Analjezikler ile Zehirlenmeler Dr zlem Eminolu Farmakoloji Ab
Analjezikler ile Zehirlenmeler Dr. Özlem Eminoğlu Farmakoloji Ab. D.
I) Parasetamol ile Zehirlenmeler • Analjezik ve soğuk algınlığı ilaçlarında bulunur. (145 adet ilaç / 2002 Vademecum) • MW: 151 dalton • Terapötik düzey: 10 -30 μg/m. L, 66 -199 μmol/L
Toksisite Mekanizması • Karaciğer hasarı: – Terapotik dozda glukronid ve sülfat konjugasyonu – Cyp 450 ile N-asetil-p benzoquinoneimine (NAPQI) oluşumu • NAPQI: – Sistein ve merkapturat konjugatları – Toksik dozda hepatositlerde kovalent bağlanır
Hepatotoksisiteyi Etkileyenler • Yaş, diyet, beslenme durumu, metabolik durum • Alkolizm, INH, antikonvülzanlar • Etnik köken • AIDS • Gebe
Farmakokinetik • Hızlı emilir • Pik seviyesi: 30 -120 dk (SR, opioid, antikolinerjik ile uzar) • Eliminasyon yarıömrü: 1 -3 saat (12 saat)
Toksik Doz • AKUT alımlar: – 150 -200 mg/kg çocuklarda – >7. 5 gram erişkinlerde – <10 yaşta toksisite azalır • Kronik alımlar: – 4 -6 gram /gün , erişkinde, uzun süre – 60 -150 mg/gün, çocukta 2 -8 gün
Klinik Bulgular • Erken: Ø veya anoreksi, bulantı, kusma, mental durum değişiklikleri, metabolik asidoz. • Geç: KCFT artışı, karaciğer nekrozu, fulminant hepatik yetmezlik, akut renal yetmezlik • Fulminant karaciğer yetmezliği: 3 -6. Gün • Sarılık, ensefalopati, intrakranial basınç artışı, DIC, asidoz, hipoglisemi, renal yetmezlik • Lab: AST-ALT (1500 -10000 U/L), LDH, bilirubin, PT , a. PTT serum amonyak düzeyi artışı, hipoalbuminemi, hipoglisemi.
Fulminant Karaciğer Yetmezliğinde Ayırıcı Tanı • İnfeksiyöz hepatit: HAV, HBV , HCV, HSV, Varisella, coxsackie, Echo, EBV • Reye sendromu • Wilson hastalığı • Toksikasyonlar: A. Phalloides, Karbontetraklorür • İlaca bağlı karaciğer hasarı: INH, valproik asid, salisilat
Nonhepatik Toksisite • • • Renal yetmezlik: Toksik doz alımında %1. 24 -48. saat oligurik renal yetmezlik Sırt ağrısı, mikroskopik hematuri, proteinüri Analjezik nefropatisi, renal papiller nekroz Kardiyotoksisite: mikroveziküler yağlı dejenerasyon, fokal kas nekrozu, subendokardiyal nekroz, sol ventrikül dilatasyonu, fokal nötrofil infiltrasyonu, ST/T anomalileri. • Pankreotoksisite: 9. 75 gram ile bildirilmiştir. Hiperamilazemi • Hipersensitivite reaksiyonu: Bulloz egzama, ürtiker, eksfoliatif dermatit, bronkospazm • Anaflaksi: Kusma, diyare, pruritus, ürtiker, anjioödem, dispne, hipotansiyon
TANI • Sadece klinik ile zehirlenmenin derecesi anlaşılamaz. • Spesifik semptom ve bulgular yok. • İlaç alım hikayesi ve düzey ölçümü
Rumack-Matthew Nomogramı
Laboratuvar • Kanda yanlış pozitif yüksek glukoz • İdrarda yanlış pozitif keton • Glutatyon S-transferaz : >10μg/L ciddi karaciğer yetmezliği • Renal fonksiyon, hipoglisemi, elektrolit imbalansı takibi • Kan gazı • Karaciğer fonksiyon testleri (3 gün) • Hemogram: Azalmış trombosit sayısı • EKG
Tedavi 1) ABC 2) Gastrik lavaj 3)Aktif kömür 4) Eliminasyon: – exchange transfüzyon – Arteriovenöz hemofiltrasyon – Hemodiyaliz – Hemoperfüzyon
Tedavi 5)Antidot: • N-asetilsistein: • Endikasyonlar: – a) Plazma parasetamol düzeyi 4 ve 12. Saatte ‘tedavi hattı’ üzerinde ise, – b) 100 mg/kg üzeri alım var ama düzey ölçme imkanı yoksa, – c) Karaciğer yetmezliği oluşmuş veya oluşması olası ise ilk 8 -10 saatte etkili • >36. Saatte uygulanımda fulminant hepatik yetmezlikte mortalitede artma.
NAC • PO: %5 lik NAC solusyonundan 140 mg/kg yükleme – her 4 saatte bir 70 mg/kg idame, 14 kez – total doz 72 saatte 1330 mg/kg • IV(20 saatlik uygulama): – 150 mg/kg olacak şekilde 200 m. L%5 dextroz 15 dakikada – 50 mg/kg olacak şekilde 500 m. L %5 dextroz içinde 4 saatte – 100 mg/kg olacak şekilde 1 L %5 dextoz içinde 16 saatte – total doz 300 mg/kg
NAC • 48 saatlik uygulama – yükleme dozu: 140 mg/kg (%3 solusyon, 1 saatte) – 4 saat ara ile 12 kez 70 mg/kg (1 saatlik infüzyon) – NAC’in PO ve IV uygulanımında etkinliği eşit bulunmuştur. • Yan etki: PO uygulanımda bulantı, – (ondansetron veya metoklopramid) – sulfhemoglobinemi – sistemik anaflaktik reaksiyon – (flushing, taşikardi, ateş, hipotansiyon, anjioödem, bronkospazm)
Tedavi • 5) Antidot: – Methionin: Ucuz, erken uygulanmalı, po – Simetidin – 4 metilpirazol • 6) Destek tedavi: – normal hidrasyon ve elektrolit balansının sağlanması – K 1 vitamini – Ensefalopatik hastalarda: laktuloz ve enema uygulanımı, mannitol, sıvı kesilmesi • 7) Karaciğer transplantasyonu
II) Salisilat ile zehirlenmeler • • Analjezik ve antiinflamatuar etkili Keratolitik 25 ilaç /2002 Vademecum Çocuk emniyeti olan ilaç kutuları kullanılmadan önce, salisilat zehirlenmesi ile olan ölümler, çocuklarda kaza ile ilaç alımına bağlı ölümlerde en sık nedendi.
Toksisite Mekanizması 1) Respiratuvar merkezin santral stimülasyonu ile hiperventilasyon ve respiratuvar alkaloz meydana gelir. 2) Oksidatif fosforilasyona etki ile glukoz, yağ asidi metabolizmasının bozulması 3) Kapiller permeabilitenin bozulmasına bağlı serebral ve pulmoner ödem 4) Trombosit fonksiyonu azalır ve PT uzar.
Farmakokinetik • • İyi emilir. Eliminasyon yarı ömrü: 2 -5 saat arası(18 -36 saat) Terapötik düzey: 15 -30 mg/L Toksik doz: Akut alımda: 150 -200 mg/kg hafif zehirlenme, 300500 mg/kg ciddi zehirlenme Kronik zehirlenme: 100 mg/kg/gün 2 günden uzun süren alımlarda Topikal uygulanıma bağlı 80 y bayan hastada konfüzyon ve paranoya gözlenmiştir
Klinik • I) Asid baz ve elektrolit anomalileri: – anyon gapta artma – metabolik asidoz veya alkaloz – respiratuvar asidoz veya alkaloz – hiponatremi veya hipernatremi – hipokalemi • II) Santral sinir sistemi: – tinnitus, sağırlık, vertigo, halusinasyon, ajitasyon, hiperaktivite, deliryum, stupor, koma, letarji, konvülsiyon, serebral ödem, • III) Koagülasyon anomalileri: – hipoprotrombinemi, faktör 5, 7, 10 inhibisyonu – trombosit fonksiyon bozukluğu
Klinik • IV)GİS – bulantı – kusma – hemorajik gastrit – motilitenin azalması – pilorospazm • V) Karaciğer – artmış karaciğer enzimleri – azalmış glukoz metabolizması • VI) Metabolik – hipertermi – hipoglisemi veya hiperglisemi – ketonemi, ketonüri
Klinik • VII) Pulmoner – hiperpne, taşipne, nonkardiyojenik pulmoner ödem • VIII) Renal – tubuler hasar – proteinüri – su ve tuz tutulumu – hiperürisemi • IX) Diğer – bulantı – kusma – terleme
Klinik • • AKUT gençlerde intihar mortalite %2 Done nomogramı kullanılabilir • • KRONİK çok yaşlı veya çok gençlerde mortalite %25 Done nomogramı kullanılamaz diğer hastalıklar ile karıştırılabilir.
Akut Salisilat Zehirlenmesi Erken dönem • objektif bir bulgusu yok • taşipne, respiratuvar alkaloz, tinnitus, bulantı, kusma, irritabilite Geç dönem • • hiperpne, hipertermi, volüm azalması, metabolik asidoz, letarji, konvülsiyon, ensefalopati, • koag. anomalileri kardiyovasküler şok
Kronik Salisilat Zehirlenmesi • Ateş, lökositoz, sola kayma, hipotansiyon, vasküler dirençte azalma, çoklu organ yetmezliği • Yaşlıda beklenmeyen deliryum ve demans bulguları varsa kronik salisilizm aranmalıdır • Dehidratasyon, konfüzyon, disoryantasyon, işitme kaybı, ajitasyon • Halusinasyon, letarji
Tanı • Alım öyküsü yoksa tanı, karakteristik kan gazı ile • Düzey ölçümü ( SR tablet ve yüksek doz alımlarda tekrarlanmalıdır) • Kronik alımlarda serum seviyesi ile semptomlar korole değildir. • Diğer lab. bulguları: Elektrolit, glukoz, BUN, kreatinin, PT, arteryel kan gazı, akciğer grafisi.
Done Namogram
TEDAVİ I) ABC II) Koma, nöbet, pulmoner ödem, hiperterminin tedavisi III) Metabolik asidozlu hastada IV sodyum bikarbonat IV) Sıvı, elektrolit kaybının karşılanması V) Asemptomatik hastada 6 saat gözlem VI) Antidot yok VII) Dekontaminasyon: Kronik zehirlenmede uygulanmaz aktif kömür akut alımlarda uygulanır VIII) Arttırılmış eliminasyon: – Üriner alkalinizasyon 3/4 litre %5 dextroz + 1/4 SF +100 m. Eq Na. OH 200 m. L/saat olarak verilir. – Hemodiyaliz: Akut alımda serum seviyesi 120 mg/d. L ise veya ciddi asidoz varsa , kronik zehirlenmede serum seviyesi 60 mg/d. Lnin üzerinde ise ve eşlik eden asidoz, konfüzyon veya letarji varsa – Hemoperfüzyon
III) NSAİİ ile Zehirlenmeler • Dünyada en çok satılan ilaç gruplarından ancak ciddi zehirlenme görülmesi nadir. • 1991 de ABD’de 100 milyon NSAİİ reçete edilmiş, 43. 773 NSAİİ zehirlenmesi bildirilmiş (7 ölüm, 103 ciddi zehirlenme). • Kronik kullanıma bağlı: KBY, GİS hasarı, Karaciğer hasarı, nadiren nötropeni, yüksek tansiyon oluşabilir. • Ana toksik mekanizma hücrede mitokondride oksidatif fosforilasyonu bozmalarıdır. Ayrıca siklooksijenazın inhibisyonu ile PG oluşumu azalır ve fokal iskemiler (GİS) meydana gelir.
NSAİİ
NSAİİ
Klinik Bulgular • • • GİS – kanamalar (>60 yaş, peptik ülser hikayesi, sigara, alkol, steroid) – mukozal hasar: hemoroji, peteşi, erozyon, ülser – ince barsakta striktür, perforasyon, diyare, villöz atrofi Nörolojik – 5 diklofenak + 2 ibubrofen, 1 indometazin alan 61 y. bayan hastada disoryantasyon, halusinasyon, bilinç kaybı ve respiratuvar arrest oluşmuştur. Destek tedavi ile düzelmiştir. Solunum Sistemi - eosinofilik pnömoni (öksürük, subfebril ateş, dispne, halsizlik, LAP, plöritik göğüs ağrısı, plevral efüzyon, nonkardiyojenik ödem)
NSAİİ • KVS – İbubrofenin yüksek dozunda atrial fibrilasyon – İndometazin ve naproksene bağlı hipertansiyon • Renal – Fenoprofen yüksek dozunda ABY(>60 y, vasküler hastalık, SLE) – 60 mg IM ketolorak ile ABY – Tiaprofenik asid ile sistit • KC – Hepatotoksisite: Yaşlı, renal yetmezlik, çoklu ilaç alımı, alkol ile artar
NSAİİ • Hematoloji – Kanama zamanında uzama: 0. 65 gram aspirin ile 4 -7 gün flurprofen, ibubrofen, indometazin ve sulindak ile – 1 gün, piroksikam ile 2 haftalığına uzar • Dermatoloji: – Sjögren ve Sicca sendromunda artış
Tanı ve Lab. • Hikaye • Kan seviyelerinin ölçümü (HPLC) • Hemogram, elektrolit, kreatinin, KCFT, kangazı, koagülasyon testleri
Tedavi 1)ABC 2)AK • NSAİİ toksik doz alım hikayesi olan ancak semptomu olmayan hastalara aktif kömür verilmeli ve Acil Serviste gözlenmelidir. 3) GL • Genel olarak NSAİİ’lerin teropötik dozunun 5 -10 misli (çocukta 5 misli), mefenamik asid ve fenilbutazonun birkaç misli semptom oluşturabilir. GL bu hastalara uygulanmalıdır. 4)Hemodiyaliz, hemoperfüyon, peritoneal diyaliz etkisizdir 5)Destek tedavi
Yeni NSAİİ’ler 1) Nabumeton –Pik düzey 8 saat, eliminasyon yarıömrü: 24 saat –GİS hemorojileri, hipersensitivite reaksiyonları –Tedavi: semptomatik ve destek tedavi 2) Etodolak –Koagülasyon parametrelerinde değişiklikler, lökopeni –Eliminasyon yarıömrü: 6. 5 saat –Tedavi: semptomatik ve destek tedavi 3) Nedokromil sodyum –Tat duyusunda bozulma, rinit, başağrısı, –Pik plazma düzeyine 15 dakikada ulaşır, eliminasyon yarıömrü: 21 saat
Yeni NSAİİ’ler 4) Nimesulid – Analjezik, antiinflamatuar, antipiretik – Pik plazma düzeyine: 1. 22 -3. 83 saatte ulaşır. – Semptomatik ve destek tedavi
- Slides: 40