ANALIZA EPIDEMIOLOGIC 1 Analiza epidemiologic Const n identificarea

ANALIZA EPIDEMIOLOGICĂ 1

Analiza epidemiologică Constă în identificarea, separarea şi studiul atent al: l l l Părţilor componente ale unei probleme de sănătate (descriere) Factorilor care explică apariţia ei Populaţiei in care a apărut problema de sănătate Se bazează pe comparaţii, interrelaţii Se completează (rafinează) prin studii suplimentare (sero-epidemiologice, fundamentale) Se poate aplica în studii epidemiologice descriptive dar mai ales in cele analitice Expunerile, efectele de interes (boala) se precizează de la început cu stabilirea designului studiului De la simplu la complex 2

ETAPELE ANALIZEI EPIDEMIOLOGICE 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Descrierea Comparaţia Erori Confuzia Efectul de modificare - interacţiune Întâmplarea Interpretarea datelor epidemiologice Considerente de ordin raţional în analiza epidemiologică 3

1. DESCRIEREA - definiţia de caz sau a fenomenului de sănătate - - culegerea de date (tabele, prezentate grafic) - calculul indicatorilor epidemiologici: - rate, rapoarte şi indici (populaţia la risc!!!) - indicatori de frecvenţă - incidenţă (cumulativă şi densitatea incidenţei) - prevalenţă - indicatori de gravitate- indice de fatalitate 4

2. COMPARAŢIA EFECTUL + FACTOR DE RISC TOTAL - TOTAL + a b a+b - c d c+d a+c b+d a+b+c+d Risc relativ Odds ratio RA RA% RAP% RSM, RSI 5

3. ERORI, CONFUZIE, ÎNT MPLARE Posesor câine/pisică Giardioză OR = 7. 3 Asociere adevărată - cauzală - non-cauzală Eroare? Confuzie? Întâmplare? 6

3. Pot avea încredere în rezultatele mele? 3 elemente ameninţă validitatea internă: Erorile Factorii de confuzie Întâmplarea – eroarea întâmplătoare 7

3. EROAREA (BIAS) Orice tendinţă în culegerea, analiza, interpretarea, publicarea sau recenzia datelor, care conduce la concluzii sistematic diferite de realitate (Last, 2001) Poate surveni în orice stadiu, de la design, în conducerea sau prezentarea rezultatelor cercetării Poate proveni de la investigatori sau participanţi Apare atât în studiile experimentale, cât şi în cele observaţionale 8

CLASIFICARE Erori sistematice – diferenţiale: distorsiunea sau repartizarea neuniformă a rezultatelor eronate la cazuri faţă de martori Erori întâmplătoare – nediferenţiale (random): repartizare în egală măsură a rezultatelor eronate la cazuri şi martori Termenul “bias” se referă doar la eroarea sistematică sau diferenţială 9

CLASIFICARE Non-diferenţială • eroare întâmplătoare (random) • nu este legată de expunere sau statutul de boală • reduce măsura asocierii Diferenţială • eroare sistematică (bias) • este legată de expunere sau de statutul de boală • Măsura asocierii este distorsionată în ambele direcţii 10

EROAREA ÎNT MPLĂTOARE SISTEMATICĂ Întâmplarea conduce la rezultate imprecise Bias-ul conduce la rezultate incorecte • Eroarea întâmplătoare – se reduce prin mărirea taliei eşantionului • Bias – eroarea sistematică nu depinde de mărimea eşantionului 11

Diminuarea erorilor în studiile epidemiologice Eroarea întâmplătoare Eroarea sistematică (bias) Mărimea eşantionului Sursa: Rothman, 2002 12

TIPURI DE ERORI SISTEMATICE 1. Eroarea de selecţie – există diferenţe sistematice între caracteristicile persoanelor selectate în studiu şi caracteristicile celor care nu participă 2. Eroarea de informaţie (observaţională, de măsurare) – clasificare greşită a expunerii sau a bolii 13

EROAREA SISTEMATICĂ DE SELECŢIE Poate fi determinată de: - investigator, prin procedurile de selectare a participanţilor - participanţi, datorită factorilor care le influenţează participarea Diferenţe selective între grupurile de comparaţie care influenţează relaţia între expunere şi rezultat Grupurile de comparaţie nu sunt reprezentative pentru populaţia din care provin Sunt frecvente în studiile caz-martor şi cohortă retrospectivă Nu se corectează prin analiză, trebuie prevenită prin modul de planificare a studiului 14

TIPURI DE ERORI SISTEMATICE DE SELECŢIE Erori de eşantionare Eroare de diagnostic Eroare legată de prevalenţa-incidenţa cazurilor-supravieţuire diferită Eroare cauzată de internare (spitalizare) - Berkson Erori de participare: - Erori datorate includerii voluntarilor - Efectul muncitorului sănătos 15

Efectul CO asupra riscului de cancer de sân, endometru şi ovar s-a investigat pe o populaţie feminină cu vârsta de 2054 de ani, cu rezidenţa în 8 regiuni din SUA, incluzând toate cazurile incidente din perioada de studiu, preluate de la registrul teritorial de cancer. EŞANTIONAREA Populaţia de studiu Populaţie ignorată Grupul martor a fost selectat randomizat prin apel telefonic în cele 8 regiuni incluse în studiu, fiind format din femei cu vârsta 20 -54 de ani Metoda utilizată pentru a selecta martorii a exclus femeile care făceau parte din populaţia de studiu dar nu aveau telefon Grup de comparaţie 16

EROAREA SISTEMATICĂ DE INTERNARE Probabilitatea de internare nu este aceeaşi pentru cazuri şi martori Studiu caz-martor: relaţia între uzul de contraceptive orale (CO) şi tromboza venoasă profundă (TVP) Medicii generalişti, cunoscând relaţia posibilă între uzul de CO şi TVP, trimit pentru spitalizare mai frecvent, cu diagnostic de TVP pacientele utilizatoare de CO care au simptome sugestive Supraevaluarea efectului CO asupra TVP “Hospital admission bias” sau “Berkson’s bias” Cazurile expuse au o probabilitate diferită de spitalizare faţă de martori 17

Eroare de selecţie OR=6 OR=36 Cât de reprezentativi sunt pacienţii spitalizaţi cu traumatisme, pentru populaţia din care provin cazurile ? 18

Efectul “Healthy Worker” frecvent, dar nu exclusiv, în mediul ocupaţional Exemplu: l Studiu caz-martor Back Pain No Back Pain Constructori 23 154 OR: 0. 4 Administraţie 14 42 IC 95%[0. 2 -0. 9] 19

Evitarea erorilor de selecţie Prevenire: numai prin design Selectarea în mod asemănător a subiecţilor comparaţi: - definiţia de caz - definiţia expunerii - cazuri noi selectarea martorilor, identificarea cazurilor şi martorilor fără a cunoaşte statusul de expunere, utilizarea mai multor surse pentru datele privind expunerea şi statusul de boală Demers demografic/ date alternative l l l Ce informaţii sunt disponibile pentru cei care nu răspund? Provenienţa eşantionului? Sunt disponibile datele despre caracteristicile persoanelor incluse (vârstă, sex, ocupaţie etc? ) Examinarea caracteristicilor persoanelor care nu au răspuns cu demonstrarea lipsei diferenţei între participanţi şi neparticipanţi 20

EROAREA SISTEMATICĂ DE INFORMAŢIE, OBSERVAŢIE SAU DE MĂSURARE Eroare sistematică de măsurare a informaţiei despre expunere sau efect Diferenţe în acurateţea stabilirii l expunerii între cazuri şi martori l Apariţiei bolii de interes între diferite grupuri expuse Subiecţii din studiu sunt clasificaţi în categoria necorespunzătoare 21

EROAREA DE INFORMAŢIE, OBSERVAŢIE SAU DE MĂSURARE 2 tipuri principale Eroarea de raportare l l Eroarea de memorie sau anamnestică Efectul “Hawthorne” - eroarea de atenţie Eroarea de observaţie l l l Eroarea de interviu Pierderea de subiecţi Erori cauzate de instrumentul de măsurare 22

Eroarea anamnestică Studiul caz-martor: Cazurile îşi amintesc expunerea diferit de martori Mamele copiilor cu malformaţii îşi amintesc mai bine expunerile anterioare comparativ cu mamele care au născut copii fără malformaţii supraestimarea “a” supraestimarea Odds Ratio 23

Eroarea de interviu Investigatorul caută expunerea în mod diferit la cazuri şi martori Investigatorul culege mai atent informaţiile referitoare la consumul de brânzeturi la cazuri, comparativ cu martorii • supraestimarea “a” supraestimarea Odds Ratio 24

Eroare prin pierderea subiecţilor Cancer pulmonar da nu Fumători 90 910 1000 Nefumători 10 990 1000 25

Eroare prin pierderea subiecţilor Cancer pulmonar da nu Fumători 45 910 955 Nefumători 10 990 1000 50% din cazurile care au fumat sunt pierdute din vedere 26

REDUCEREA ERORILOR DE INFORMAŢIE Nu pot fi corectate prin analiză, trebuie prevenite! Standardizarea instrumentelor de măsurare: teste de concordanţă Utilizarea surselor multiple de informație l l Chestionarul: - Favorizarea întrebărilor închise, precise - Standardizarea tehnicii de intervievare prin training - utilizarea întrebărillor multiple pentru aceeași informație Măsurători directe, obiective ale datelor referitoare la expunere Registre Înregistrarea cazurilor – culegerea datelor diagnostice din surse multiple Utilizarea grupurilor multiple de comparaţie (martori) De câte ori este posibil, utilizarea tehnicilor “orb” Micșorarea perioadei de rememorare Alegerea demersului prospectiv de câte ori este posibil. 27

4. CONFUZIA În orice studiu epidemiologic există: l Efectul de interes l Expunerea de interes (factor de risc) l Alte expuneri care pot influenţa efectul = factori de confuzie sau explicaţii alternative Definiţie: al treilea factor asociat independent atât cu expunerea, cât şi cu rezultatul şi care este răspunzător parţial sau total de relaţia observată între expunerea în cauză şi rezultatul acesteia Factorul de confuzie nu este rezultatul expunerii 28

Factorul de confuzie Pentru a fi factor de confuzie, 2 condiţii sunt necesare: Expunere Rezultat A 3 -a variabilă Să fie asociat cu expunerea - fără să fie consecinţa expunerii Să fie asociat cu rezultatul - independent de expunere (nu ca intermediar) 29

Factorul de confuzie Poate crea o falsă asociere Poate mări forţa aparentă a unei asocieri existente Poate masca sau diminua o asociere reală Poate inversa direcţia efectului observat Diferă de eroarea de selecţie şi de informaţie prin faptul că se poate controla într-o anumită măsură prin analiza statistică 30

Exemplu Consum de cafea în sarcină Greutate scăzută la naştere 31

Exemplu Cafea Greutate scăzută 170 Greutate normală 96 Fără cafea 90 88 ORbrut = (170)(88) / (96)(90) = 1. 73 32

Fumătoare Cafea Greutate scăzută 160 Greutate normală 16 Fără cafea 80 8 OR specific pe strat = (160)(8) / (16)(80) = 1. 00 33

Nefumătoare Cafea Greutate scăzută 10 Greutate normală 80 Fără cafea 10 80 OR specific pe strat = (10)(80) / (80)(10) = 1. 00 34

Factor de confuzie ORbrut = 1. 73 ORfumătoare = 1. 00 ORnefumătoare = 1. 00 Fumatul este factorul de confuzie în cazul asocierii între consumul de cafea și greutatea scăzută la naștere, demonstrat prin absența efectului cafelei în fiecare strat 35

Exemplu Fumat în sarcină Consum de cafea în sarcină Greutate scăzută la naştere 36

Fumat & Greutate scăzută la naştere Fumat Fără fumat Greutate scăzută Greutate normală 240 24 20 160 ORbrut = (240)(160) / (24)(20) = 80. 0 37

Controlul factorilor de confuzie Faza de design: Randomizarea asigură distribuţia uniformă a factorilor de confuzie între grupul de studiu şi grupul martor -evită eroarea de selecţie şi de autoselecţie Potrivirea (asocierea) martorii se aleg astfel încât distribuţia factorilor de confuzie potenţiali să fie similară cu a cazurilor Asociere individuală pentru fiecare subiect expus (cohortă) sau fiecare subiect bolnav (caz-martor) În general asocierea – vârstă, sex Restricţia – procedeu convenabil ca realizare şi cost pentru potențiali factori de confuzie -duce la pierderea puterii statistice prin reducerea numărului de subiecţi eligibili, afectînd mărimea eşantionului -Limitează generalizarea, dar nu limitează validitatea unei asocieri observate în grupurile incluse 38

Controlul factorilor de confuzie Faza de analiză: • Stratificarea pentru diferite nivele a factorilor de confuzie potențiali -Calcularea riscului pentru fiecare strat specific, compararea între straturi -Limită- nu poate controla simultan mai mulţi factori potenţiali de confuzie • Modelarea statistică – controlează mai mulţi factori de confuzie simultan, model matematic -Regresia multiplă – variabile dependente de tip continuu -Regresia logistică – variabile dependente binare (boală +/-, supravieţuire/deces) Este de preferat controlul factorilor în faza de design 39

5. FACTORUL MODIFICATOR DE EFECT Efectul de modificare – schimbare în măsurarea asocierii dintre un FR şi rezultatul epidemiologic, sub influenţa unui al treilea factor este o proprietate importantă a relaţiei dintre cei doi factori Factorul modificator de efect poate fi sexul, vârsta, o expunere de mediu sau factori genetici Este diferit de factorul de confuzie - factorul modificator există independent de protocolul studiului nu se elimină, ci se detectează şi se descrie în detaliu Odată detectat, se poate utiliza analiza stratificată pentru a obține OR specific pe strat (control) 40

Factor de confuzie sau modificator de efect ? Greutatea la naştere Leucemia Sex Poate fi sexul responsabil de asocierea între greutatea la naștere și leucemie? - Este corelat cu greutatea la naștere? - Este corelat cu leucemia independent de greutatea la naștere? - Reprezintă o etapă intermediară în relația de cauzalitate? - Poate fi asociat cu leucemia chiar la greutate scăzută la naștere? 41

Factor de confuzie sau modificator de efect ? Greutate naştere Leucemie OR = 1. 5 Sex Diferă ca putere asocierea între greutatea la naștere și leucemie în funcție de sex? Băieţi Greutate naştere Fete Greutate naştere // Leucemie OR = 1. 8 Leucemie OR = 0. 9 42

RR sau OR brut Strat 1, RR sau OR Strat 2, RR sau OR Nici factor de confuzie nici modificator de efect 3 3 3 Factor de confuzie prezent 3 2 2 Modificator de efect prezent 3 0, 8 5, 5 43

Factorul modificator de efect Aparţine naturii Există independent de protocolul studiului Identificare obligatorie Efecte diferite în straturi diferite Crește nivelul de cunoștințe asupra mecanismului biologic Control prin analiză Factorul de confuzie Aparţine studiului OR/RR ajustat diferă de OR/RR brut Distorsionează efectul poate fi evitat prin design Control prin analiză 44

6. EROAREA ÎNT MPLĂTOARE Devierea de la adevăr datorată întâmplării Populaţie eşantion întâmplătoare variaţie Generalizarea – inferenţa - mărimea eşantionului 45

Mărimea eşantionului Un eşantion mare variabilitate mică în estimarea realizată şi probabilitate mare de a face estimări valide (adevărate) despre populaţia studiată n 1 n 2 N Cu cît eşatioanele sunt mai mici, cu atât va fi mare variabilitatea în estimare şi mai puţin probabil ca datele observate să reflecte experienţa populaţiei în întregime. 46

Evaluarea rolului întâmplării Teste de semnificaţie statistică Intervalul de confidenţă 47

Intervalul de confidenţă (IC) Definiția IC: intervalul în care adevărata magnitudine a efectului se regăsește la un anumit grad de siguranță (de obicei 95%) Indică prezenţa sau absenţa semnificaţiei statistice Calculat pentru medii, proporţii, risc relativ şi odds ratio Mărimea intervalului de confidenţă se corelează: l invers proporţional cu mărimea eşantionului pentru un nivel de confidenţă dat, l direct proporţional cu variabilitatea intra-eşantion 48

Intervalul de confidenţă (IC) Asocierea este semnificativă statistic la un nivel specificat, uzual de 95% Semnificaţia statistică a unei asocieri între expunere şi efect trebuie diferenţiată de semnificaţia biologică şi clinică Mărimea eşantionului se estimează prin lărgimea intervalului de confidenţă l l Intervalul îngust reflectă minimă variabilitate în estimarea efectului şi un eşantion mare Intervalul larg reflectă variabilitate mare în estimarea efectului şi eşantion mic. Pentru RR sau OR: l l dacă IC include valori pozitive şi negative - intersectează valoarea neutră (1), valoarea p este >0, 05 adică este nesemnificativ statistic şi dacă IC nu include valoarea neutră, p <0, 05 49

Valoarea p este o probabilitatea de 5% ca un efect care este observat într-un studiu, să fi apărut numai din întâmplare P ia valori între 0 şi 1 p<0, 05 Valoarea lui p și IC ne dau informații despre semnificaţia statistică a unei asocieri între expunere şi efect, dar nu ne dau explicaţii alternative pentru un rezultat observat: erori și factori de confuzie Valoarea lui p și IC nu ne dau informații despre semnificația biologică, clinică, sau de sănătate publică 50

Exemplu Studiu Eşantion Risc relativ Valoare p 95% CI A 100 2. 0 . 10 0. 8 - 4. 2 B 500 2. 0 . 06 0. 9 – 3. 3 C 1000 3. 5 . 02 2. 6 – 4. 5 D 2000 3. 0 . 015 2. 2 – 3. 5 E 2500 3. 2 . 001 2. 8 – 3. 6 51

Numărul necesar de subiecţi? Puterea statistică Premize: Ipoteza nulă H 0 - nu este adevărată Ipoteza alternativă H 1 este adevărată H 0 RR=1 H 1 RR≥ 2 52

Tipuri de erori întâmplătoare Concluzia testului de semnificaţie • Tip I – observarea unei diferenţe când în realitate nu există (respinge H 0) • Tip II – nu observă diferenţa când aceasta există (acceptă o ipoteză falsă H 0) 53

7. Interpretarea datelor epidemiologice Etape l l l Evaluarea fiecărui criteriu de asociere cauzală Aprecierea erorilor şi intervenţia întâmplării Semnificaţia statistică permite aprecierea rolului întâmplării dar nu poate aduce dovezi de cauzalitate cu semnificaţie clinică şi intervenţională 54

8. Considerente de ordin raţional în analiza epidemiologică Utilizarea de date de calitate cu recunoaşterea părţilor bune sau mai slabe ale setului de date Descriere atentă a datelor (definiţie de caz şi descriere: timp, loc, persoană) Aprecierea populaţiei la risc Alegerea martorilor cât mai asemănători cu cazurile, din acelaşi univers populaţional Comparaţia, tabelul de contingenţă Interpretarea dovezilor de cauzalitate Aprecierea factorilor de distorsiune Teste de semnificaţie statistică interpretate dependent de semnificaţia clinică şi biologică 55

EVALUAREA EPIDEMIOLOGICĂ Definiţie: procesul ştiinţific de determinare a randamentului şi siguranţei unei anumite măsuri destinate prevenirii şi controlului unei probleme de sănătate l Randament – măsura în care o anumită intervenţie, procedură, regim sau serviciu, aplicată în teren realizează ceea ce s-a aşteptat într-o anumită populaţie l Eficacitate – măsura în care o anumită intervenţie, procedură, regim sau serviciu produce rezultate benefice în condiţii ideale l Eficienţă – rezultatele finale obţinute prin aplicarea corectă a unei proceduri cu randament şi eficacitate cunoscute, în corelaţie cu cheltuielile de timp şi resurse reale din practică 56

META - ANALIZA Terminologie “analiza între” iniţial folosită pentru trialuri clinice randomizate Definiţie Procedeu sistematic de combinare a datelor obţinute din studii epidemiologice diferite, folosind metoda statistică în estimarea globală a semnificaţiei rezultatelor Scop prezentarea explicit formulată, calitativă şi cantitativă a rezultatelor asupra problemei cercetate Obiective Îmbunătăţirea evaluării efectului studiat prin estimare globală Creşterea semnificaţiei statistice Rezolvarea incertitudinilor 57

Terminologie Systematic Review- recenzie sistematică l Explorare exhaustivă, evaluare critică şi sinteza tuturor datelor care nu sunt supuse erorilor sistematice Meta-analiza l Explorare exhaustivă, evaluare critică şi sinteza cantitativă a tuturor datelor care nu sunt supuse erorilor sistematice 58

Resurse necesare Timp 2 -3 ani Expertiza Clinică Ştiinţifică Statistică financiar ~ £ 1, 000 per trial ~ £ 5 -10 per pacient Personal 59

Etapele meta-analizei Definirea exactă a problemei abordate de studiile care vor fi analizate Stabilirea criteriilor pentru includerea studiilor individuale în meta-analiză Localizarea studiilor individuale Clasificarea şi codificarea fiecărui studiu prin caracteristici relevante meta-analizei Comasarea rezultatelor studiilor individuale Raportarea rezultatelor meta-analizei 60

Etapele meta-analizei Ghid de apreciere a calităţii studiilor: Relevanţa - apreciază ceea ce este de interes Evaluarea adecvată a expunerii - doză, durată Evaluarea eşantionelor de studiu - modalitate de selecţie, caracterizare, mărimea eşantionului Ipoteza de studiu- clar prezentată Evaluarea ratelor de răspuns şi a celor lipsă Culegerea datelor şi analiza - metodologie clară şi adecvată Identificarea factorilor de distorsiune Statistică descriptivă - mortalitate, morbiditate Rezultate- complete, clare 61

Random-effects risk ratio forest plot comparing any aspirin vs placebo in terms of adenoma risk by time interval after randomization. Cole B F et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2009; 101: 256 -266 © The Author 2009. Published by Oxford University Press. 62

Limitele şi avantajele meta-analizei Avantaje Apreciere obiectivă a evidenţei faţă de recenzii Creşterea preciziei datelor cumulate Rezolvarea incertitudinilor pentru studii heterogene Generează ipoteze de studiat Permite calculul eşantioanelor optime pentru studii ulterioare Limite Rezultatele meta-analizei, deşi precise pot fi false. Eroarea este greu de eliminat în combinarea studiilor observaţionale Eroare de selecţie (se iau în considerare numai studii publicate) Se egalizează studii de valoare cu altele modeste Artificiile statistice nu pot rezova problema heterogenităţii Pot crea impresia unor răspunsuri definitive 63