Amezquita Castro Carlos Ivan Cabrera Snchez Jos Antonio
• • Amezquita Castro Carlos Ivan Cabrera Sánchez José Antonio Cerpa Berrelleza Diana Cristina García Verdugo Mercedes Godoy Armienta Ana Elizabeth Morales González Mario Alberto Ruiz López Ana Jazmín Solís Villegas Luz Yolanda HIPOLIPEMIANTES (Estatinas, ezetimina, fibratos) VIII-8
¿Que es? Colesterol Triglicéridos Son sustancias insolubles en medio acuoso que se transportan en el plasma únicos a folípidos y proteínas especificas formando macrocomplejos hidrosolubles (LIPOPROTEÍNAS)
LIPOPROTEÍNAS Formadas por un núcleo central de lípido hidrófobos revestidos por una cubierta de moléculas hidrosolubles.
ALIMENTOS
Hiperlipoproteinemia Alteraciones del metabolismo lipídico que cursan con un aumento de los niveles plasmáticos de colesterol, triglicéridos o ambos. 10% población* Niveles plasmático de Colesterol total y LDL Ateroesclerosis y sus complicaciones Cardiopatía isquémica Accidentes Cerebrovasculares Vasculopatías periféricas
Transporte de las lipoproteínas
Clasificación de las hiperlipoproteinemias • Primarias (Genéticamente) Tipo I, IIa, llb, lll, IV, V • Secundarias a otros procesos patológicos Diabetes, obesidad, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, IRC, hepatopatías. • Ingesta dietética muy rica en colesterol y triglicéridos. • Administración de fármacos Diuréticos, Bloqueantes B, estrógenos, anticonceptivos orales, glucocorticoides, retinoides, interferón, e inhibidores de proteasas.
Evaluación de las hiperlipoproteinemias • Determinar los niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos basales • Clasificar hiperliproproteinemia
Evaluación Prevención primaria Factores de riesgo: • Modificables (edad, antecedentes familiares de CI) • No modificables (tabaquismo, HTA, niveles de HDL <40 mg/d. L, obesidad abdominal) Prevención secundaria Antecedentes personales de enfermedad cardiovascular (Presencia de CI, EVC, Arteriopatía periférica o aneurisma aórtico)
Niveles plasmáticos • Colesterol total: < 200 mg/dl • LDL-C: < 130 mg/Dl • Triglicéridos: < 150 mg/dl • HDL-C: > 45 mg/dl • Cociente LDL-C/HDL-C: <3
Tratamiento basado en las cifras de LDL-C y del riesgo global de CI
Tratamiento de la hiperlipoproteinemia, comprende: 1 2 3 Tratamiento dietético Corrección de los factores de riesgo Tratamiento farmacológico Cambio en el estilo de vida y dieta recomendada de 3 -6 meses antes de empezar tratamiento farmacológico.
Ø REDUCIR LA INGESTA DE GRASAS Tratamiento dietético CON UN DIETA HIPOCALÓRICA. ØELEVAR EL GASTO ENERGÉTICO CON INFREMENTO DE LA ACTIVIDAD FÍSICA. PRIMER PASO EN EL TRATAMIENTO DE HIPERCOLESTEROLEMIA
Ø Tabaquismo Corrección de ØSedentarismo los factores ØConsumo de alcohol de riesgo ØObesidad ØEstrés ØHipertensión arterial ØDiabetes Se debe descartar que la hiperlipidemia secundaria a otra enfermedad o administración de fármacos.
Ø Se realiza asociado a medidas higienico- Tratamiento farmacológico dietéticas, mediante fármacos que: A) los niveles plasmáticos de colesterol, inhibiendo su síntesis hepática (inhibidores de la HMG-Co A reductasa “estatinas”) o su absorción digestiva (resinas, “ezetimina”). B) los niveles de triglicéridos por su metabolismo y el de las VLDL (“fibratos”, ácido nicotínico).
ESTATÍNICOS ØPrimer fármaco Penicillum citrinum Aspergillus terreus sintetizado es compactina -> mevastatina. ØPrimer aprobado en USA fue lovastatina. ØObtención a partir de hongos.
MECANISMO DE ACCIÓN Ø Inhibidores competitivos reversibles de HMGCo A reductasa -> biosíntesis de colesterol. Ø Disminuyen las concentraciones de LDL. Ø LDL = aumento de receptores de LDL = extracción de LDL plasmático = mayor eliminación hepática.
Acetil Co. A + Acetoacetil-Co A (-) Estatinas HMG-Co A reductasa HMG-Co A Acido mevalónico Farnesilpirofosfato Geranilpirofosfato Escualeno Colesterol Lipoproteínas, ácidos biliares, vitamina D, hormonas esteroideas
ØEfectos en • • Ø Efectos sobre HDL-C triglicéridos • Puede provocar un aumento de 5 -10%. Disminuyen concentraciones • Independiente de >250 mg / 100 ml. dosis o estatínico utilizado. 35 -45% es la disminución de • Falta de triglicéridos, investigación sobre similar a LDL-C. efectos clínicamente importantes. Ø Efectos sobre el LDL • • C Promedio disminuyen de 2055%. Dependiente de dosis y estatínico utilizado. 5 mg simvastatina = 15 mg pravastatina. 20 mg simvastatina = 10 mg atorvastatina.
Efectos cardioprotectores ØSus principales efectos para la cardiopatía coronaria son al la cantidad de LDL. ØMejora la producción del NO, vasodilatador del endotelio, mejorando su función. Ø la proliferación de células musculares y la intensificación de la apoptosis, retardando así la hiperplasia inicial. ØAntiinflamatorio, concentraciones de PCR.
Efectos cardioprotectores Ø la susceptibilidad de las lipoproteinas a la oxidación. Ø la agregación platiquetaria y el depósito de trombos plaquetarios, los fenómenos tromboembólicos.
Absorción, metabolismo y excreción • Se absorben en intestino de 3085%. • Los metabolitos producidos poseen poca actividad inhibitoria. • Su fijación es 92% a proteínas. • Su concentración máxima se alcanza en 1 -4 horas, con la misma semivida (excepto atorvastatina que es de casi 20 hrs). • Metabolismo hepático con excreción por medio de heces.
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS EFECTOS SECUNDARIOS • Miopatía (principal efecto adverso) y rabdomiólisis, menos posibilidad con pravastatina y fluvastatina. • Hepatotoxicidad 1 -3%, insuficiencia hepática (raro). • No recomendados en embarazadas o madres lactando. Las interacciones de estos fármacos con estatinas, aumenta en un 50% la probabilidad de miopatía y rabdomiolisis. Ø En frecuencia: • Fibratos, gemfibrozilo • • (38%) Ciclosporina (4%) Digoxina (5%) Warfarina(4%) Antibióticos macrólidos (3%)
Combinación con otros fármacos hipolipemiantes. ØEstatínicos + resinas = 20 -30% nivel de LDL más de lo que logran estatínicos solos. ØFibrato + estatínico = muy útil en hipertrigliceridemia y niveles altos de LDL. ØResinas + niacinas + estatínicos = hasta un 70% el nivel de LDL.
USOS TERAPÉUTICOS • Se recomienda su • • administración durante la noche debido a que es donde se realiza la mayor síntesis de colesterol. Exceptuando atorvastatina por su vida media tan larga. Los efectos máximos se alcanzan en 2 -4 semanas. Control de lípidos posterior al Tx. Ajuste de dosis. Ø EN NIÑOS • Aprobado para niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota. • Atorvastatina, lovastatina y simvastatina, indicadas en niños >11 años. • Pravastatina, indicada en niños >8 años.
Fármacos utilizados ESTATINAS Nombre genérico Presentación Dosis recomendada Atorvastatina Tabletas 10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 m 10 a 80 mg/día Fluvastatinas Tabletas 20 mg, 40 mg y 80 mg 40 a 80 mg/día Lovastatina Tabletas 10, 20 y 40 mg. 20 a 80 mg/d Pitavastatina Tabletas 2 y 4 mg 2 mg a 4 mg/día Pravastatina Tabletas 10, 20, 40 y 20 a 80 mg/día 80 mg Rosuvastatina Tabletas 10 y 20 mg 5 a 80 mg/día Simvastatina Tabletas 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg 20 a 80 mg/día http: //cenavece. salud. gob. mx/programas/interior/adulto/descargas/pdf/guia_tx_farmacologico_dislipidemias. pdf
Reducción de LDL-C según estatina y concentración utilizada Reducción aproximada de LDL (%) 10 -20 20 -30 30 -40 Fluvastatina 20 mg 40 mg 80 mg Lovastatina 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Pravastatina* 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Simvastatina 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Atorvastatina 10 mg 20 mg 40 mg Pitavastatina 2 mg 4 mg Rosuvastatina 5 mg 5 -10 mg 10 -20 mg *Genéricos disponibles en México 40 -45 46 -50 50 -55 55 -60 80 mg 20 mg 40 mg
Meta del tratamiento La meta mínima es alcanzar concentraciones de LDLC: ØPaciente de bajo riesgo: 160 mg/dl. ØPacientes con riesgo intermedio: 130 mg/dl. ØPacientes con riesgo alto: 70 mg/dl. Concentración de HDL-C: Ø >40 mg/dl.
Ø Los fibratos son sustancias químicas derivadas del ácido fíbrico (ácido clorofenoxiisobutírico). Ø Actúan estimulando los receptores nucleares denominados “receptores activados de proliferación de los peroxisomas” (PPAR). Ø Por sus acciones en el organismo, se utilizan para el tratamiento de la hipertrigliceridemia, aunque la mayoría de los derivados del ácido fíbrico presentan efectos antitrombóticos potenciales, incluyendo la inhibición de la coagulación y aumento de la fibrinolisis. ACTIVADORES DEL PPAR
Un poco de historia Ø 1967 EN E. U. SE APROBO EL USO CLOFIBRATO , Y SE CONVIRTIÓ EN EL HIPOLIPIDEMICO RECETADO CON MAYOR FRECUENCIA. Ø OMS: NOTIFICÓ QUE A PESAR QUE 9 % DE LA CONCENTRACIÓN DE COLESTEROL NO AMINORABA LA FRECUENCIA DE PROBLEMAS CARDIOVASCULARES LETALES, AUNQUE DISMINUÍA EL NÚMERO DE INFARTOS NO LETALES. Ø SE ABANDONA EL USO DE CLOFIBRATO EN 1978. Ø EN E. U. AÚN SE CONSIGUEN CLOFIBRATO Y OTROS FIBRATOS ( GEMFIBROZILO Y FENOBRITATO).
ASPECTOS QUÍMICOS ü CLOFIBRATO: • PROTOTIPO DE DERIVADOS DEL ACIDO FIBRICO. • ES UN ÁCIDO FENOXIPENTANOICO NO HALOGENADO. ü • • • DIVERSOS ANÁLOGOS DEL ÁCIDO FIBRICO: FENOFIBRATO. BEZAFIBRATO. CIPROFIBRATO.
… ASPECTOS QUÍMICOS • MECANISMO DE ACCIÓN • *HABLANDO DEL METABOLISMO DEL COLESTEROL. • EXCRECIÓN BILIAR POR HECES. EXCRECIÓN BILIAR DESDE HÍGADO. - *HABLANDO DE TRIGLICERIDOS. DISMINUYE SÍNTESIS Y RECAMBIO RÁPIDO. • INHIBE LA LIPOLISIS. LIPOPROTEINLIPASA EXTRAHEPÁTICA. • HAY DEPURACIÓN MÁS RÁPIDA
FIBRATOS HDL TGC ( OXIDACION DE AC. GRASOS, MAYOR SINTESIS DE LPL) EL LPL ESTIMULA LA ELIMINACION DE LIPOPROTEINAS CON ABUNDANTES TGC EL INCREMENTO DE HDL ES MAS EFICÁZ CON FENOFIBRASTO QUE CON GEMFIBROZILO. EL LDL AUMENTA EN MUCHOS ENFERMOS TRATADOS CON GEMFIBROZILO EN PARTICULAR LOS QUE CURSAN CON HIPERTRIGLICERIDEMIA. MUCHOS FÁRMACOS DE ÁCIDO FIBRICO PUEDEN TENER EFECTOS ANTITROMBOTICO (INHIBICIÓN DE LA COAGULACIÓN E INTENSIFICACIÓN DE FIBRINOLISIS).
ü LOS EFECTOS DE LOS DERIVADOS DEL AC. FIBRICO EN LA CANTIDAD DE LIPOPROTEINAS VARÍAN AMPLIAMENTE DEBIDO: -PÉRFIL DE LIPOPROTEINA, PRESENCIA O AUSENCIA DE HIPERLIPOPROTEINEMIA GENÉTICA, INFLUENCIAS AMBIENTALES Y DEL TIPO DE FIBRATO UTILIZADO. -PACIENTE CON HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO III TIENEN MAYOR SENSIBILIDAD A LOS FIBRATOS CON : DISM. IMPORTANTE DE TGC Y COLESTEROL; MEJORAN LA ANGINA. -PACIENTE CON HIPERTRIGLICERIDEMIA LEVE: LA ADMINISTRACIÓN DE FIBRATO DISMINUYE LAS CONCENTRACIONES DE TGC HASTA UN 50% Y AUMENTA LAS CONCENTRACIONES HDL 15%; LDL NO CAMBIA O AUMENTA.
ü LOS FIBRATOS: SON LOS FÁRMACOS MAS INDICADOS PARA TRATAR HIPERTRIGLICERIDEMIA GRAVE Y EL SÍNDROME DE QUILOMICRONEMIA.
Tratamiento primario. • ELIMINAR ALCOHOL Y GRASA EN LA ALIMENTACIÓN COMO SEA POSIBLE. LOS FIBRATOS INTENSIFICAN LA ELIMINACIÓN DE TGC Y DISMINUYEN LA SÍNTESIS DE TALES SUSTANCIAS POR EL HÍGADO.
ABSORCIÓN, DESTINO Y ELIMINACIÓN ü TODOS LOS FIBRATOS SON ABSORBIDOS DE MANERA RÁPIDA Y EFICIENTE (>90%) ADMINISTRADA CON ALIMENTO Y LO ES MENOS SI ES CON EL ESTÓMAGO VACIO. ü 1 -4 HRS SE ALCANZAN LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS MÁXIMAS. ü MAS DE 95% DE LOS FIBRATOS SE ENCUENTRAN UNIDOS A PROTEÍNA, CASI EXCLUSIVA A LA ALBUMINA. ü SEMIVIDA DIFIEREN: GEMFIBROZILO: 1. 1 H ; FENOFIBRATO: 20 H ü EL GEMFIBROZILO CRUZA LA PLACENTA. ü 60 -90% SE EXCRETA POR ORINA Y MENOR CANTIDAD EN HECES. ü EL USO DE FIBRATOS ESTA CONTRAINDICADO EN SUJETOS CON INSUFICIENCIA RENAL. .
Características farmacológicas de los fibratos Sustancia Clofibrato Fenofibrato Bezafibrato Gemfibrozilo Ciprofibrato Profármacos SI SI NO NO NO Absorción Completa Incompleta Completa - Biodisponibilid ad - - 98% - Unión a proteínas plasmáticas 95% 90% 95% >95% Metabolismo CYP 3 A 4 - CYP 3 A 4 Excreción Orina 97% Orina 60%; Bilis 20% Orina 50% Orina 70% Orina 55% Semivida 17 h. 22 h. 1, 5 h. 80 h.
… EFECTOS SECUNDARIOS E INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
ü EL 5% DE LOS PACIENTES SE ADVIERTEN EFECTOS SECUNDARIOS EN VÍAS GASTROINTESTINALES. ü OTROS EFECTOS: ERUPCIÓN, URTICARIA, PÉRDIDA CAPILAR, MIALGIAS, FATIGA, CEFALEA, IMPOTENCIA Y ANEMIA. ü SE HAN SEÑADOS INCREMENTOS PEQUEÑOS: TRANSAMINASAS DEL HÍGADO Y FOSFATASA ALCALINA
üEN OCACIONES SURGE UN SX DE MIOPATIA, PARA DISMINUIR EL RIESGO, SE TIENE QUE DISMINUIR LAS DOSIS DE ESTATINICOS CUANDO SE COMBINA CON UN FIBRATO. üTODOS LOS FIBRATOS AUMENTAN EL CARÁCTER LITOGENO DE LA BILIS. üEL CLOFIBRATO SE VINCULA CON MAYOR RIESGO DE FORMACIÓN DE CÁLCULOS BILIARES. üNO USAR FIBRATOS EN NIÑOS O EMBARAZADAS
Reacciones adversas de los fibratos. Sistema implicado. Grupo CIOSM. Tipo de reacción. Frecuentes. Molestias gastrointestinales: anorexia, sensación de opresión del estómago, náuseas. Raras. Litiasis biliar y aumentos reversibles de las transaminasas hepáticas. Frecuentes. Erupción cutánea, prurito, urticaria. Raras. Fotosensibilidad, alopecia. Alteraciones hematológicas. Raras. Anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia. Aparato genitourinario. Muy Frecuentes. Ligeros incrementos en la creatinina sérica. Raras. Disminución de la libido, disfunción eréctil. Frecuentes. Mialgia, debilidad muscular, calambres musculares y aumentos considerables de la creatina quinasa. Raras. Rabdomiolisis. Raras. Cefalea y vértigo. Aparato Digestivo Piel y tejido subcutáneo. Sistema musculo-esquelético. Sistema nervioso central.
USOS TERAPÉUTICOS ü CLOFIBRATO: • ADMINISTRACIÓN ORAL; DOSIS USUAL: 2 G/DIA • POCO USO, PERO ÚTIL EN PACIENTE QUE NO TOLERAN GEMFIBROZILO NI EL FENOFIBRATO. ü GEMFIBROZILO: • ADMINISTRACIÓN DE 600 MG INERIDA 2 VECES AL DÍA ( 30 MIN, ANTES DE DESAYUNO Y CENA). ü LOS FIBRATOS SON LOS MAS INDICADOS PARA TRATAR HIPERLIPIDEMICOS CON HIPERLIPOPROTEINEMIA INTENSA EN PELIGRO DE PADECER PANCREATITIS. ü LOS FIBRATOS DESEMPEÑAN UN PAPEL IMPORTANTE EN PACIENTES CON NIVELES ALTOS DE TGC Y BAJOS EN HDL VINCULADOS CON EL SÍNDROME METABÓLICO O DM TIPO 2.
Ezetimiba • Actúa sobre la proteína NPC 1 L 1, localizada en las membranas del borde en cepillo de los enterocitos del yeyuno.
• Inhibe la absorción intestinal de colesterol de origen exógeno o endógeno y de estanoles vegetales sin afectar la absorción intestinal de vitaminas liposolubles.
• Disminuye los niveles plasmáticos de LDL-C (15 -20%) y de triglicéridos (10%) y aumenta los de HDL-C (4 -8%).
• Esta indicada en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigoto, que no se controla con estatina en monoterapia o en las que están contraindicadas.
Farmacocinética. • Vía Oral (buena absorción). • En los enterocitos, se conjuga extensamente con ácido glucorónico dando el metabolito activo. • Se acumula en el enterocito. • Semivida de 22 horas. • Excreción fecal.
Reacciones adversas. Diarrea Dolor abdominal. Cefaleas. No interactúa con: estatinas, fibratos, digoxina, warfarina, glipicida, anticonceptivos orales, cimetidina o antiácidos. • No administrarse a niños, embarazadas o mujeres en tiempo de lactancia, ni pacientes con litiasis biliar o hepatopatías graves. • •
Nuevas estrategias terapéuticas de las hiperlipidemias. • Nuevas estatinas: – Itarvastatina, pitavastatina, rosuvastatina. • Fármacos que inhiben la reabsorción intestinal de ácidos biliares: – Colesevalam. • Fármacos que inhiben la absorción intestinal de colesterol: – FM-VP 4 y 264 W 94.
• Fármacos que inhiben la MTP: – BMS-201038 • Fármacos inhibidores de la ACAT: – Avasimiba, tamocifeno, CI-1011, F-12511, F-1934, NTE-122
• Fármacos que aumentan los niveles de HDL-C: – Inhibidores de la CETP: • JTT-705 – Complejos fosfolipidos/apo-AI Milano recombinante: • ETC-216. – Agonista de PPAR alfa y PPPAR gamma: • Naveglitazar (Y 519818), muraglitazar, tesaglitazar, GW 501516, GW -409544, DRF-4832, LSN 862, LT 127. – Peptidomimeticos de la HDL: • D-4 F – Aumento de la sobreexpresión de los genes que participan en el transporte inverso de colesterol: • ABC-A 1, ABC-G 1, LCAT, SR-BI
HEART PROTECTION STUDY (HPS) Ø Efecto de Simvastatina sobre eventos Cardiovasculares en una amplia gama de pacientes Ø RESULTADOS: Reduce el riesgo de ataque cardíaco, stroke Ø y revascularización, y mortalidad cardiovascular y total en una tercera parte, en forma independiente de los niveles de colesterol, edad y sexo. Beneficio de la utilización de estatinas en pacientes de alto riesgo vascular (enfermedad vascular clínica o diabetes tipo II) disminuyendo la mortalidad en los mismos independientemente de las concentraciones lipídicas y de la utilización de fármacos como AAS, BB, IECA
MIRACLE STUDY Ø Efecto de Atorvastatina en la recurrencia de eventos isquémicos en los síndromes coronarios agudos Ø Resultados: En pacientes con síndromes coronarios agudos, el tratamiento con Atorvastatina 80 mg/día redujo los eventos isquémicos recurrentes en las primeras 16 semanas. Ø Confirma el beneficio clínico del tratamiento precoz con estatinas en un evento coronario agudo aún con valores lipídicos en rango normal.
GRACIAS!! • Farmacología básica y clínica, VELÁZQUEZ. 17° edición. • Las bases farmacológicas de la terapéutica, GOODMAN Y GILMAN. 12° edición.
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