Amino Asit Metabolizmas Prof Dr Bilgehan Doru Esansiyel

Amino Asit Metabolizması Prof. Dr. Bilgehan Doğru

Esansiyel amino asitler Arjinin* Histidin * İzolösin Lösin Valin Lizin Metiyonin Fenilalanin Treonin Triptofan * Çocuklarda esansiyel

Amino asitlerin parçalanması sırasında ayrılan α amino grubunun azotu genellikle NH 3 şeklinde serbest kalır. Memelilerde üre şeklinde atılır. Kalan C iskeleti sonuçta CO 2 ve suya parçalanır. Ancak bunun için önce organizmada bildiğimiz bazı ara ürünlere dönüşür.

Asetil-Ko. A ve asetoasetil-Ko. A’ya dönüşen amino asitler ketojenik olarak adlandırılırlar. Çünkü bunların son ürünleri keton cisimcikleridir. İlk ikisi yağ asidi biyosentezinde kullanılabilir. Lizin ve lösin ketojeniktir 4

• Bazı amino asitler pirüvat, α-ketoglutarat, süksinil-Ko. A, fumarat, oksaloasetata ve sonuçta glukoneojenez yoluyla glukoza dönüşebilirler ki bu nedenle bu amino asitlere glikojenik amino asitler denilir

Glikojenik amino asitler • Glisin, serin, valin, histidin, arginin, sistein, prolin, metiyonin, alanin, glutamat, aspartat, glutamin ve asparagin

• Hem Asetil Ko A ve Asetoasetil Ko. A veren hem de piruvat ya da TCA siklusunun ara ürünlerine dönüşebilen amino asitler ise hem glikojenik hem ketojeniktir : • İzolösin, treonin, fenilalanin, tirozin ve triptofan

Glutamat, Glutamin Aspartat, Asparagin ve Alanin Glutamat, aspartat ve alaninin sentez ve degredasyonunda transaminasyon reaksiyonları çok önemlidir

Glutamat biyosentezi • Glutamat transaminasyon ile sentezlenir. Glutamat, -ketoglutarat ve amonyaktan glutamat dehidrojenaz etkisiyle de sentezlenir 10

Transamidasyon reaksiyonunda glutamat sentazla da sentezlenir Glutamat; transamidasyon, transaminasyon ve ters yönde gelişen oksidatif deaminasyon ile sentezlenmektedir.

Glutamin sentezi Glutamin, glutamat ve amonyaktan, glutamin sentetazın katalitik etkisiyle ve ATP’den sağlanan enerji ile, irreversibl bir reaksiyonda oluşur Böylece toksik NH 3 kanda glutaminle taşınır Kanda en çok bulunan amino asit olan glutamin’ in sentezi önemlidir. çoğu dokuda;

Glutamin OLUŞUMU amonyağın detoksifikasyonu açısından beyin için temel mekanizmadır. Bu reaksiyon portal sirkülasyonla gelen amonyağın uzaklaştırılmasında karaciğer tarafından da kullanılmaktadır.

Böbreklerde glutamin parçalanır Meydana gelen NH 4+ idrar p. H sının regülasyonunda kullanılır. Asit- baz dengesi korunur

Glutamik asit • Amonyak detoksifikasyonunda rol oynar • Karboksil grubunun dekarboksilasyonu ile aminobutirik asit (GABA) oluşur. GABA, SSS nde inhibitör nörotransmittördür. • Glutatyonun ( -glutamil-sisteinil-glisin) yapısına katılır • Folik asit (pteroilglutamik asit)’in yapısına katılır • Glutamik semialdehit üzerinden ornitin ve proline dönüşür(ornitin argininden meydana gelir (bkz üre siklusu). 15

Glutamin • Kanda en çok bulunan amino asit olan glutamin’ in sentezi amonyak detoksifikasyonunda önemlidir • Pürin ve pirimidinler, glukozamin, NAD, glutamat ve üre oluşumu gibi önemli bileşiklerin biyosentezine yan zincirindeki amini vererek katılır • Glutamin amid azotunu diğer bazı amino asitlere, nükleotidlere, aminoşekerlere ve glukoproteinlere verir. 16

Asparagin (Asparajin) • Asparagin Sentetaz Aspartat + Glutamin Asparagin + Glutamat • ATP AMP + Pi NH 3, aspartat ve glutamatla asimile edildikten başka karbamoyl fosfat sentetaz ile de asimile edilmektedir (bkz üre siklusu).

Alanin nonesansiyeldir, organizmada preoteinlerin yapısında çok miktarda bulunur Hayvansal dokuda alanin, glukoneogenez için kastan karaciğere karbon taşıyıcısı olarak görev yapar (glukoz-ala siklusu). 18

Ornitin ve Prolin

• Arjinin, ornitin ve üreye hidroliz olur. Ornitin de proline dönüşür. Ornitinden dekarboksilasyonla putressin, spermin ve spermidin (hücre bölünmesinde görev alan poliaminlerin prekürsörü) meydana gelir. • Arjinin kasta kreatin fosfat sentezinde kullanılır. • NO in prekürsörüdür. NO, SSS nde nörotransmittör, nöromodülatör, immun sistemde sitotoksiktir. • Prolinden oluşan OH prolin, bağ dokusunun yapısal proteini olan kollajenin yapısına girer.

S içeren amino asitlerin metabolizması • Vücudun S kaynağı sisteindir. • Hayvansal organizmada sistein S nün kaynağı, metiyonindir. • Metiyonin memeliler için esansiyeldir.

Sistein biyosentezi Sistein, serin ve metioninden sentezlenir 23

Sistatiyonin -sentaz eksikliği: hipermetiyoninemi, hiperhomosisteinemi, hiperhomosistinemi ve homosistinüri ile karakterizedir. İnsanlarda sistationin sentaz eksikliğinde homosisteinin aşırı birikimi ile karakterize homosistinüri meydana gelir. İskelet anomalileri, zeka geriliği, göz lensinde dislokasyon, kardiyovasküler hastalıklara neden olur. Hiperhomosisteinemi ateroskleroz riski taşır. Otozomal resessif geçer. Folat (B 9) suplemanı kanda homosistein düzeylerini düşürür.

Ado Met (SAM), aktive edilmiş metil grubu donörü olarak transmetilasyon reaksiyonlarında rol oynar. Ör. norepinefrinden epinefrin sentezi, Ado Met ayrıca spermin, putressin gibi poliaminlerin biyosentezinde propil amino gruplarının da donörüdür.

Sistein metabolizması S içeren bileşikler üretir. Sistein değişik şekillerde metabolize olur, yolak hücrenin ihtiyacına göre tayin edilir. Sistein, safra asitleri ile konjugat oluşturan taurin’ in biyosentetik prekürsörüdür. • Sistein, glutatyonun (antioksidan) yapısına katılır.

Aromatik amino asit metabolizması Tirozin biyosentezi • Aromatik amino asitlerin biyosentezleri mikroorganizma ve bitkilerde yapılmaktadır. Ancak tirozin, esansiyel bir amino asit olan fenilalaninin hidroksilasyonu ile sentezlenir • Fenilalanin ve triptofan esansiyel, tirozin değildir. 28

Fenilalanin ve tirozinin fonksiyonları • Tirozinin 3, 4 -dihidroksifenilalanine (DOPA) hidroksilasyonu ile başlatılan bir dizi tepkime sonunda nöral ve adrenal hücrelerde katekolaminler; Adrenalin (epinefrin), noradrenalin (norepinefrin) ve dopamin, • melanositlerde melanin sentez edilmektedir.

• Tirozin, • Tiroid bezinde tiroglobulin yapısındaki tirozin kalıntılarının iyodinasyonu ile sentez edilen tiroid hormonlarının (T 3; triiodotironin, T 4; tiroksin) öncülü olarak görev yapmaktadır. • İyot eksikliğinde guatr meydana gelir

Fenilalanin hidroksilazda genetik bir defekt sonucunda fenilketonüri (PKÜ) hastalığı meydana gelir (daha nadir olarak dihidrobiopteridin redüktaz eksikliklerine bağlı olarak). En sık karşılan genetik amino asit metabolizması bozukluğudur. FKÜ de fenil alanin birikir, idrar ile büyük miktarda fenilpirüvat, fenillaktat, fenilasetat atılır Fenilalanin ve metabolitlerinin birikimi, hayatın erken evrelerinde beyin gelişimini bozarak zeka geriliğine, yol açmaktadır 31

• Tirozin metabolizmasında temel katabolik yol transaminaz enzimi ile transaminasyona uğrayarak p - OH FP (p - OH fenil piruvat) a dönüşmesidir. • Buna p - OH F P dioksigenazın etkisi ile homogentizik asit meydana gelir. • Homogentizik asit dioksigenaz halkayı kırarak fumarilasetoasetat meydana gelir. Bu da fumarat ve asetoasetata parçalanır.

Alkaptonüri (okronosis) (Koyu idrar Hastalığı) Tirozinin yıkımında görevli homogentizat dioksijenaz enziminde genetik defekte bağlı olarak homogentizik asidin yıkılışı durmuştur. Homogentizik asit doku ve çeşitli organlarda birikir ve idrarla bolca atılır. Havada hızla oksitlenmesine bağlı olarak idrar durdukça siyahlaşır.

• Melanin sentezi, melanosit adı verilen pigment üreten hücrede görülür. Burada görevli enzim Cu -içeren bir oksigenazdır, tirozinaz adını alır. • Bu enzim önce tirozinin, 3, 4 dihidroksifenilalanin’e (DOPA) hidroksilasyonunu katalizler. • DOPA da tirozinaz ile Dopakinon’a dönüşür ve sonra melanin meydana gelir.

Albinizm • Melanositlerde tirozinaz enzimi yoktur, melanin oluşamaz. • Tirozinazın genetik olarak eksik olduğu kişilere albino denir. • Pigment olmayan albinolar ışığa hassaslaşır. • Deride yanık ve karsinoma riski artar. • Fotofobi gelişir.

Tirozin amino asitinden katekolaminlerin sentezi Amino asitlerin dekarboksilasyonu ile organizmada metabolizmayı regüle eden fonksiyonel grup olarak amin içeren bileşikler (biyojen aminler) oluşur. Bir grubu da kateşolaminlerdir. Adrenalin (epinefrin), noradrenalin (norepinefrin) ve dopamin katekolaminler olarak bilinir. Adrenalin ve noradrenalin, böbreküstü bezinin medülla kısmının hormonlarıdırlar. Noradrenalin nörotransmittör, dopamin inhibitör nörotransmittördür.

Tirozin amino asitinden katekolaminlerin sentezi

• Tirozin dekarboksilasyondan önce enzimatik hidroksilasyona uğrayarak DOPA oluşur. • Hidroksillenme tetrahidrobiopterin bağımlı hidroksilazlarla olur. • Bu enzimler daha çok adrenal medulla ve santral sinir sisteminde yer alır. Tirozin hidroksilaz adını alır. Melanositlerde olursa tirozinaz adını alır.

• Meydana gelen DOPA dan (dihidroksi fenilalanin) dopa dekarboksilaz ile aktif nörotransmittör Dopamin meydana gelir. • Bundan sonra sırası ile norepinefrin (noradrenalin) ve S-adenozil metyonin ile metillenmiş norepinefrin (adrenalin) meydana gelir.

Triptofan Metabolizması

• Triptofan başlıca kinurenin üzerinden asetoasetil Ko. A ve nikotinatı verir. • Degredasyonda önce triptofan oksigenaz ile N-formil kinurenin meydana gelir. • Sonra kinurenin, 3 OH antranilik asit ve bir seri reaksiyonlarla asetoasetil Ko. A, diğer taraftan yine 3 OH antranilat üzerinden NAD ve NADP meydana gelir.

Serotonin ve Melatonin triptofan türevleridir

Triptofandan dekarboksilasyonla serotonin (5 -OH triptamin) meydana gelir. Serotonin nörotransmisyonda görevlidir. İnce barsakta sentezlenen seratonin intestinal peristaltizmi regüle eder. Kuvvetli vazokonstriktördür. Kan basıncını regüle eder. Serotonin aynı zamanda pineal bezde melatonine prekürsör teşkil etmek üzere sentezlenir.

• Pineal bez hayvanlarda karanlık-aydınlık siklusunu regüle eder. Siklusta seratonin ve melatonin artıp azalır. • Seratonin –melatonin uyku ve uykusuzluk regülatörleridir. • Melatonin gece sentezlenir. Triptofandan sentezlenen nörotransmittördür. • Serotonin ve melatonin uykuyu indükler.

Triptofan metabolizması bozukluğu: Hartnup hastalığı: Triptofanın ve diğer bazı amino asitlerin renal tübüler ve intestinal taşınmalarındaki kusurlar sonucu ortaya çıkar. Amino asidüri, deride fotosensitivite, aşırı güneşlenme ile pellegradakine benzer deri döküntüleri oluşur. Nörolojik belirtiler, zeka geriliği de görülür. .

Histidinin fonksiyonları Karnozin ve anserin dipeptidlerini oluşturur Anserin hızlı kasılmasında etkilidir.

Histidin, memeli dokularında histidin dekarboksilaz etkisiyle histamin oluşturur. Histamin: inflamasyon, travma, allerjik reaksiyonlarda lokal olarak salınan potent vazodilatatördür. Vasküler permeabiliteyi artırır. Düz kası kasar, HCl ve pepsin sekresyonunu artırır, kan basıncını düşürür.

Serin, Glisin ve Treonin » Serin Fosfolipidlerin ve sistein’in sentezi sırasında görevi vardır ve FH 4 koenzimlerinin havuzunda 1 C ünitelerinin aktivasyonunda rol oynar. Glisin Protein sentezinden başka glutatyon, pürin nükleotidleri, hem, kreatin ve serin dahil pek çok anabolik reaksiyona ve 1 C havuzuna dahil olur.

Glisin ve serin’ in metabolik akibetleri : • Glisin aynı zamanda santral sisteminde inhibitör nörotransmittördür.

• Glisin degredasyonu için ana yolak mitokondrial glisin clevage sistemidir. • Bu sistemle glisinden NH 3, CO 2, ve N 5 N 10 metilen FH 4 meydana gelir. • Bu özellikle bitkilerde önemlidir.

Kreatin

• Kas kontraksiyonu sırasında enerji glikoliz sırasında oluşan ATP den sağlanır. Ancak kasın kontraksiyonu için gerekli enerji çok daha fazladır. • Kasta ATP nin 5 katı konsantrasyonda fosfokreatin (kreatin fosfat) vardır. Bu gerekli hallerde çabucak yüksek enerji bağını ADP ye transfer eder. Kasın kasılması sonucu hidroliz olan ATP nin terminal P grubu anında fosfokreatin tarafından tamamlanır. Kreatin kasda birikir, burda kreatin P a fosforillenerek yüksek enerji rezervuarı olarak görev yapar. Atılan kreatin miktarı kas kütlesi ile doğru orantılıdır.

• Kreatin P, nonenzimatik olarak kreatinine döner. • Kreatinin kan akımına salınır ve renal filtrasyonla vücuttan uzaklaştırılır. • Kan kreatinin düzeyleri renal fonksiyonun bir indikatörüdür. • Kreatinin ekskresyonu (boşaltım) hem kas kütlesi hem de renal fonksiyon ölçümü olarak klinikte kullanılır. • Müsküler distrofilerde serum kreatin düzeyi ve üriner kreatinin artar. • Miyokardial enfarktüsde kreatin kinaz enzimi arttığı için klinik açıdan önemlidir.

• Valin, Lösin, izolösin (Dallı zincirli amino asitler)

• Katabolizmaları kasda başlar. ATP üretimi çin kullanılabilecek NADH ve FADH 2 açığa çıkarır. • Açlıkta kas tarafından enerji için kullanılırlar

• İlk reaksiyon transaminasyon kademesidir ve her 3 amino asidin de α -keto asitleri meydana gelmektedir. • Ketoasitler de (dallı zincirli) α-keto asid dehidrogenaz enzim kompleksi ile dekarboksile olurlar.

Dallı zincirli keto asid dehidrogenaz kompleksi aktivitesi yetersizliğinde • İdrar Akçaağacı şurubu hastalığı (maple syrup urine disease) oluşur. • İdrarda dallı zincirli α-keto asitler atılır. • Ölüm oranı yüksektir, yaşayanlarda mental retardasyon vardır. • İdrarlarında karakteristik akçaağacı şurubu kokusu vardır.

Lizin, özellikle hayvansal kaynaklı proteinlerde bulunur. Hidroksilizin kollajen oluşumunda önemlidir.