AML Dtid nutid framtid eller Fem frgor om

AML. Dåtid, nutid, framtid eller Fem frågor om AML som fordrar svar Martin Höglund, överläkare, hematologisektionen, Akademiska, Uppsala Regionmöte Falun_febr. 2020

Dåtid AML (1985) – kort tillbakablick (I) • God morfologisk benmärgsdiagnostik – men utan flödescytometri och genetik – FAB-klassifikationen (M 1 -M 7) • Induktionsbehandling med DA slagit igenom – oenighet i Sverige om intensivbehandling av ”äldre” • Underhållsbehandling med cytostatika • Benmärgstransplantation med syskongivare i enstaka utvalda fall

Dåtid AML (1985) – kort tillbakablick (II) • Stort intresse för bland annat – – benmärgstransplantation (autolog, allogen) cytostatikaresistens infektionsprofylax Omvårdnad (anhöriga en resurs!) • Centraliserad intensivbehandling • Inget vårdprogram – ”ideologiskt” motstånd mot vårdprogramidén

Nutid AML (2020) - fem frågor 1. Har vi egentligen blivit bättre på att behandla patienter med AML? (om ja, i vilket avseende? ) 2. Intensiv kemoterapi (IC) till äldre AML - går det lika bra med hypometylerande behandling (HMA)? 3. Hur bråttom är det egentligen att starta första AMLkuren? 4. Är underhållsbehandling på väg tillbaka? 5. Nya läkemedel/behandlingar vid AML – vad är på väg in?

Men först –hur stor är patientgruppen?

Incidens AML i Sverige: 3, 5/100 000 /år; median ålder 71 år, kv 47%/m 53% (Sv. AML-registret, pat. dx 1997 -2013)

Hur många nya AML-patienter/år? Sverige • 370 fall/år (de novo: 66%, s. AML 24%, t. AML 11%) • varav intensivbehandlade 180 fall/år (vid drygt 30 olika sjukhus) • 2% inkluderats i klinisk studie upfront…. Uppsala-Örebro sjukvårdregion • 75 fall/år • varav intensivbehandlade 35 fall/år (vid 7 olika sjukhus)

Decentraliserad komplex vård av relativt få patienter – viktigt med samarbete! Sjukvårdsregion Uppsala-Örebro, invånare RCC-UÖ • Region Gävleborg 286 000 • Region Dalarna 286 000 • Region Värmland 280 000 • Region Uppsala 369 000 • Region Västmanland 271 000 • Region Örebro län 299 000 • Region Sörmland 291 000 Totalt i Uppsala-Örebro 2 082 000 Befolkning i tusental 2017, enl SCB 6/17/2021

Prevalens –hur många lever med AML/botad AML? Prevalens i Sverige år 2014*, • AML dx 1997 -2013 (inkl. barn): 14/100 000; cirka 1400 individer • AML dx 1997 -2010 (inkl. barn): 9/100 000; cirka 900 individer • överrepresentation av yngre och APL • cirka ½ transplanterade • Juliusson et al, Leukemia 2017; 31(3): 728 -31

1. Har vi egentligen blivit bättre på att behandla patienter med AML? (om ja, i vilket avseende? )

Förståelsen av AML-sjukdomen har i alla fall ökat (”confused but on a higher level”? ) • • Snabb utveckling av genetisk diagnostik - AML är en mycket heterogen sjukdom (grupp av sjukdomar? ) Measurable residual disease (MRD) – mätmetoder, betydelse Klonal hematopoes – en förstadium till AML i vissa fall Ärftlig predisposition vanligare än vi trott

AML – next-generation sequencing (NGS) Genpanel, f. n för 54 mutationer vid diagnos CBA ARRAYS FISH NGS Sanger

Stort antal genetiska subgrupper – information om prognos och (ibland) behandlingsval

Genetisk subgrupp viktigaste prognosfaktorn

MRD-status ger värdefull prognostisk information NCRI AML 17: PCR status in peripheral blood post-chemotherapy course 2 Cumulative Incidence of Relapse Overall Survival MRD +ve MRD neg 83% 77% 2 P<0. 00001 MRD neg 28% 2 P<0. 00001 MRD +ve 25% In multivariate analysis MRD status was only significant independent prognostic factor, considering: • • • Age WBC Mutational profile (51 gene panel including FLT 3 -ITD, DNMT 3 A, WT 1) Ivey A, Hills RK et al, NEJM 2016.

Klonal hematopoes (”förstadier till leukemiceller”) i blodet ger 12 ggr ökad risk att insjukna i leukemi

Ärftlig predisposition vanligare (10%? ) än vi trott Vem, hur, när ska utredas? Genetisk rådgivning Betydelse för hela familjen?

Prospektiv klinisk studie (PB/AE) Patients fulfilling criteria* for genetic investigation Identified by hematologists Contact with Clinical Genetics (onkogenetisk mottagning) Referred to Clinical Genetics Genetic testing according to NMDS guidelines Cost of visit covered by hematologist Cost of tests covered by PB Result Pathogenic variant identified pathogenic variant identified Follow the guidelines No Research *: pts with AML/MDS younger than 50 ~50 pts per year Cost for testing: 30000 kr/pt Inclusion of 100 -200 pts Main endpoint: ≥ 20% pts with a pathogenic varint Timespan: 1 -2 years

Behandlingsframsteg? ?

Höga doser A-vitamin får leukemicellerna vid APL att mogna ut Tallman et al NEJM 1999

Arsenik får leukemicellerna att mogna ut!

A-vitamin + Arsenik = sant Tallman et al NEJM 1999 Lo Coco et al NEJM 2013

Ökad överlevnad vid AML <60 år under 1980 -90 -talen (9729 pts diagn. i Sverige 1973 -2005; Derolf et al, Blood, 2009) Regionmöte Falun_febr. 2020 Copyright © 2020 American Society of Hematology

Men vad här hänt senaste åren? Sv. AML-reg, AML dx 1997 -2016 (n=6994)

Överlevnad 6994 svenska AML-pat. dx 1997 -2016

Överlevnad AML diagnostiserad: -1997 -2001, -- 2002 -2006, - 2007 -2011, - 2012 -2016

Förbättrad överlevnad hos i gruppen män 50 -70 år med AML

Högre andel AML 50 -70 år transplanteras – en förklaring?

2. Intensiv kemoterapi (IC) till äldre AML - går det lika bra med hypometylerande behandling (HMA)?

Overall survival (OS) among various front-line therapies for acute myeloid leukemia (AML) in patients ≥ 70 years old dx 1995 -2016 (n=980) Chetasi Talati et al. Haematologica 2020; 105: 398 -406 © 2020 by Ferrata Storti Foundation

Intensiv kemoterapi ger högre andel kompletta remissioner – men också högre behandlingsrelaterad dödlighet Chetasi Talati et al. Haematologica 2020; 105: 398 -406 © 2020 by Ferrata Storti Foundation

HMA lika effektivt (och mindre toxisk) jmf IC hos äldre med sekundär AML. Vid de novo AML är IC i regel effektivare (Juliusson et al, Haematologica, 2020)

Intensiv kemo vs hypometylerare hos äldre med AML - sammanfattning • Den svenska traditionen att ge intensiv, toxisk kemoterapi till i stort sett alla i övrigt väsentligen friska äldre AML-patienter (<80 år) kan ifrågasättas – men kasta inte ut barnet med badvattnet! • Hos äldre patienter med AML med sekundär AML finns skäl att välja hypometylerande behandling • Även hos äldre patienter med högriskgenetik bör HMA övervägas • Kommer HMA + venetoklax att ändra spelplanen?

3. Hur bråttom är det egentligen att starta första AML-kuren?

Varför ska man invänta svar på vissa genetiska analyser innan behandlingsstart? • Ge rätt, målinriktad, behandling från början: – Mylotarg® till CBF-AML (FISH-analys) – Rydapt® (midostaurin) vid FLT 3 pos AML (PCR-analys, snabbmetod) – Ev. IDH 1/2 -mut-hämmare (PCR-analys, snabbmetod) • Få beslutsunderlag för val av behandlingsregim/intensitet hos äldre patienter (HMA eller intensiv kemoterapi? ) – högriskgenetik (exv. p 53 -mutation, -5, -7) ger stöd för val av HMA Är det farligt att vänta några dagar ”extra”?

Time from Diagnosis to Treatment (TDT) Does Not Affect Outcome in Intensively Treated Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (Röllig et al, ASH-2019, abstract) • Retrospektiv tysk registerstudie med 2200 pts (median ålder 59 år) från 46 centra • Tid från diagnos AML till start cytostatika exklusive Hydrea grupperades 0 -5 dagar, 5 -10 dagar, 11 -15 dagar. • Resultat: Inget samband TDT och behandlingsresultat (behandlingsrelaterad dödlighet, remissionsfrekvens, överlevnad) • Slutsats: Hos majoriteten av patienterna går det att vänta något längre terapistart än vi brukat göra (läs: invänta nyckelsvar genetik). Ev. hydroxyurea (Hydrea®) temporärt.

4. Är underhållsbehandling på väg tillbaka?

Underhållsbehandling –med vaddå? – Lågdoscytostatika (jmf ALL!) – negativa studier – Målinriktad terapi (“targeted therapy”), exv • FLT 3 -hämmare vid FLT 3 pos AML (midostaurin, sorafenib) – Hypometylerare (azacytidin=Vidaza®, decitabin, CC-486) – Immunterapi (teoretiskt mkt tilltalande!), exv. • IL 2 -histamin (Brune et al, Blood, 2006). Färre återfall med Ceplene®, åtminstone vid monocytär AML). • vaccin-studier

Azacitidine maintenance after intensive chemotherapy improves DFS in older AML patients (Huls et al, Blood 2019) Regionmöte Falun_febr. 2020 Copyright © 2020 American Society of Hematology

Phase III QUAZAR AML-001: CC-486 as Maintenance Therapy in First-Remission AML— Study Design (ASH-2019, abstract) • Multicenter, randomized, placebo-controlled, doubleblind, phase III study Patients aged ≥ 55 yrs with de novo or secondary AML in first CR/CRi with IC; ; ineligible for HSCT; adequate BM recovery (N = 472) Wei. ASH 2019. Abstr LBA_3. CC-486 300 mg QD x 14 days (28 -day cycle)* n = 238 Placebo QD x 14 days (28 -day cycle)* n = 234 Until death, withdrawal of consent, study termination, or loss to follow-up

Överlevnad efter 2 år: 51% vs 37%

DCP-001: Ett vaccin mot relaps. Avdödade “dendritiska leukemiceller” ges intracutant vid sex tillfällen. Fas 2 -studie MRDpos AML CR 1, start 2020 Relapse vaccine window in cancer treatment Tumour burden Therapy Vaccination to prevent/dela y relapse Patient classified as in complete remission Immune control First diagnosis Remission Relapse

Är underhållsbehandling på väg tillbaka? – Ja, sannolikt – Invänta dock • slutbearbetning av QUAZAR-studien (”per oralt azacytidin”) • resultat av andra pågående studier – Kommer sjukvårdsekonomiska aspekter att begränsa användningen?

5. Nya läkemedel/behandlingar vid AML – vad är på väg in?

FDA har 2017 -2019 godkänt 7 nya AML -läkemedel! Guillaume Richard-Carpentier, Courtney D. Di. Nardo, Single-agent and combination biologics in acute myeloid leukemia, Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2019, Figure 1. Regionmöte Falun_febr. 2020 Copyright © 2020 American Society of Hematology

”Recent drug approvals for newly diagnosed acute myeloid leukemia: gifts or a Trojan horse? ” Review Leukemia, 08 Jan 2020 (Estey et al) Regionmöte Falun_febr. 2020

Uppdatering AML-vårdprogammet 2018/2019 • Arsenik (ATO) till alla APL-patienter • Midostaurin som komplement till cytostatika vid AML med FLT 3 -ITD eller FLT 3 -TKD mutation (ca 30%) • Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®) som tillägg till standardcytostatika vid AML med t(8; 21) och inv(16) (= ”CBF-AML”)

Kommande uppdatering av AML 2020 – nya läkemedel på väg in i terapin • Patienter ej lämpliga för intensiv kemoterapi – venetoklax kombinerat med hypometylerare - ny standardbehandling? • Patienter med återfall eller refraktär sjukdom – selektiv FLT 3 -hämmare (gilteritinib) vid FLT 3 mut AML? – IDH-mut. hämmare (ivosidenib, enasidenib) vid IDH 1/2 -muterad AML? • Underhållsbehandling – CC-486 (”per oralt azacytidin”) – FLT 3 -hämmare (midostaurin, sorafenib, gilteritinib)

Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia (Di. Nardo, Blood 2019) Regionmöte Falun_febr. 2020 Copyright © 2020 American Society of Hematology

Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia (Di. Nardo, Blood 2019) Regionmöte Falun_febr. 2020 Copyright © 2020 American Society of Hematology

Venetoklax + HMA (azaycytidin/decitabin) vid AML – I icke-randomiserade studier hos patienter med nydiagnostiserad AML ”unfit for chemotherapy” spektakulära resultat • NPM 1 - och IDHmuterade svarar allra bäst – Rimligt att invänta resultat av den randomiserade fas 3 -studien – Visst stöd men färre data vid relapsed/refractory AML – Venetoklax vid AML används i Sverige f. n. främst som bridge-to-transplantation

Fas 3 -studie gilteritinib vs standardkemo vid återfall/refraktär AML Perl et al, NEJM, 2019; 381: 1728 -2740 • • Nyheter inom AML Anna Eriksson Martin Höglund Sektionen för Hematologi Akademiska Sjukhuset, Uppsala

Fas 3 -studie HO 156 vid nyupptäckt AML startar april 2020 • Ger tillägg av gilteritinib (selektiv FLT 3 -hämmare) djupare remission/förbättrad överlevnad jämfört med midostaurin (oselektiv FLT 3 -hämmare) vid FLT 3 pos-AML (cirka 30% av AML)? FLT 3 -ITD el. FLT 3 -TKD-mut (1: 1 randomisering) GILTERITINIB + INTENSIV KEMOTERAPI MIDOSTAURIN + INTENSIV KEMOTERAPI

IDH-mutationshämmare – 20 -35% CR vid R/R-AML • Mutationer i isocitrat dehydrogenas 1 (IDH 1) eller isocitrat dehydrogenas 2 (IDH 2) hos 20% nydiagn. AML • Ivosidenib (AG-120): potent inhibitor av IDH 1 mutant proteinet • Enasidenib (AG-221), potent inhibitor av IDH 2 mutant proteinet

Fas 3 -studie HO 150 vid nyupptäckt AML startar febr. 2020 968 patients totalt (484 patienter med IDH 1 och 484 patients med IDH 2 -mutation)

En bubblare. ……

HEAT-STUDIEN startar under 2020 • HYPOTES: Hydroxyurea hämmar enzymet SAMHD 1 och förstärker däremed effekten av cytarabin • Rak fas 2 -studie: Hydroxyurea + kemoterapi • Nydiagnostiserad AML som ska få intensiv kemoterapi men ej kan vara med i HO 150 eller HO 156 DA 3 Kur +5 HU 1 * DA 3 Kur +5 HU 2 DA 2 Kur +5 HU MRD 3 Kur A 5 HU 4 MRD

Antikroppsbehandling på frammarsch – även vid AML Adam J. Lamble, Sarah K. Tasian, Opportunities for immunotherapy in childhood acute myeloid leukemia, Blood Adv, 2019, Figure 1. Regionmöte Falun_febr. 2020

AML 35 år senare (2020) • I stort sett samma induktionsbehandling som 1985… • Sofistikerad genetisk diagnostik i snabb utveckling • Hög andel (25 -50%) <70 år till allo-SCT - donator går oftast att hitta (haplo!) • A-vitamin+Arsenik vid APL- ett genombrott • Flera nya, intressanta icke-cytostatiska läkemedel (+/HMA) är (snart) tillgängliga • Immunterapi lurar runt hörnet

PÅ AML-FRONTEN INTET NYTT? Jodå!

Acknowledgements • Gunnar Juliusson, Lund (registerhållare Svenska AML-registret m. m. ) • • • Sören Lehmann, Uppsala Anna Eriksson, Uppsala Albin Österroos, Uppsala Panagiotis Baliakas, Klinisk Genetik, Uppsala Alla medlemmar i Svenska AML-gruppen