ALTERATA PERMEABILITA INTESTINALE e PATOLOGIE CORRELATE Cristiana Barbera
ALTERATA PERMEABILITA’ INTESTINALE e. PATOLOGIE CORRELATE Cristiana Barbera Gastroenterologia Dipartimento Scienze Pediatiche Università Torino 12. 5. 2013
Superficie interna del tratto gastrointestinale: 200 -300 m 2 2 0 m 0 -3 0 20 Bengmark Gut 1998; 42: 2 -7
Barriera intestinale Funzione dicotomica discriminante : 1) Assorbimento e permeabilità : nutrienti , acqua, elettroliti 2)Difesa attraverso esclusione dei patogeni ( microorganismi e tossine)
I°funzione: ASSORBIMENTO
II° FUNZIONE Barriera intestinale funzione di difesa • antigeni potenziali, • microorganismi ostili • tossine.
Nella vita di un individuo attraversano l’intestino • 1 Tonnellata di proteine alimentari , virus batteri tossine
Barriera intestinale Funzione dicotomica discriminante Fattori protettivi meccanici • Integrità epiteli • Motilità e peristalsi • Secrezione muco • Eventi digestivi • Microflora • inibizione specie patogene • stimolo risposta locale
Cellula di Paneth contengono peptidi antimicrobic cationici Defensine Proteggono le cellule staminali epiteliali • modificando la composizione dei commensali e limitandone il numero • Proteggono dai patogeni • Danno segnali paracrini
Microbioma umano 20 x le cellule somatiche Genoma umano 2000 J. Craig Ventor, Francis Collins, Insieme annunciano la sequenzazione dell’intero Genoma umano.
MICROBIOTA : distribuzione nel tratto gastrointestinale • Nello stomaco la crescita batterica è inibita (p. H=3)1 • La concentrazione batterica aumenta progressivamente lungo il tenue 1 Esofago • Oltre la valvola ileo-cecale si raggiungono concentrazioni batteriche pari a 1010 -1011 UFC/ml 1 Stomaco Colon trasverso Intestino tenue Colon discendente Colon ascendente • Il microbiota costituisce il 3550% del volume del contenuto del colon • Nel colon, il 99% della flora Sigma batterica è anaerobia 1 Retto 1. Posserud I et al. Gut 2007; 56: 802 -808 2. Singh V et al. FEMS Immunol Med Microbiol 2008; 1 -7
Distribuzione del muco nel tratto gastrointestinale
Pathogens can penetrate the mucus barrier physically, through flagella-mediated motility or through enzymatic degradation of the mucus. This can result in both pathogens and commensal bacteria reaching the epithelium. b | Microfold (M) cells in the small intestine sample the commensal microbiota to control the specificity of non-inflammatory, secretory immunoglobulin A-dominated immune responses to the normal microbiota. The M cells are found in the dome epithelium, which is not covered by a thick mucus l ayer; thus, pathogens can avoid the mucus barrier by entering via the M cells. c. Many pathogens secrete toxins that can diffuse through the mucus. These can disrupt the tight junctions between the epithelial cells, block epithelial cell growth and disrupt mucus production. The reduction in mucus levels will allow pathogens to reach the cell sur
fisiologia 2 001
Barriera intestinale Fattori immunologici GALT • Ig A secretorie • Placche PEYER • Linfociti intraepiteliali IEL ab gd • Macrofagi • NK • eosinofili
Ig. A secretorie • L’intestino umano è colonizzato da una densa flora commensale intestinale e da un importante carico antigenico alimentare. • è d’altro canto un importante sede di possibili infezioni Per proteggere l’integrità della barriera le Ig. A secretorie restringono l’accesso degli antigeni microbici e alimentari alla superficie della mucosa. Inoltre modulano la selezione di antigeni che hanno accesso alla mucosa e la qualità della risposta immunitaria.
Ig. A secretorie • La mucosa dell’intestino contiene la più grande popolazione di plasmacellule secernenti anticorpi dell’organismo. Nell’intestino umano ogni giorno sono secrete molti grammi di Ig. As. • Nel lume intestinale esse servono come barriera in prima linea di difesa dell’epitelio nei confronti di antigeni e tossine. Inoltre partecipano alla composizione del microbiota
Barriera intestinale Fattori immunologici Funzioni del GALT • captazione degli antigeni • risposta locale • tolleranza orale = assenza di reazione sistemica
Ruolo dell’immunità innata • Il riconoscimento dei microorganismi attraverso gli specifici recettori di riconoscimento è il principale compito dell’immunità innata responsabile del mantenimento dell’omeostasi microbi ospite nella mucosa intestinale.
PRR/TLR e NOD • Il riconoscimento dei microorganismi attraverso i pattern-recognition receptors (PRRs) è la primaria componente dell’immunità innata responsabile del maintenimento delle interazioni microbi ospite nella mucosa intestinale. Fukata 2013
Batterio commensale o antigene innocuo
Fattori regolatori la permeabilità intestinale • Fattori esogeni(alcool aspirina -tossine batteriche colera coli) • Apoptosi epiteliale • Citochine infiammatorie IFNg. TNF a TH 1 • Citochine Th 2 IL 4 IL 13 • Citochina protettiva IL 10
Barriera con funzione alterata Funzione dicotomica non più discriminante: • Alterato assorbimento e/o mancata esclusione di patogeni • Anarchia della risposta immune ALLERGIA ALIMENTARE CELIACHIA MAL. INFIAM. CRONICHE STEATOEPATITE
Allergia alimentare • Reazioni immunomediate nei confronti di antigeni alimentari con attivazione di linfociti TH 2 CD 4+ed Ig. E • La permeabilità persiste anche dopo dieta di eliminazione • Allergia de novo dopo OLT e FK 506 • Permeabilità > dose dipendenteper effetto della deplezione ATP e conseguente alteraz complessi giunzionali
MC Ruolo della permeabilità La alterata permeabilità precede l’esordio della malattia ed è presente nei familiari di I° dei celiaci con lievi anomalie istologiche. Si ritiene abbia un ruolo scatenante favorendo il passaggio di gliadina negli spazi paracellulari, regolando al massimo la produzione di zonulina.
Alterata permeabilità e MC IEL Ridotta differenziazione Aumentata proliferazione aumentata proliferazionecellulare ridotta motilità fibroblasti Zn zonulina Degradazione della matrice TNFa IFNg autoanticorpi plasmacellula monocita Y YY Y CD 4+
Batterio patogeno
le defensine prodotte in gran quantità dalle cellule di Paneth E sono cruciali nella difesa dell’intestino da patogeni. . n neonato t pretermine affetto da NEC e r o c o l i t e n e c r o t i z z a
Effetto dello stress • Il principale effetto dello stress è la riduzione del flusso sanguigno nella mucosa che altera la funzione di barriera Alterazioni della motilità e peristalsi >permeabilità parae trans cellulare Ridistribuzione temporanea dlle TJ >occludina e zonulina Reazioni mast cell dipendenti in buona parte
IBD • Recenti risultati di studi su modelli animali di IBD, hanno dimostrato che segnali abnormi dei PRRs possono contribuire alla patogenesi della flogosi e alla oncogenesi associata alla flogosi nell’ intestino.
M. Crohn IBD MICI • nel Crohn ridotta espressione delle defensine e bassi livelli occludina • nella Colite ulcerosa anomalie del muco
DMID tipo 1 Fattori genetici predisponenti -barriera interrotta – risposte immuni aberranti >Permeabilità è presente all’esordio di malattia e precede esordio facilita l’aumentata esposizione ad antigeni ØDistruzione autoimmune delle cellule beta producenti insulina ØAumentato assorbimento paracellulare di antigeni Ø Alterazione delle TJ Ø>secrezione di zonulina nei diabetici Ø>secrezione di zonulina nei parenti dei diabetici
Alterata permeabilità e steatoepatite Firmicutes>Bacteroides
La flora : Promuove obesità Permeabilità intestinale Modula metabolismo della colina Modula met ac biliari ØProduzione di etanolo endogeno da parte batteri ØTLR 4 attivati Insulino resistenza TNF IL 6 IL 8 IL 12 LPS PAMP Firmicutes >Bacteroides
Mastcellule • Sono presenti a tutti i livelli del tratto GI • Quando sono attivate producono un potente insieme di sostanze proinfiammatorie : ISTAMINA - 5 OH TRIPTAMINA - PROTEASI NEUTRE PROSTGLANDINE LEUCOTRIENI PAF La loro degranulazione causa alterazioni della barriera con alterazione del trasporto di ioni
EOSINOFILO • Un aumento degli eosinofili e delle proteine • in essi contenute è associato all’aumento • di permeabilità nelle IBD Funzione di APC Produzione di proteine dei granuli che mediano processi infiammatori : • Proteina cationica ECP • Neurotossina • Perossidasi • Proteina basica maggiore Citotossiche Attività antivirale Degranulazione mast cellule Rilascio di IL 1 IL 3, IL 4, IL 5, IL-13
Ruolo delle Mast cell
IEL gd • Strettamente associati alle membrane basolaterali delle cellule epiteliali sono anch’essi implicati nel mantenimento della barriera intestinale.
Cellule T CD 4+ • Regolano la permeabilità intestinale attraverso la down regolazione della ATPase Na /K e l’alterazione dell’assorbimento di sodio , del trasporto sodio glucosio accoppiato e la secrezione di cloro
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