ALLERJK HASTALIKLARA GENEL BAKI Prof Dr Betl Aye

ALLERJİK HASTALIKLARA GENEL BAKIŞ Prof. Dr. Betül Ayşe SİN Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ABD İmmünoloji ve Allerji BD al ı e All rji k H as ilim talıkla r B D

Plan • Allerjiye genel giriş • Tanımlar (Allerji, Aşırı duyarlılık reaksiyonu, atopi, antijen, allerjen tanımı) • Gell ve Coombs Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları • Allerjide karşılan hastalıklar • Tanı yöntemlerine genel bakış • Allerjide rol alan mekanizmalar – Tip 1 Ig. E aracılı Allerjik inflamasyon modeli • Duyarlanma • Allerjik yanıt – Erken faz – Geç faz

Plan • Allerjiye genel giriş • Tanımlar (Allerji, Aşırı duyarlılık reaksiyonu, atopi, allerjen tanımı) • Gel ve Coombs Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları • Allerjide karşılan hastalıklar • Tanı yöntemlerine genel bakış • Allerjide rol alan mekanizmalar – Tip 1 Ig. E aracılı Allerjik inflamasyon modeli • Duyarlanma • Allerjik yanıt – Erken faz – Geç faz

Allerji ile ilgili Tanımlar-I • AŞIRI DUYARLILIK; – Normal bireyler tarafından tolere edilen düzeyde bir uyarana maruziyette objektif olarak semptom ve bulguların tekrarlaması – Bazı durumlarda bu tanım yerine “Duyarlılık” da kullanılabilir (ilaç duyarlılığı gibi) – Tanım; altta yatan mekanizmadan (immünolojik veya nonimmünolojik) bağımsızdır • ALLERJİ; – Spesifik bir immün mekanizma ile meydana gelen aşırı duyarlılık reaksiyonu – Gell ve Coombs’un 4 tip aşırı duyarlılık reaksiyonu ile oluşur

Allerji nedir? • Zararsız bir antijene karşı oluşan immün yanıtı takiben oluşan hastalık Polen Ev tozu akarı Hayvan tüyleri

Allerjen nedir? Her antijen allerjen değil Çoğu karbonhidrat yan zincirli proteinlerdir Ig. E yanıtı T, B ve dendritik hücrelerin katıldığı sensitizasyon • Tekrar aynı veya benzer protein ile karşılaşıldığında erken ve geç faz yanıt • •

Normal – Atopik – Allerjik Bir Hastada Ig. E Yanıtı Allerjen Tekrarlayan maruziyetler İlk temas Duyarlı olmayan kişi Duyarlı kişi Aşırı duyarlı kişi Allerjik semptom yok Hafif allerjik semptom Belirgin allerjik semptomlar

Allerjik hastalıklarda genetik yatkınlık önemli rol oynar

Çocukta Allerjik Hastalık Yüzdesi Hiçbirinde Birinde İkisinde Anne-Babada Allerjik Hastalık Öyküsü

ALLERJİ Çevresel Faktörler Genetik Özellikler Gen – Çevre Etkileşimi

Allerji ile ilgili Tanımlar-II • ALLERJEN, Allerjik hastalığa neden olan antijen • ATOPİ; Genetik olarak oluşan ve çevresel bir allerjene karşı spesifik Ig. E oluşturma yatkınlığı ØSıklıkla protein yapıdaki allerjenlerle doğal karşılaşma sonucu duyarlı hale gelmeye (sensitizasyon) ve Ig. E antikorları yapmaya kişisel ve/veya ailevi eğilim tanımlar. ØAtopinin sonucu olarak bu bireyler astım, rinokonjunktivit veya egzemaya ait tipik semptomlar geliştirebilirler.

Atopi Allerjenlere spesifik Ig. E antikor yapımı için genetik yatkınlık DUYARLILIK Th 1 Treg Th 2 Allerjen-spesifik Ig. E antikor üretimi Hedef Organın Yanıtı 13

Allerjik Hastalıklar • Allerjenlere karşı toleransın kaybolması • Th 2 hücrelerin aşırı yapımı/yanıtı, allerjen spesifik Ig. E varlığı

Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları • Kazanılmış immün yanıt yabancı antijenik yapılara karşı koruma sağlar • Aşırı veya uygunsuz olarak gelişen bazı immün yanıtlar “aşırı duyarlılık” (hipersensitivite) olarak tanımlanır 100 yıl önce Richet ve Portier tarafından, sistemik bir Ag’e karşı daha önceden duyarlanmış bir hayvana aynı Ag’nin yeniden uygulanması sonrası gelişen “anaflaksi” tablosu için kullanılmış.

HİPERSENSİTİVİTE (aşırı duyarlılık) REAKSİYONLARI -Tip I ; Ig. E aracılı -Tip II ; Sitotoksik tip -Tip III ; İmmün kompleks tipi -Tip IV ; Gecikmiş tip

Tip I Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları • Vücuda giren allerjen antijen sunan hücrelerce (Makrofaj ve dendritik hücreler) T helper hücrelere sunulur. • TH 2 hücrelerden salınan sitokinler B hücre proliferasyonuna neden olur • B hücrelerden özgül Ig. E’ler sentezlenir • Ig. E’ler mast hücreleri ve bazofillerin yüzeyindeki yüksek afiniteli FC 1 reseptörlere bağlanarak bu hücrelerin aktivasyonuna neden olur.

Plan • Allerjiye genel giriş • Tanımlar (Allerji, Aşırı duyarlılık reaksiyonu, atopi, allerjen tanımı) • Allerjide karşılan hastalıklar • Tanı yöntemlerine genel bakış • Allerjide rol alan mekanizmalar – Tip 1 Ig. E aracılı Allerjik inflamasyon modeli • Duyarlanma • Allerjik yanıt – Erken faz – Geç faz

ALLERJİK İNFLAMASYONUN EVRELERİ 1. Duyarlanma Evresi • Allerjenin antijen sunan hücre tarafından T lenfositlere tanıtılması • Allerjene spesifik Ig. E yapımı 2. Allerjik Yanıt Evresi • Erken faz yanıt – Mast hücre-histamin • Geç faz yanıt – Allerjik inflamasyon: Diğer hücrelerin (eozinofil-bazofil -lenfosit-nötrofil…) hedef dokuya göçü

Erken aşırı duyarlılık mekanizması Allerjenle ilk karşılaşma Th 2 hc Ag ile aktiv. nu ve B hc Ig. E sentezi Spesifik Ig. E yapımı Mast hc. deki FcεRI’e Ig. E’nin bağlanması Antijenle tekrar karşılaşma Mast hc. aktivasyonu ve mediatörlerin salınımı Vazoaktif amin, lipid mediatörler (erken evre) Sitokinler Kan damarları, düz kaslarda rx, enflamasyon, eozinofiller, vd Geç evre (6 -8 saat) 8 Ekim 2016

DUYARLANMA IL-4 IL-13

ALLERJİK YANITIN ERKEN FAZI Mast Hücreleri Esas Rolü Üstlenir

MUKOZADA ALLERJEN İLE KARŞILAŞMA

MAST HÜCRE DEGRANÜLASYONU

DAMARLARDA GENİŞLEME Burun tıkanıklığı

ÖDEM Burun tıkanıklığı

MUKUS ÜRETİMİ Burun akıntısı

DUYUSAL SİNİR UÇLARININ UYARILMASI Hapşırma ve kaşıntı

ALLERJİK İNFLAMASYON Eozinofiller “Kavgaya” daha sonra katılır

EOZİNOFİL YAPIŞMASI VE DOKUYA GÖÇÜ

POST-KAPİLLER VENÜL TNF Histamin E-selektin - ICAM-1 - VCAM-1

POST-KAPİLLER VENÜL TNF Histamin E-selektin - ICAM-1 - VCAM-1

POST-KAPİLLER VENÜL E-selektin - ICAM-1 - VCAM-1

Eozinofiller var olan inflamasyonu daha çok alevlendirir

ALLERJİK YANITIN ERKEN FAZI Erken Faz Belirtileri allerjenler Damarlar Degranülasyon Fce. RI Histamin Proteazlar Sinirler • Burun Akıntısı • Burun Tıkanıklığı • Hapşırık Mast hücresi Cyc LT’ler PAF Yeniden sentez PG’ler Bradikinin Sitokinler Mukus bezleri • Kaşıntı • Hırıltı • Dispne • Balgam

ALLERJİK YANITIN GEÇ FAZI

Allerjik yanıt evreleri Erken faz Geç faz reaksiyon

Tip II (Antibody-dependent sitotoksik) Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları • Ig. G veya Ig. M tipi antikorlar hücre yüzeyindeki antijen ile etkileşerek hücrenin fagositozuna veya erimesine (lizis) yol açar. Çoğunlukla kompleman sistemi de işe karışır. • Tip IIa-Sitotoksik tip: Ig. G tipi antikorlar kompleman aracılığı ile veya tek başına hedef hücre yüzeyindeki antijene bağlanıp reaksiyonu başlatır • Tip IIb: Özgül antikorlar antijen içeren hücre yüzeyindeki bölgelere bağlanıp, agonist veya antagonist etki ortaya çıkmasına neden olurlar

Tip II Aşırı duyarlılık reaksiyonu Tip II a • İlaç reaksiyonları • Otoimmün reaksiyonlar (Good-Pasture sendromu, otoimmün hemolitik anemi) • İzoimmün reaksiyonlar (Transfüzyon reaksiyonları, Rh uygunsuzluğu) Tip II b • Graves hastalığı (agonist) • Myasthenia Gravis (antagonist)

Antikor-aracılı hastalıkların mekanizmaları Opsonizasyon ve fagositoz Kompleman- ve Fc reseptör aracılı enflamasyon Antikor aracılı hücre disfonksiyonu (hc hasarı yok) 8 Ekim 2016

Tip 2 - Antikor Aracılı ADR • En önemli özelliği : Ig. G veya Ig. M Ab’larının hücre yüzeyindeki veya dokudaki Ag’lere karşı oluşmasıdır. • Hasarlanma bu spesifik Ag’leri taşıyan hücre veya dokularda olur. Hastalık tablosu sistemik değildir. Ab’un yöneldiği Ag’nin bulunduğu doku veya organa özgüdür. Tip 2 ADR’nun, Tip 3 ADR’dan farkı nedir ? • Tip 3 ADR’nda, Ab’lar serumdaki soluble Ag’ler ile birleşerek dolaşan immün kompleksler oluştururlar. • Hasarlanma bu komplekslerin çöktüğü doku /organlarda gelişir. Dr. Aytül Sin

Tip 2 ADR’nun Sonuçları • Sitopeniler – ABO, Rh veya minor kan gruplarının uyuşmazlığına bağlı “Transfüzyon Rx’ları” – İlaçlara bağlı sitopeniler – Otoimmün sitopeniler • Doku /organ spesifik hasara bağlı hastalıklar – Goodpasture sendromu – Pemphigus vulgaris – Akut romatizmal ateş • İşlev kaybına bağlı gelişen hastalıklar – – Graves’ hastalığı (hipertiroidi) İnsülin dirençli diyabet Pernisyöz anemi Myastenia gravis

• Myastenia gravis • asetilkolin reseptörü • Ab, Ach bağlanmasını inhibe eder, reseptörü down-regüle eder • kas zayıflığı, paralizi • Graves hastalığı (hipertiroidi) • TSH (tiroid stimüle edici hormon) reseptörü • Ab-aracılı stimülasyon (TSH reseptöründe) • hipertiroidi • İnsüline dirençli diabet • insülin reseptörü • Ab, insülin bağlanmasını inhibe eder • diabetes mellitus

Tip III (immun kompleks aracılığı ile olan) Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları • Ag ve Ab birleşerek immün kompleks oluşturur • Normalde bu immünkompleksler kompleman aracılığı ile vücuttan uzaklaştırılır • Antijen yükü fazla ise immün kompleksler vücuttan temizlenemez ve Bb, AC gibi çeşitli dokularda depolanırlar • Küçük kan damarlarının duvarlarına yerleşerek kompleman sistemini aktive eder ve anaflatoksinlerin salınımına neden olurlar • Anaflatoksinler de mast hücreleri ve bazofilleri uyarırlar

Tip III (immun kompleks aracılığı ile olan) Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları • Persistan enfeksiyona bağlı oluşanlar (Serum hastalığı) • Otoimmün hastalıklar (SLE, RA, Polimyozit) • Antijen inhalasyonu ile oluşanlar (Ekstrensek allerjik alveolit)

Tip 3 - İmmün Kompleks Aracılı ADR Normalde oluşan İK’ler kompleman aktivasyonu aracılığı ile MNF hücreler tarafından temizlenirler • En önemli özelliği: • Dolaşımda sürekli ve yüksek miktarlarda oluşan immün komplekslerin dokularda/organlarda birikerek hasara yol açması • Hasar, kompleman ve effektör hücrelerin aktive olması sonucu gelişir

İmmün kompleks aracılı hastalıklar • Hastalığa neden olan immün kompleksleri ya self Ag ya da yabancı antijene bağlı Ab oluşturur • Hastalığın patolojisi immün kompleksin depolandığı yeri yansıtır (Ag kaynağı değil) • Sistemiktir, multipl doku ve organ etkilenebilir • Böbrekler ve eklemler özellikle duyarlıdır 8 Ekim 2016

İmmün kompleks oluşumu ile sonuçlanan hastalıklar 3 ana grupta toplanır. Nedeni Antijen Komplekslerin birikim alanı Persistan enfeksiyon Mikrobiyal antijen Enfekte organ(lar) böbrek Otoimmünite Self antijen Böbrek, eklem, arterler, deri İnhale edilen antijen Mantar, bitki veya hayvanlara ait antijen Akciğer

Tip IV (Hücresel veya gecikmiş) Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları • Antikorların işlevi yoktur. Duyarlı hale gelmiş T hücreleri antijene bağlandıktan sonra direkt olarak veya lenfokin yolu ile sitotoksisiteye yola açar. • Reaksiyonun gelişmesi 12 saatten daha uzun süre alır

Tip IV Aşırı duyarlılık reaksiyonu • • • Tip IVa (Gecikmiş) Tip IVb (Sitotoksik) TH 1 ve TH 2 hücrelerine antijen sunumu ile gecikmiş enflamatuar yanıt Sitotoksik T hücrelerinin hedef hücredeki antijenleri tanıması ve apopitozis Tüberkülin reaksiyonu Kontakt dermatit Romatoid artrit Astım Allerjik rinit • İnsüline bağımlı diabet • Graft reddi

Gell ve Coomb’s sınıflaması 8 Ekim 2016

Ig. E Ab’larının Fc kısmı ile, mast hücre /bazofil yüzeyindeki Fc. R’lerine bağlanması, dk’lar içinde hücrelerin uyarılmasına ve Tip 1 ADR’na neden olur. Ab’lar direkt olarak konakçının kendi hücre /dokulardaki Ag’lere yöneliktir. Hücre /dokuya çöken yabancı Ag’lere (ilaçlara) karşı da gelişebilir. Ag/Ab içeren aşırı miktardaki temizlenemeyen immün kompleksler dokularda çökerek doku hasarı ve inflamasyona yol açar. Ab’lar yer almaz. Ag’le tekrarlayan temaslar, duyarlanmış Ag spesifik T lenfositlerden sitokinlerin salınması, MNH’leri uyararak inflama. Rx’nu uyarır.

Hastalık oluşturan immün yanıt tipleri Aşırı duyarlılık tipi Patolojik immün mekanizma Doku hasarı mekanizmaları ve hastalık Tip 1: Erken tipteki aşırı duyarlılık Ig. E Ab Mast hücre, bazofil ve bunların mediyatörleri (vazoaktif aminler, lipid mediyatörler, sitokinler) Tip 2: Antikor aracılı aşırı duyarlılık Hücre yüzey Ag’leri veya ekstrasellüler matriks Ag’lerine karşı oluşan Ig. M, Ig. G Ab’ları 1. Hücrelerin opsonizasyon ve fagositozu. 2. Kompleman ve Fc. R aracılığı ile MNH ve PNL’lerin aktivasyonu ve toplanması. 3. Hücre işlevlerinde anormallik Tip 3 : İmmün kompleks aracılı Dolaşan Ag’ler ile Ig. M veya Ig. G içeren immün kompleksler PNL ve MNH’lerin kompleman ve Fc reseptör aracılığı ile toplanması ve aktivasyonu Tip 4: T hücre aracılı 1. CD 4+ T hücreler : Geç tip aşırı duyarlılık. 2. CD 8+ CTLs : T hücre aracılı sitoliz 1. Makrofaj aktivasyonu, sitokin aracılı inflamasyon. 2. Hedef hücrenin direk öldürülmesi, sitokin aracılı inflamasyon

Gell ve Coombs Aşırı Duyarlılık Reaksiyonlarına Genel Bakış Hipersensitivite Rxn tipi Klinik Tip 1 Ürtiker/Anjioödem Rinit Bronkospazm Larinks ödemi Anaflaksi Tip 2 Hemolitik anemi Trombositopeni Nötropeni Nefrit Tip 3 Serum hastalığı Ateş Vaskülit Tip 4 Kontakt dermatit Büllöz deri reaksiyonları

Allerjenler • • • İnhalan allerjenler İlaç Besin Böcek, arı venomu Lateks Temas yolu ile duyarlandırıcılar

Allerjenler ve maruziyet yolları • İnhalan allerjenler (ev tozu akarı, polen, küf mantarı, kedi tüyü, vb) – Solunum yolları • İlaç – İnhalasyon – Deri – Sistemik • Böcek, arı venomu – Sistemik (sokma ) • Lateks – İnhalasyon – Deri ve mukoza – Sistemik (parenteral) • Temas yolu ile duyarlandırıcılar – Deri

Solunum yoluyla alınan allerjenler

Sık olarak allerji yapan ilaçlar • • • Beta Laktam antibiyotikler Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar Genel anestezikler Radyokontrast madde Kemoterapötikler

Allerjiye en sık neden olan besinler • Çocukta • • İnek sütü Yumurta Fıstık Soya Buğday Kuruyemiş Balık Kabuklu deniz ürünleri • Adolesan ve yetişkinde Yer fıstığı Fındık, kuruyemiş Balık Karides, kabuklu deniz ürünleri • Sebze ve meyveler • Baklagiller • Tahıl ürünleri • •

Lateks Allerjisi Deri (eldiven) ve mukozal membranlardan temas (kondom, sonda), parenteral yol (İV enjeksiyon) veya pudralı eldivenden toza yapışan lateks proteinlerinin inhalasyonu yoluyla olur Lateks: Doğal kauçuk (Hevea brasiliensis)

Sık karşılan Kontakt Duyarlandırıcılar • • • Nikel ve diğer metaller Peru Balzamı Fragrance karışımı Quarterner amonyum Neomisin

Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları ve Allerjenler • İnhalan allerjenler (Tip 1 ) • İlaç (Tip 1 -4) • Böcek, arı (Tip 1) • Lateks (Tip 1 ve Tip 4) • Temas yolu ile duyarlandırıcılar (Tip 4)

Rinit ve Konjunktivit Lateks Allerjisi Anafilaksi İlaç Allerjisi ALLERJİK KOMPONENTİ OLAN HASTALIKLAR Böcek Allerjisi Deri allerjileri Astım Besin allerjisi

Aşırı duyarlılık reaksiyonları temelinde allerjik hastalıklar-I • Astım; – Tip 1 reaksiyon (allerjik astım) – Ig. E-dışı mekanizmalar (non-allerjik astım) • • Allerjik Rinit; Tip 1 reaksiyon Allerjik Konjunktivit; Tip 1 Reaksiyon Besin Allerjisi; Tip 1 reaksiyon ve non-Ig. E aracılı Arı venomu Allerjisi; Tip 1 reaksiyon

Aşırı duyarlılık reaksiyonları temelinde Allerjik Hastalıklar-II • Lateks allerjisi; – Tip 1 – Tip 4 reaksiyon, – Non-immünolojik (irritan dermatit) • İlaç Allerjisi; – Tip 1, 2, 3 ve 4 reaksiyon ve – Non-immünolojik aşırı duyarlılık reaksiyonu • Kontakt Dermatit; – Tip 4 reaksiyon – Non-immünolojik (irritan)

Aşırı duyarlılık reaksiyonları temelinde Allerjik Hastalıklar-III • Anaflaksi – Allerjik • Tip 1 reaksiyon • Tip 2 reaksiyon • Tip 3 reaksiyon – Non-immünolojik (Non-allerjik)

Allerjide Tanı Yöntemleri • Anamnez/Fizik inceleme • İn vitro tanı yöntemleri • İn vivo tanı yöntemleri – Deri testleri – Provokasyon testleri

Allerjik Hastalıkların tanısında testlerin seçimi-I • İlgili hastalığın tanısında altta yatan immün mekanizmaya göre testler seçilir. • Test seçimi allerjenden bağımsızdır. • Ancak, testin güvenilirliği ve tanıya katkısı allerjen grubuna göre ve allerjenin tanısal güvenilirliğine göre değişir.

Allerjik Hastalıkların tanısında testlerin seçimi-II • Test seçiminde, riski daha az testten daha riskliye doğru ilerlenir. • Allerji özelinde tanısal olarak in vivo testler ile daha güvenilir sonuçlar alınır. • Bazı özel durumlarda in vitro testler ön plana alınır (riskli öykü, in vivo testin yapılmasının uygun olmayışı gibi) • Tüm in vivo testler; Allerji ve İmmünoloji uzmanlarınca, acil tedbirlerin alındığı ortamlarda yapılmalıdır.

Test seçimi için bazı örnekler Hastalık/durum Reaksiyon tip Mekanizma Seçilecek test Allerjik rinit Tip 1 Prick test Lateks ile Ürtiker/anjioödem Tip 1 Prick test Arı sokması sonrası anaflaksi Tip 1 Prick test/intradermal test Amoksisilin ile makülopapüler erüpsiyon Tip 4 Yama testi Lateks ile kontakt dermatit Yama testi Tip 4

Teşekkür ediyorum….