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ALTA OFERTA PRECOCE DE CÁLCIO E FÓRFORO NA NUTRIÇÃO PARENTERAL PREVINE A CURTO PRAZO DECLÍNIO DA FORÇA ÓSSEA EM RECÉM-NASCIDOS PREMATUROS (Early High Calcium and Phosphorus Intake by Parenteral Nutrition Prevents Short-term Bone Strength Decline in Preterm Infants) L. Pereira-da-Silva, y. A. B. Costa, y. L. Pereira, y. A. F. Filipe, D. Virella, E. Leal, y. A. C. Moreira, z. M. L. Rosa, y. L. Mendes, and M. Serelha JPGN 2011; 52: 203– 209 Apresentação: Débora Cristiny- R 3 Neonatologia Brasília 21 de novembro de 2011 Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul www. paulomargotto. com. br

Introdução • Lactentes muito prematuros têm um risco aumentado para baixa massa óssea (osteopenia) e doença óssea metabólica, porque perdem o período de maior acúmulo mineral que ocorre durante o último trimestre da gravidez. • A maioria dessas crianças não pode tolerar alimentação enteral plena nos primeiros dias ou semanas após nascimento, e os nutrientes precisam ser administrados pela nutrição parenteral (NP)

Introdução • O limiar para precipitação do cálcio (Ca) e fósforo (P) limita o fornecimento de quantidades adequadas por NP. A dose recomendada de Ca varia de 40 a 120 mg/kg/dia e de P varia de 31 a 71 mg/kg/dia. • Doses mais baixas podem ser inadequadas para algumas crianças, comprometendo a curto e longo prazo a formação óssea.

Introdução • Além da ingestão de minerais, a nutrição óssea é dependente da ingestão de caloria, proteína, magnésio e vitamina D. • Outros fatores tais como drogas calciúricas, corticosteróides, falta de estimulação mecânica, e imobilidade pode levar a diminuição da formação óssea e redução da massa óssea.

Introdução • Nenhum método simples, portátil, confiável e validado está disponível para detectar baixa massa óssea e doença metabólica óssea em prematuros • Fosfatase alcalina e fosfato sérico são preditores pobres da mineralização óssea em prematuros

Introdução • A ferramenta padrão para a medição de conteúdo mineral ósseo e densidade óssea em crianças é ‘densitômetro dupla energia’ (DXA) • O uso deste método é limitado porque é caro, envolve radiação ionizante, e requer transporte de prematuros doentes e frágeis até o aparelho

Introdução • Mais recentemente, o ultrassom quantitativo (USQ) tem sido proposto como um método não-ionizante, portátil e relativamente de baixo custo para avaliar o estado ósseo • Este método é padronizado em neonatos e crianças pequenas , mas não foi validados nesta população

Introdução • Em contraste com a DXA, que mede o tamanho dos ossos e conteúdo mineral, USQ diagnostica a baixa densidade mineral por avaliação do volume de tecido ósseo (déficit na mineralização) e redução da massa óssea (osteopenia) em prematuros • Mais especificamente, a velocidade do som (SOS) medido pelo USQ reflete propriedades ósseas como a densidade, espessura cortical, elasticidade e microarquitetura, que são importantes determinantes da resistência óssea • Em prematuros SOS não pode ser usado como um substituto para DXA, no entanto, ambos os métodos podem ser utilizados para complementar a avaliação da saúde óssea

Introdução • Quase todos os estudos longitudinais avaliando a força dos ossos em prematuros têm relatado um declínio significativo na SOS na primeiras semanas após o nascimento , seguida por uma recuperação tardia • Com base na hipótese de que uma aquisição precoce e elevada de Ca e P por via parenteral pode impedir a curto prazo o declínio da força óssea após o nascimento em prematuros, foram avaliados longitudinalmente os efeitos de dois regimes de oferta de Ca e P na NP na força óssea , desde o nascimento até a alta hospitalar

Pacientes e métodos- Desenho • Desenho do estudo: -Estudo triplo-cego randomizado controlado foi realizado em pacientes que receberam um dos dois regimes de administração de Ca e P por NP

Questões éticas • O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital Dona Estefânia e o consentimento informado dos pais foi obtido. • Registro de raça e etnia não são permitido pela lei de Portugal

Pacientes • Entre fevereiro de 2006 e outubro de 2008, crianças nascidas com idade gestacional (IG) ≤ 33 semanas internadas em um unidade de terapia intensiva neonatal terciária foram recrutados • Apenas os que necessitaram de NP por pelo menos uma semana foram incluídas no estudo. • Crianças com grandes anomalias congênitas, graves doenças do sistema nervoso central, doenças osteomusculares não foram incluídas.

Pacientes • Os recém-nascidos(RN) foram classificados como adequados para-gestacional(AIG), pequenos para idade gestacional (PIG) e grande para a idade gestacional (GIG) usando os valores de referência de crescimento intra-uterino Kramer et al. • A idade gestacional foi calculada a partir da data da última menstruação, corrigida pela ultrassonografia obstétrica precoce.

Nutrição parenteral • Na maioria dos RN a NP foi iniciada no primeiro dia de vida. Naqueles que nasceram sábado ou domingo a NP foi iniciada até 48 horas após o nascimento; nestes recém-nascidos a ingestão, por via intravenosa foi limitada a glicose e Ca 27 mg/kg/dia utilizando gluconato de cálcio 10%. • Quando se iniciou NP, os RN foram randomizados pelo serviço de farmácia, usando um software que gera tabela de números aleatórios, para receber um dos dois regimes de oferta de minerais no primeiro dia de NP, dentro ou próximo das doses recomendadas: Ca 45 mg/kg/dia (dose baixa - DB) ou 75 mg/kg/dia (dose alta-DA) • Proporção fixa de 1, 7 Ca: 1 P

Nutrição parenteral • A concentração máxima: Ca 60 mg/100 m. L e P 35, 3 mg/100 m. L • Gluc. Ca 20% (Labesfal, Santiago de Besteiros, Portugal) e glicerofosfato Na (Glycophos, Fresenius Kabi, Halden, Noruega), como fontes de Ca e P • Ambos os grupos receberam quantidades similares de outros nutrientes, incluindo 0, 3 m. Eq/kg /dia de Mg e 160 UI/kg/dia de vitamina D usando uma vitamina lipossolúvel (N Vitalipid infantil, Fresenius Kabi, Uppsala) • Ao receber NP exclusiva, o consumo de energia foi de 90 a 115 kcal/kg/dia. Os aminoácidos foram introduzidos no primeiro dia na dose de 1, 5 g/kg/dia, com aumento de 0, 5 g/kg /dia até 3, 2 - 3, 8 g/kg/dia de acordo com a IG

Nutrição parenteral • Pacientes foram excluídos do estudo quando a NP fosse ajustada individualmente, sempre que hipocalcemia, hiperfosfatemia ou hipofosfatemia ocorresse, de acordo com valores de referência(Thomas). • Os pacientes foram também retirados do estudo se NP foi interrompida por qualquer outra razão, se restrição hídrica ≤ 130 ml/kg/dia era necessário na primeira semana após o nascimento, ou sempre que falecido, ou transferidos para outras unidades.

Nutrição enteral • O protocolo de alimentação enteral foi o mesmo utilizado em ambos os grupos. • Alimentação enteral mínima foi iniciada quando os ruídos hidroaéreos audíveis, ausência de significativa distensão abdominal, ausência de resíduo gástrico bilioso ou com sangue. O leite materno era o preferido. • Duas semanas após o nascimento, ou quando volume de leite materno alcançou 100 m. L/kg/dia, o leite materno foi fortificado com 4, 2 g/100 m. L de Nutriprem (Nutricia, Cuijk, the Netherlands) (357 kcal, proteína 18, 7 g, Ca 1545 mg, e P 1070 mg/100 g).

Nutrição enteral • Quando o leite da mãe foi insuficiente ou inexistente, o prematuro recebeu fórmula Miltina Prem (Humana Gmb. H, Herford, Germany) (80 kcal, proteína 2, 2 g, Ca 101 mg e P 52 mg/100 m. L) • Quando a alimentação enteral era superior a 50% da taxa hídrica diária, vitaminas lipossolúveis eram suspensas por via venosa e foi iniciado suplemento enteral de cerca de 660 U/dia de vitamina D (Vigantol, Merck, Darmstadt, Germany). • A ingestão de Ca, P, Mg, vitamina D, proteína e energia ofertada pela parenteral e nutrição enteral 24 h anteriores cada medição SOS foi estimada a partir das prescrições

Estimulação da atividade física e terapia com diuréticos ou esteróides • De acordo com o protocolo da unidade de cuidados intensivos neonatais, intervenção precoce para o desenvolvimento do RN pré-termo é feita por fisioterapeutas com formação específica tão logo estejam estáveis, com o propósito de prevenir espasticidade e contraturas e promover a atividade espontânea adequada.

Força óssea • SOS foi medida na tíbia usando a luz solar Omnisense 7000 P (Sunlight Medical Ltd, Tel Aviv, Israel). O local de medida na tíbia foi determinado por meio da identificação do ponto médio entre a região plantar do pé flexionado e a região dorsal de flexão do joelho (parte média da diáfise da tíbia), usando um lápis delineador fornecido pelo fabricante. • Ambas as pernas foram usadas para medidas porque os resultados anteriores mostraram não haver diferenças entre direita ou esquerda em RN com o movimento normal

Força óssea • Um conjunto de pelo menos 3 medidas repetidas foi obtida • O software utilizou as 3 medidas mais consistentes para calcular o resultado. SOS é expresso em metros por segundo, e exibido juntamente com o escore z (unidades de desvios padrão em relação a média para a idade e sexo) com base em um intervalo de referência transversal para bebês nascidos a termo e prematuros que foi incluída no software e relatado por Littner et al

Força óssea • Medidas não foram realizadas se a criança foi considerada muito instável ou se o acesso à tíbia foi difícil, por exemplo, devido ao acesso venoso • A primeira medida (baseline SOS) foi realizada nos primeiros 5 dias após o nascimento, refletindo o estado ósseo intrauterino. A partir daí, SOS foi medido semanalmente até o bebê receber alta da unidade neonatal • Medidas foram feitas por um dos três observadores

Força óssea • Medidas SOS foram comparadas com valores de referência obtidos em RN a termo e prematuros em Portugal • Resistência óssea baixa (SOS percentil <P 10 dos valores de referência)

Análise estatística • O tamanho da amostra foi calculada em 85 crianças com base no poder de 80% para detectar mudanças na SOS de 30 m/s ou mais ao longo do tempo, com base num mínimo de três medições • Normalidade das variáveis contínuas numéricas (SOS) foi testada graficamente e através do teste de Kolmogorov-Smirnov.

Análise estatística • Conforme o caso, os dados eram expressos como média e desvio padrão ou medianas e quartis, e comparadas com teste t de Student, análise univariada, Mann-Whitney U ou Kruskal-Wallis. • Correlações de Spearman foi usado para comparar as associações entre as variáveis, e análise de covariância foi realizada para estabelecer o nível de associações entre medidas multivariáveis

Análise estatística • As proporções foram comparadas entre as variáveis utilizando teste x² ou teste exato de Fisher, conforme apropriado. • Regressão logística binária foi utilizada para identificar os determinantes do resultado (a força óssea) em um modelo explicativo que incluía variáveis demográficas(sexo), clínicas (IG e peso ao nascer) e variáveis nutricionais (duração da NP, a ingestão de proteína, energia, Ca, P, Mg, e vitamina D)

Análise estatística • Valores P <0, 05 foram considerados significativos • Análise estatística foi realizada com XL STAT versão 7. 0 (Addinsoft, França), SPSS 11. 0 (SPSS Inc, Chicago, IL), Statcalc (Epi. Info V 6, Centers for Disease Controle, Atlanta, GA), e Microsoft Excel 2000 (Microsoft Corp, Redmond, WA)

Resultados • Noventa e um recém-nascidos foram incluídos e randomizados ao nascimento, mas em 5 RN do grupo LD(baixa dose) a NP foi interrompida na primeira semana após o nascimento devido a hipernatremia (2), oligúria (2), e hipercalemia (1) • Assim, apenas 86 foram incluídos no estudo, com média (erro padrão) IG de 29, 6 semanas (2, 1) e peso ao nascer de 1. 262 g (0, 356). Quarenta foram designados ao grupo LD e 46 para o grupo HD.

Resultados • A proporção de recém-nascidos randomizados que foram excluídos no início do estudo foi significativamente maior no grupo LD (teste exato de Fisher, P = 0, 026) • Ambos os grupos foram semelhantes em termos de IG, peso ao nascimento e duração da NP, mas houve predomínio de meninas no grupo LD (P =0, 004) (Tabela 1)

Resultados • Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos em relação ao tratamento com diuréticos (LD 6 / 40 vs HD 7 / 46), esteróides prénatal (LD 31/40 vs HD 33/46), e pós-natal esteróides (LD 2 / 40 vs HD 3 / 46). • Seis medidas semanais de SOS foram realizadas desde o nascimento até alta. O número de pacientes e a idade pós-natal em cada medida SOS são apresentados na Tabela 2. Nenhuma diferença significativa entre os grupos foi encontrada na proporção de PIG ou GIG, em qualquer medida SOS

Resultados • Durante todo o período do estudo, a maioria das desistências (15/23 em LD grupo e 20/29 no grupo HD) resultou da transferência para unidades neonatais regionais ou alta, baseado em um crescimento satisfatório e um evolução clínica favorável • Crianças muito imaturas para serem transferidas ou que tivessem nascido na maternidade que abrange a sua área residencial permaneceram na unidade

Resultados • Poucas crianças foram excluídas do estudo devido à interrupção da NP por causa de distúrbio eletrolítico ou outras razões, ou por causa da restrição de líquidos para manejo de persistência do canal arterial ou doença pulmonar crônica; - No grupo LD: restrição de líquidos (3), hipofosfatemia (2), hipercalcemia (1), septicemia (1) e insuficiência renal (1) - No grupo HD: restrição de líquidos (4), septicemia grave (2), hipercalcemia (1)

Resultados • Consumo diário de energia e proteína (Tabela 3) e de magnésio e vitamina D (Tabela 4), representando a soma de ingestão parenteral e enteral, não diferiram significativamente entre os grupos nas 24 horas que precedem cada medida SOS • Ingestão diária de Ca e P, que representa a soma do consumo parenteral e enteral, e os percentuais de ingestão parenteral de Ca e P nas 24 horas anterior a cada medida SOS são apresentados na Tabela 5

Resultados • Em relação a ingestão precoce de Ca e P, observouse que NP não foi iniciada antes da medida 1 em 4 LD e 10 HD porque nasceram durante um fim de semana • O grupo HD recebeu significativamente maior aporte de Ca e P nas 24 horas anteriores a medida 1. Mais tarde, a proporção da oferta parenteral de Ca e P em ambos os grupos diminuiu progressivamente até que a oferta enteral plena foi alcançada

Resultados • Através da medida 2 (segunda semana após o nascimento) 25% das crianças em ambos os grupos receberam ainda, respectivamente, 95, 7% e 81% de ingestão de Ca e 96, 4% e 82, 5% de P ingestão por NP • Medida 3(terceira semana após o nascimento) 25% das crianças em ambos os grupos ainda receberam, respectivamente, 43, 9% e 24, 3% da ingestão de Ca e 46, 6% e 25, 3% do consumo de P por NP (Tabela 5).

Resultados • Na primeira medida de SOS(baseline), em uma média de 3, 2 dias após o nascimento, não houve diferença estatística entre os grupos, refletindo “status” ósseo semelhante ao nascimento

Resultados • Posteriormente, um declínio significativo progressivo e constante da média SOS foi registrada no grupo LD desde o nascimento até o sexta semana de vida (Kruskal-Wallis, P=0, 027) (Tabela 6 e Fig. 1). • No grupo HD, nunca o SOS diminui abaixo do valor médio de referência, mantendo-se estatisticamente estável (Kruskal-Wallis teste, P= 0, 976) (Tabela 6 e Fig. 1. )

Resultados • No grupo HD, foram encontrados valores médios de SOS (m/s) significativamente mais elevados em comparação com aqueles do grupo LD da quinta semana de vida em diante (medida 5) (Tabela 6 e Fig. 1. )

Resultados • Resistência óssea baixa(SOS <P 10) foi significativamente menos freqüente no grupo HD quando comparada com a do LD grupo já a partir da segunda semana após o nascimento (medida 2) (Wilcoxon, P= 0, 0002) (Tabela 7 e Figura. 2)

Resultados • Análise por regressão logística binária revelou que a ingestão de Ca na NP foi o fator mais significativo para a baixa resistência óssea (r²=0, 63; P= 0, 077).

Discussão • Apesar das melhorias na nutrição, distúrbio no metabolismo mineral devido ao atraso na alimentação enteral plena e dependência de NP pode ter um efeito negativo sobre a saúde óssea em prematuros • A ingestão precoce mais elevada de Ca e P pela NP para prematuros pode afetar positivamente a sua força óssea

Discussão • A relação Ca: P (mg) de 1, 7: 1 em soluções NP foi escolhida porque parece promover uma melhor retenção de minerais em prematuros do que qualquer relação mais baixos ou mais elevada

Discussão • Doses de Ca parenteral para ambos os grupos estavam dentro das doses recomendadas • Para manter fixa a relação Ca: P na NP , a ingestão de P no grupo LD foi ligeiramente inferior (26. 5 mg/kg/dia) que o limite inferior recomendado (31 mg/kg/dia) na medida 1

Discussão • A ingestão de Ca, P, magnésio, vitamina D, proteínas e energia por vias parenteral e enteral foi avaliada pela melhor estimativa durante as 24 horas que antecedem cada medição SOS • Essa estimativa é uma limitação do estudo, porque não reflete a ingestão de nutrientes acumulados entregues antes, ou seja, durante a semana anterior.

Discussão • Resistência óssea foi avaliada pela SOS usando o método USQ porque este é um método conveniente e não invasivo, padronizado em bebês nascidos a termo e prematuros

Discussão • SOS reflete não somente a densidade óssea, massa óssea e também a espessura cortical, que são dependentes de outros nutrientes e consumo de minerais • Para melhor avaliar o efeito independente dos dois regimes diferentes de ofertas de Ca e P na resistência óssea, as crianças de ambos os grupos foram submetidos a semelhantes protocolos de nutrição parenteral em relação a proteínas, energia, magnésio, e vitamina D

Discussão • Não existe aparente heterogeneidade entre os pacientes que perderam o acompanhamento e aqueles mantidos no estudo. A maioria das exclusões resultou de transferência para unidades regionais neonatais ou alta para casa com base em um crescimento satisfatório e uma evolução clínica favorável, que foram semelhante nos dois grupos

Discussão • A diferença entre as proporções de baixa SOS foi significativa em idades mais avançadas, apesar da redução progressiva do tamanho da amostra

Discussão • Quase todos os estudos que avaliam a resistência óssea em prematuros relataram um declínio na SOS pós-natal nas primeiras semanas após nascimento, o que parece ser mais pronunciado em mais crianças imaturas e dependentes de NP mais prolongada

Discussão • Nesses estudos, a ingestão diária de Ca e P não foi especificada, e o efeito de diferentes doses desses minerais na resistência óssea não foi testado • No presente estudo, um declínio significativo constante na SOS média foi registrado no grupo LD desde o nascimento até a alta

Discussão • Em estudos anteriores, a força óssea tem sido registrada a partir do final do segundo mês de idade pós-natal corrigida até 18 meses de vida • No presente estudo, os valores médios no grupo SOS HD nunca diminuíram abaixo da média

Discussão • A descoberta da diminuição da resistência óssea menos freqüentes no grupo de baixo HD no período do estudo confirma o positivo efeito de uma precoce e uma alta ingestão de minerais via parenteral • Curiosamente, este efeito positivo continua após a redução do mineral via parenteral ou a realização de alimentação enteral plena

Discussão • Prestridge et al (35) também testaram o efeito de dois regimes diferentes de Ca e P fornecidos pela NP em prematuros e encontrou um maior conteúdo de mineral ósseo naqueles que receberam precocemente maior aporte de minerais

Discussão • Este efeito persistiu durante várias semanas além do intervalo de estudo, que os autores têm chamado efeito de memória devido a intervenção nutricional precoce

Discussão • Prematuros perdem o período intra-uterino de maior depósito mineral, logo são mais sensíveis a uma ingestão precoce e mais elevada, levando a uma redução da desmineralização óssea precoce, possivelmente refletindo sobre a força dos ossos além do período de intervenção

Discussão • Para resumir, a ingestão precoce de Ca 75 mg/kg/d e P 44 mg/kg/d contribuiu para prevenir a diminuição da força óssea em prematuros nas primeiras semanas de vida • Maior tempo de acompanhamento para avaliar a longo prazo o potencial de benefícios desta intervenção sobre o estado do osso nesta população é necessário