapanır. Kalsiyum iyonlarına sinir nörotransmiterlerinin sentezi için gereksinim duyulur, sinir iletimi kesilir ve ağrı mesajları geçemez. -Reseptörü ve kalsiyum kanalları üzerine etkisi

-Reseptörleri stimülasyonundan sonra artmış potasyum geçirgenliği Morfin -reseptörlerine bağlanır ve reseptörün şeklinde değişikliğe yol açar. Bu değişiklik, hücre membranındaki iyon kanallarını açar ve potasyum iyonu hücre dışına çıkar. Membran polarizlenir ve nöronun uyarılabilirliği azalır. Potasyum geçirgenliğindeki bu artış, Ca+2 iyonunun hücre içine akışını, dolayısıyla nörotransmiter açığa çıkışını azaltır ve sinirsel iletimi dolayısıyla ağrı iletimini engeller. -Reseptörüne agonist bağlanmanın potasyum iyon kanalları üzerine etkisi

Farklı tip analjezik reseptörleri değişik tipte yan etkilere sahiptirler ve analjezikler bu reseptörlere farklı afinite gösterirler. Örneğin morfin, -reseptörlerine kuvvetlice bağlanır ve analjezi yapar. Reseptör bağlanması aynı zamanda solunum depresyonu, öfori ve bağımlılığa yol açar. -Reseptörü ise morfinin -reseptöründen daha az kuvvetle bağlandığı bir başka reseptördür. Bu reseptörün aktivasyonu, sedasyonla karakterize analjezi yapar. Fakat diğer reseptörün aktivasyonunda görülen tehlikeli yan etkilere neden olmaz.

n n n Reseptöre tam olarak bağlanma için gereken özellikler, Reseptör yüzeyindeki anyonik bölge ile uyumlu bir merkez, İyonik bağı sağlamak için reseptör yüzeyindeki düz yüzeye Van der Waals bağları ile bağlanabilecek, bazik merkeze koplaner, düz bir aromatik yapı, Bazik merkez ve düz aromatik yapıyla üç boyutlu geometrik kalıp oluşturabilecek uygun konumda korunmuş hidrokarbon zinciridir.

n n n Narkotik analjezikler, kaynakları ve reseptör düzeyindeki etkilerinin temel niteliği dikkate alınarak, aşağıdaki şekilde sınıflandırılabilirler; Güçlü agonistler (fenazosin) Agonistler (morfin) Zayıf agonistler (meperidin ve metadon) Kısmi agonistler (buprenorfin, nalbufin, nalorfin, profadol ve propiram) Karışık agonist-antagonistler (butorfanol, siklazosin ve pentazosin) Saf antagonistler (nalokson ve naltrekson)

n n n n Kimyasal yapılarına göre ise aşağıdaki şekilde sınıflandırılabilirler; Morfin ve türevleri Oripavin türevleri Morfinan türevleri Meperidin türevleri (fenilpiperidin ve ilgili ilaçlar) Benzomorfan türevleri (2, 6 -metan-3 -benzazosin türevleri ) Metadon ve türevleri (difenilpropilamin ve izosterleri) Endojen opioid peptitler ve sentetik analoglar Değişik yapıdaki ilaçlar

1. Morfin ve türevleri Opium, haşhaş (Papaver somniferum bitkisinin olgunlaşmamış meyve kapsüllerinin çizilmesi sonucu sızan sıvının katılaşması ile oluşan doğal bir maddedir. Opium içinde: Fenantren türevi alkaloitler (morfin, kodein, tebain) Benzilizokinolin türevi alkaloitler (papaverin, noskapin)

n n n Bu alkaloitler, pentasiklik bileşiklerdir. Morfin beş asimetrik merkeze (5, 6, 9, 13 ve 14 ve 16 izomere sahiptir. 10 ve 12 numaralı atomların cis şeklinde olmaları piperidin halkasına göre 1, 3 -diaksiyal konumlanmalarını sağlamıştır. Morfin, Chemical Abstracts’da 17 -metil-7, 8 -dehidro-4, 5 -epoksimorfinan-3, 6 -diol olarak belirtilmektedir. ; 15, 16 ve 17 köprülerine trans konumlanmayı göstermektedir. Morfin Tam “T” şekli Eğilmiş “T” şekli

Doğal olarak oluşan (- -morfinin analjezik etkili olduğu ancak bileşiğin ayna görüntüsü olan (+ -morfinin ise analjezik etkiye sahip olmadığı saptanmıştır. Kodein morfine göre daha düşük analjezik etkiye (1/7 oranında , daha düşük bağımlılık yapma özelliğine ve iyi bir öksürük kesici etkiye sahiptir.

Morfinin diasetil türevi olan eroin bağımlılık yapan, kullanımı yasaklanmış bir morfin türevidir. Sentetik morfin türevleri, molekül üzerinde basit değişimlerle, fenolik hidroksil grubunun eterleştirilmesi ve diğer küçük değişimler, morfinden daha etkili fakat aynı zamanda daha toksik ve bağımlılık potansiyeli yüksek molekülleri oluşturmuştur. Ancak bu türevlerin hiçbirinde bağımlılık ölçüsünde bir düşüşe rastlanmamıştır.

R R 1 -H -H Analjezik Kodein 7, 8 -Dihidro-4, 5 -epoksi-3 -metoksi 17 -metil-morfinan-6 -ol -CH 3 -H Analjezik ve antitüsif Etilmorfin 7, 8 -Dihidro-4, 5 -epoksi-3 -etoksi -17 -metil-morfinan-6 -ol -C 2 H 5 -H Oftalmolojide Diasetilmorfin 7, 8 -Dihidro-4, 5 -epoksi-17 metilmorfinan -3, 6 -diol diasetat -COCH 3 -H Analjezik (yasaklanmış Hidromorfon 4, 5 -Epoksi-3 -hidroksi-17 metilmorfinan-6 -on -H -H Analjezik Hidrokodon 4, 5 -Epoksi-3 -metoksi-17 metilmorfinan-6 -on -CH 3 -H Analjezik ve antitüsif -H -OH Analjezik -CH 3 -OH Analjezik ve antitüsif Morfin 7, 8 -Dihidro-4, 5 --epoksi-17 metilmorfinan-3, 6 -diol Oksimorfon 4, 5 -Epoksi-3, 14 -dihidroksi-17 -metilmorfi-nan-6 -on Oksikodon 4, 5 -Epoksi-14 -hidroksi-3 metoksi-17 -metil-morfinan-6 -on R 2 Kullanımı

Morfin molekülü üzerinde yapılan bazı değişiklikler ve analjezik etkileri Morfinin periferik grupları Fenolik hidroksil Yapılan değişiklikler Analjezik etki (morfin: 100) 15 10 1 Alkolik hidroksil 500 240 420 37 600 390 1000 Etilenik yapı 120 115

Eter köprüsü 13 Tersiyer azot 5 1400 Antagonist etki R: propil, izobutil, allil, metallil 1 (güçlü kürarizan etki Ana çekirdeğe sübstitüsyon Azotlu halkanın açılması Etkide önemli azalma -NH 2 (2. konumdan Etkide önemli azalma -Cl veya Br (1. konumdan 50 -OH (14. konumda 250 -OH (14. konumda 530 -CH 3 (6. konumda 280 -CH 3 (6. konumda 33 =CH 2 (6. konumda 490

Yarı sentetik morfin türevlerinin sentezi: n Morfinin ilk total sentezi, Gates-Tschudi (1952 -1956 ve Elad-Ginsburg (1954 tarafından yapılmıştır. Bunlar, Robinson. Stark hipotezlerini doğrulamışlardır. Bunları diğer sentezler takip etmiş, ancak sentezlerin hiçbiri doğal kaynak ile ticari olarak yarışamamıştır. Yarı sentetik morfin türevlerinin sentezi için aşağıdaki şemada gösterilen yollar izlenmiştir:

n n n Morfin, büyük oranda biyotransformasyon ile olmaktadır. hepatik metabolize Hayvanlar üzerinde yapılan deneyler, absorpsiyondan önce bağırsakdaki biyotransformasyon derecesinin yüksek düzeyde olduğunu göstermiştir. Böbreğin morfin glükuroniti oluşturma kapasitesine sahip olduğu ve dozun sadece küçük bir kısmının (% 5 -10) idrarla değişmeden atıldığı bildirilmiştir.

Morfin 3 -glükuronit, başlıca metabolit iken (dozun yaklaşık % 45’i) morfin-6 -glükuronit, miktar olarak küçük (dozun % 5’i) fakat aktif metabolitidir. Diğer az oluşan metabolitler, normorfin (% 1 -5), normorfin-3 glükuronit (%3), morfin-3, 6 -diglükuronit, morfin eter sülfat ve normorfin glükuronitleridir.

Morfinin O-metilasyon ile kodeine dönüştüğünü bildiren çalışmalar da vardır. Morfin metabolitlerinin safra ile atılımı, morfinin enterohepatik dolaşımı ve feçesle atılımını sağlamaktadır. Morfin, kodeinin aktif metabolitidir. Klinik olarak morfinin etkin özelliği depresyon yapıcı etkisidir. Morfin ağrıya toleransı arttırır, uykulu bir hal, harici uyarı ile belirgin dış ve belli bir iyi hissetme (öfori) hali yaratır.

Bağımlılık yaratmasının yanısıra merkezi kökenli solunum depresyonu yaratması kullanımını kısıtlar. Morfinin bilinen türevleri, uyarıcı etkileri yanısıra, konvülsiyonlar da yaratırlar.

2. Oripavin türevleri Oripavinler, yedi numaralı karbona bağlı büyük hacimli gruplardan dolayı, reseptörlerle ilave bir bağ oluştururlar ve daha güçlü, uzatılmış etkiye sahiptirler. Asetorfin [5 , 7 (S)]4, 5 -Epoksi-3 -Oasetiloksi-6 -metoksi- , 17 -dimetil- propil-6, 14 -etenomorfinan-7 -metanol R R 1 -COCH 3 Alletorfin [5 , 7 (S)]4, 5 -Epoksi-3 -hidroksi-6 -metoksi- -metil-17 -allil- -butil-6, 14 etanomorfinan-7 -metanol -H Etorfin [5 , 7 (R)]4, 5 -Epoksi-3 -hidroksi-6 metoksi- , 17 -dimetil- -propil-6, 14 etenomorfinan-7 -metanol -H Diprenorfin (5 , 7 )-17 -(Siklopropilmetil)-4, 5 epoksi-18, 19 -dihidro-3 -hidroksi-6 -metoksi- , dimetil-6, 14 -etanomorfinan-7 -metanol -H Buprenorfin [5 , 7 (S)]-17 -(Siklopropilmetil)- (1, 1 -dimetil)-4, 5 -epoksi-18, 19 -dihidro-3 -H hidroksi-6 -metoksi- -metil-6, 14 -etanomorfinan-7 -metanol R 2 R 3 -CH=CH- -CH 2 -CH=CH 2 -CH 2 - -CH 3 -CH=CH- -CH 3 -CH 2 -CH 2 -

3. Morfinan türevleri Morfinin E halkasının çıkarılmasıyla oluşan N-metilmorfinan, 4. ve 5. karbonlar arasındaki eter köprüsünün olmamasıyla morfinden farklılık gösterir. Bu bileşiğin analjezik etkisinin yüksek olması nedeniyle, analjezik etki için eter köprüsünün gerekli olmadığı fikri ileri sürülmüştür. n Morfinanlar, morfin türevlerinden daha güçlü ve daha uzun etkilidirler. Fakat aynı zamanda daha toksik ve bağımlılık yapıcıdırlar.

n n Morfin üzerinde yapılan değişiklikler morfinanda da yapıldığı zaman aynı biyolojik cevabı verir. Bu da molekülün aynı şekilde reseptörle etkileştiğine işaret eder. Morfinanlar, daha basit moleküler yapıda oldukları için elde edilişleri daha kolaydır.

R R 1 R 2 R 3 R 4 Siklorfan 3 -Hidroksi-Nsiklopropilmetilmorfinan -H -H 2 -H -H Levorfanol 3 -Hidroksi-N-metilmorfinan -H -H 2 -H -H -CH 3 Levofenaçilmorfan 3 -Hidroksi-N-benzoilmorfinan -H -H -CO-C 6 H 5

Siklorfan Levorfanol

Levorfanol Levofenaçilmorfan

4. Meperidin türevi bileşikler n n Morfindeki B, C ve E halkalarının çıkması 4 fenilpiperidinleri verir. Fenil-aksiyal (Fe-a) ve fenil-ekvatoryal (Fe-e) konformerleri morfin ile üç şekilde üste gelebilir. Aşağıdaki şematik gösterimde, bu iki ilacın göreceli konumlanmalarını göstermek için morfin çekirdeği noktalı gösterilmiştir. Dengede fenil-aksiyal konformasyonunun miktarı fenilekvatoryal konformasyonunkinden daha düşüktür.

n Fenil-aksiyal konformer, morfin üzerine fenilekvatoryal konformerinden daha iyi çakıştırılabilmesine rağmen, denge halinde, miktarının daha düşük olması nedeniyle, bu biyolojik etkide bir faktör olarak düşünülemez. Morfin ile ilgili iki fenil ekvatoryal yönlenmeden sadece A konformerinin biyolojik olarak etkili olduğu düşünülür. Morfin üzerine çakıştırılabilen ilaçlar, muhtemelen analjezik etkiye sahiptir.

n Ayrıca yeni bulunan prototiplerin analjezik etkisi, yeni çakıştırılabilme yolaklarını geliştirmek için kullanılabilir.

Meperidinin analjezik etkisini kuvvetlendirmek, alışkanlık yapıcı ve toksik yan etkilerini ortadan kaldırmak için aşağıdaki değişiklikler yapılmıştır: n n n Tersiyer azot atomundaki metil sübstitüenti değiştirilmiş, Benzen halkasına sübstitüsyon yapılmış, Karboksil fonksiyonu yerine merkez atoma alkol fonksiyonu veya karbonil (keton) fonksiyonu getirilmiş,

R 1 R 2 Meperidin Etil 1 -metil-4 -fenilpiperidin-4 -karboksilat -C 2 H 5 -CH 3 Feneridin Etil 1 -(2 -feniletil) -4 -fenilpiperidin-4 -karboksilat -C 2 H 5 Anileridin Etil 1 -[2 -(4 -aminofenil)etil]4 -fenilpiperidin-4 -karboksilat -C 2 H 5 Properidin İsopropil 4 -fenil-1 metil-4 -piperidin karboksilat -CH(CH 3 2 Difenoksilat Etil 1 -(3 -siyano-3, 3 -difenil-propil) -4 -fenil-4 -piperidin karboksilat -C 2 H 5 Hidroksipetidin Etil 4 -(3 -hidroksifenil)-1 metil-4 -piperidin karboksilat R= -OH -C 2 H 5 -CH 2 -C 6 H 5 -CH 3

Meperidin sentezi: Meperidin karaciğerde hidroliz ve N -demetilasyon ile büyük oranda metabolize olur. İlaç ve metabolitleri idrarla atılır.

n n n Başlıca konjügatları, 4 -fenil-1 -metilpiperidin-4 -karboksilik asit (petidinik asit) ile 4 fenilpiperidin-4 -karboksilik asit (norpetidinik asit) konjügatlarıdır. İzole edilen diğer metabolitler meperidin N-oksit, 4 -hidroksimeperidin ve N-hidroksinormeperidindir. Normeperidin analjezik güç bakımından meperidinin yarı etkisine sahipken konvülsan olarak iki katı güçtedir. Diğer metabolitlerinin etkili olmadığı bulunmuştur.

N-Sübstitüe meperidin türevlerinin genel sentezi: fenil asetonitril di( -kloroetil)benzilamin

dibromoetan difenilasetonitril normeperidin Difenoksilat

Ketobemidon 1 -[4 -(3 -Hidroksifenil)-1 metil-4 -piperidinil]-1 -propanon di( -kloroetil)metilamin R R 1 R 2 -OH -C 2 H 5 -CH 3

R Alfaprodin 1, 3 -Dimetil-4 -fenil-4 piperidinol propanoat -H Loperamit 4 -(4 -Klorofenil)-4 -hidroksi-N, Ndimetil-2, 2 -difenilpiperidinobutanamit -Cl R 1 -COC 2 H 5 -OH R 2 R 3 R 4 -CH 3 -H -H -H

Alfaprodin

etilen oksit metil difenilasetat siklik imino eter butirolakton 4 -(4 -klorofenil)-4 -hidroksipiperidin Loperamit

Etoheptazin Etil hekzahidro-1 -metil-4 -fenilazepin-4 karboksilat Prodilidin 1, 2 -Dimetil-3 -fenil-3 -piropiyoniloksi pirolidin Tilidin trans Etil 2 -(dimetilamino)-1 -fenil-3 siklohekzen-1 -karboksilat

Fentanil N-Fenil-N-[1 -(2 -feniletil)-4 -piperidinil]propiyonamit red N-fenetil-4 -piperidon Schiff bazı Propiyonik anhidrit Fentanil

n n Fentanil, esas olarak karaciğerde hızla metabolize olur. Başlıca atılım yolu idrarladır (72 saat içinde dozun % 60’ından fazlası metabolitleri halinde atılır). Yaklaşık % 7’i ise değişmemiş ilaç olarak atılır. Fentanil, esas olarak oksidatif Ndealkilasyonu içeren Faz-I biyotransformasyonuna uğrar. Metabolitleri aktif değildir.

n n n Meperidin türevlerinin yapı-aktivite çalışmalarında: Morfinin yapısından çıkarılmış olan B, C ve E halkaları analjezik etki için gerekli değildir. Bağımlılık ve solunum depresyonu gibi yan etkiler meperidin serisinde de mevcuttur. Piperidin türevi analjeziklerin etkileri daha hızlı ve kısa sürelidir. Aromatik halka ve bazik hidrojen aktivite için gerekli, fenolik grup ise değildir. Piperidin türevi analjezikler reseptörle diğer gruplardan farklı şekilde etkileşir.

5. Benzomorfan türevleri (2, 6 -Metano-3 -benzazosin) Morfin n Benzomorfan türevleri morfindeki C ve E halkalarının çıkarılmasıyla oluşturulmuş bileşiklerdir. Benzomorfanlarda trimetil grubu içeren türevler, (metazosin; R=-CH 3), dimetil grubu içeren bileşiklerden (R=-H) yaklaşık üç kat daha güçlüdür. N-Fenetil türevinin (fenazosin) analjezik etkisi uygun N -metil bileşiğinden yirmi kat daha fazladır.

R Siklazosin 2’-Hidroksi-2 -siklopropilmetil-5, 9 -dimetil 6, 7 -benzomorfan Metazosin 2’-Hidroksi-2, 5, 9 -trimetil-6, 7 -benzomorfan -CH 3 Pentazosin 2’-Hidroksi-2 --2 -(3 -metil-2 -butenil)-5, 9 dimetil-6, 7 -benzomorfan -CH 2 -CH=C(CH 3 2 Fenazosin 2’-Hidroksi-2 -(2 -feniletil)-5, 9 -dimetil-6, 7 benzomorfan -CH 2 -C 6 H 5

5, 9 -dimetil-2 -hidroksibenzo-6 -morfan sentezi 3, 4 -dimetilpiridin 4 -metoksibenzil magnezyum klorür 1, 3, 4 -trimetilpiridinyum iyodür 2 -(4 -metoksibenzil)-1, 3, 4 -trimetil 1, 2, 5, 6 -tetrahidropiridin 2 -hidroksi-2, 5, 9 -trimetilbenzo -6 -morfan 5, 9 -dimetil-2 -hidroksibenzo -6 -morfan

metil iyodür siklopropilmetil bromür 1 -bromo-3 -metil-2 -buten fenetilbromür

6. Metadon ve türevleri (Difenilpropilamin ve izosterleri) n Fenilpropilaminler, analjezik prototiplerinin konformasyonel olarak en esnek olanıdır. Bu seride antagonist etkili bileşik bulunmaz.

n n Morfinin azot atomunu taşıyan halkasının açılmasıyla analjezik etkide önemli oranda azalma olduğu ve halkada azot atomu taşımayan bir bileşiğin etkisinin, düşük olacağı düşünülmekteydi. Ancak metadon türevi bu tip bileşiklerin analjezik özellik gösterdiği bulunmuştur.

n n Metadonun, morfinden analjezik etkisi vardır. daha Metadon, ağız yoluyla alınan etkili bir analjeziktir ve morfinden daha uzun süreli etkiye sahiptir. n Solunum depresyonu yapar. n Öksürüğü baskılayıcı etkiye sahiptir. n kuvvetli Yoksunluk sendromu, hastalığın başlangıcında daha yavaş ve eroin ile görülenden daha az ciddidir. Bu nedenle bağımlıların detoksifikasyonunda kullanılır.

n n Metadonun (- -izomeri morfinin iki katı, (+ -izomeri ise 1/15’i kadar etkilidir. İzomerlerin aktivite farklılıklarının reseptörle etkileşmeleriyle ilgilidir. Metadondaki propiyonil grubunun hidrojen, hidroksil veya asetiloksi grubu ile yer değiştirmesi etkide azalmaya yol açarken amit türevlerinin (örneğin, rasemoramit) daha etkili olduğu görülmüştür.

Rasemoramitin (+ -izomeri olan dekstromoramit, aktif izomerdir ve piyasaya sunulmuştur. Meperidin türevlerinde fenil halkasına meta konumunda bir hidroksil grubunun girmesi etkide hafif bir artış yaparken, metadon benzeri bileşiklerde bu tür bir değişiklik etkide azalmaya neden olur. Azot atomunun halka içine alınması, karbonil grubunun sülfonil grubu ile yer değiştirmesi ve fenil halkasının tiyofen halkasına değişimi daha etkili analjeziklerin elde edilmesine neden olmuştur.

n Metadon (6 R), fenadokson (6 R) ve benzeri türevlerin daha güçlü enantiyomerleri 6 numaralı karbon ile üste çakıştırılabilir. Fakat 4 numaralı karbonun azota izosterik sübstitüsyonu ile elde edilen diampromidin daha etkili S enantiyomerinin absolü konfigürasyonu önceki ilaçların absolü konfigürasyonu ile üste çakıştırılamaz.

Metadon 6 -Dimetilamino-4, 4 -difenil-3 -heptanon Levanon (-) 6 -Dimetilamino-4, 4 -difenil-3 -heptanon İzometadon 6 -(Dimetilamino)-5 -metil-4, 4 -difenil-3 hekzanon Dipipanon 6 -(1 -Piperidinil)-4, 4 -difenil-3 -heptanon Fenadokson 6 -(4 -Morfolinil)-4, 4 -difenil-3 -heptanon

Alfaasetilmetadol ( ( ) HCl) 6 -Dimetilamino-4, 4 -difenil-3 -asetiloksi-heptan Rasemoramid 1 -(3 -Metil-4 -morfolino-2, 2 -difenilbutanoil)pirolidin Dekstromoramit (+)-1 -(3 -Metil-4 -morfolino-2, 2 -difenilbutanoil)pirolidin D-Propoksifen (+) 1 -Fenil-1 -benzil-2 -metil 3 -dimetilamino propanol propiyonat

Difenilasetonitril 1 -kloro-2 -dimetilaminopropan 2 -kloro-1 -dimetilaminopropan İzometadon Metadon Dipipanon Fenadokson

n n Metadon, meperidinin aksine oral olarak kullanılabilir ve etkisi oldukça yüksektir. Tek bir doz uygulanmasından sonra ilacın ortalama % 20’sinin değişmeden, % 13’nün ise demetil ürünü olarak atıldığı saptanmıştır. Muhtemelen karaciğerde oluşan mono ve di. N-demetilasyon başlıca metabolik yolaklarıdır. N-Demetilmetadon metaboliti, hızla siklize ve dehidrate olarak etkili olmayan pirolidine dönüşür. Bu iki ürün, dozun 1/3’üne karşılık gelen kısmıdır.

n n Bileşiğin bir kısmı, fenil gruplarının para konumundan hidroksilenir ve glükuronat konjügatını vererek atılır. Keton grubu okside olarak karboksil grubuna dönüşür. N-Oksidasyondan sonra demetilasyonla etilpirolidinyuma dönüşür. Demetilasyon uzun dönem tedavilerde daha çok oluşur.

n Sıçanlarda N-demetilasyon, aktif (-)izomerinde daha hızlı oluşur. Metabolitlerin farmakolojik etkileri yoktur.

Metadon Alfaasetilmetadol

difenilasetonitril N-formilmorfolin Dekstromoramit, (- -izomerinden ikiyüz, morfinden iki kat daha etkilidir. Fakat yüksek bağımlılık riski vardır ve yüksek oranda solunum yavaşlatıcısıdır.

benzil magnezyum halojenür propiyofenon propiyonikasit anhidriti D-Propoksifen

8. Değişik yapıdaki ilaçlar Etonitazen 1 -[(2 -Dietilamino)etil]-2 -(4 -etoksibenzil)-5 nitrobenzimidazol Doksipikomin 3 -[1 -(Dimetilamino)-1 -(2, 2 -dimetil-1, 3 -dioksan-5 -il)metil]piridin Siramadol 3 -[1 -Dimetilamino-1 -(2 -hidroksisiklohekzil) metil]fenol Tramadol trans-( )-2 -[(Dimetilamino)metil]-1 -(3 -metoksifenil)siklohekzanol Metotrimeprazin 10 -(3 -Dimetilamino-2 -metilpropil)-2 metoksife-notiyazin

2 -dimetilaminometilsikloheksanon 3 -metoksifenil magnezyum bromür Tramadol

Narkotik analjezik ilaçlarda yapı-aktivite ilişkileri n n n Molekül üzerinde tersiyer bir azot atomu ve azota bağlı küçük bir grup Hiçbir valansı hidrojen atomu ile bağlı olmayan merkezi bir karbon atomu Merkezi karbon atomuna bağlı bir fenil veya bu gruba izosterik bir başka grup Merkezi karbon atomu ile azot atomunu ayıran iki karbon uzunluğunda bir ara zincir Son yıllarda bu genellemeye aykırı yapıda bazı bileşiklerin sentezi yapılmıştır.

n Yukarıda belirtilen birinci özellikle ilgili olarak normorfinin insanlarda intramusküler uygulandığı zaman morfinin dörtte biri etkiye sahip olduğu, intrasisternal uygulandığı zaman ise morfinden biraz daha iyi olduğu saptanmıştır.

n Bu bahsedilen etkiyle ilgili olarak morfin üzerinde yapılan bazı çalışmalar sonucu moleküldeki N-dealkilasyonun analjezik etki mekanizmasında bir basamak olduğu, dealkilasyonun beyinde gerçekleştiği saptanmış, fakat bunun gerçek rolü ve önemi açıklanamamıştır. Burada kesin ve açık olan husus, N-aralkil türevlerinde, aktivite görülmesinde, küçük bir grubun gerekli olmadığını göstermektedir.

n Yukarıda belirtilen ikinci özelliğe uygun olmayan bazı bileşiklerin de sentezi yapılmıştır. Diampromit, merkezi karbon atomunun tersiyer azot ile yer değiştirdiği bir bileşik olup metadona benzerdir. Diampromit Etonitazen