ALEV AKDENZ ATE Dr Fato Yalnkaya 10 y

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ Dr. Fatoş Yalçınkaya

10 y E Nefrotik sendrom {steroide yanıt Ø } + artrit Ayak bileğinde şişlik, kızarıklık Dizlerde tekrarlayan artrit, ateş atakları {5 yaş} Sellülit, septik artrit (Antibiyotik tedavisi, sıvı incelemesi) ARA, JRA (penisillin koruması, NSAİİ, steroid ) Yüzde, gözlerde ve bacaklarda şişlik {6 ay önce}

Öz Geçmiş: Tekrarlayan karın ağrısı, ateş atakları {3 yaşından itibaren} 2 -3 atak/yıl 1 -3 günde kendiliğinden düzeliyor Vaskülit {bacaklarda purpura, hipertansiyon, artrit} {5 yıl önce} Apendektomi {4 yıl önce} Anne – Baba : kardeş çocukları

Fizik İnceleme: Soluk, ödemli, balmumu görünümünde Asit (+) Skrotum ödemli Laboratuvar İncelemeleri: Tam kan sayımı - BFT (Kr. Kl): N Total protein: 39. g/d. L Albumin: 1. 9 g/d. L ESH: 121 mm/s CRP: 10 mg/d. L ( <0. 8) Fibrinojen 770 mg/d. L. TİT: proteinüri 250 mg/m 2/s hematüri: C 3, C 4 N ANA (-) Anti-DNA: N ANCA (-)

Böbrek Biyopsisi: Amiloidozis (AA) Mutasyon analizi MEFV (AAA) geni TANI: M 694 V/M 694 V Ailevi Akdeniz Ateşi İkincil amiloidozis

Tedavi: Kolşisin 2 mg/g (4 X 1 tbl) Atakları düzeldi İzlem Nefrotik sendromu sürdü (ishal) Böbrek yetmezliği (3 yıl)

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) İlk tanımlanan En sık görülen En iyi bilinen Otoinflamatuvar hastalık Periyodik ateş sendromu Herhangi bir uyarı ve bağışıklık sisteminin katkısı olmadan gelişen inflamasyon atakları!

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) Türk, Yahudi, Ermeni, Arap Amerikalı, İtalyan, Japon Taşıyıcı sıklığı Türklerde: 1/5 Prevalans 1/250 -1/1000

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) Genetik geçiş: Çekinik gen (otozomal resesif) Ataklar Ateş + Serözit + AFG Nefropatik amiloidozis

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) Serozal tutulum: Karın, göğüs, eklem, cilt, skrotum Süre: 12 -72 saat Tedavisiz düzelir Tipi: değişken A T A K Sıklık: 1 -2/hafta, ay, yıl. . . Daha seyrek Ataklar arasında Fizik inceleme ve laboratuar bulguları normale döner (30% AFG yüksek kalabilir)

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) Kısa süren Kendi kendine düzelen Ağrılı, ateşli ATAK Hasta atak aralarında normal Ataklar sabit aralıklarla tekrarlamaz

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) TUTULUM Karın zarı: Karın ağrısı (peritonit) Akciğer zarı: Göğüs ağrısı (plörit) Eklem zarı: Eklem ağrısı, şişliği (artrit) Deri: Kızarıklık, döküntü (erizipel benzeri eritem, purpura)

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) ATAK Histopatoloji

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) KOMPLİKASYON AMİLOİDOZİS

Ailevi Akdeniz ateşi çocukluk çağında başlayan bir hastalıktır !

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) KLİNİK BULGULAR Başlangıç yaşı: Çocukluk dönemi (%90 <20 yaş) Ateş: Tipik atak, 38 -40ºC 6 saat-3 gün

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) KLİNİK BULGULAR Karın ağrısı: Göğüs ağrısı: %95 Plörit %25 -%50 Perikardit Eklem tutulumu: % 50 Akut Artrit Diz, ayak bileği, bileği kalça, Tek taraflı el bileği Monoartiküler, oligoartiküler, asimetrik

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) KLİNİK BULGULAR Uzamış Artrit (%2 -5) Aylar sürebilir Eklem deformitesi (+) Kemik hasarı Ø Diz Kalça eklemi (sakroileit % 0. 4)

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) KLİNİK BULGULAR Deri Tutulumu: Erizipel-benzeri eritem Sıcak Hassas Ödemli Dizin altında Bacağın dış yüzünde Ayak bileği / ayak sırtında OTOBÜS LEZYONU

Erizipel-benzeri eritem OTOBÜS LEZYONU

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) LABORATUAR BULGULARI Hastalığa özgül laboratuar bulgusu yoktur !! Akut Atakta: Ø Beyaz küre sayısı Ø Eritrosit çökme hızı Ø Fibrinojen Ø C-reaktif protein (CRP) Ø Serum amiloid A proteini (SAA) Atak dışında akut faz yanıtı kendiliğinden normale döner !! (%30 yüksek kalabilir)

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) TANI ÇOCUKLARDA AAA TANI ÖLÇÜTLERİ ÖLÇÜT TANIMLAMA Ateş > 38°C, 6 -72 saat süren, ≥ 3 atak Karın ağrısı 6 -72 saat süren, ≥ 3 atak Göğüs ağrısı 6 -72 saat süren, ≥ 3 atak Artrit 6 -72 saat süren, ≥ 3 atak oligoartrit Ailede AAA öyküsü TANI ≥ 2 Ölçüt (+)

AAA - TAM OLMAYAN ATAK Ateş < 38°C Atak süresi kısa-uzun (< 6 saat; >7 gün olmamalı) v Atak sırasında peritonit bulguları yok v Lokalize abdominal ataklar v Diz, ayak bileği, kalça dışındaki eklemlerde artrit

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) KLİNİK BULGULAR Şiddetli ateşli miyalji Purpura, nodül benzeri deri lezyonları Testis (skrotum) tutulumu Sakroiliyak eklem tutulumu

Ailevi Akdeniz ateşi vaskülit gelişimini kolaylaştırır !

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) VASKÜLİT Henoch-Schönlein Purpura %5 -7 Ağır Polyarteritis Nodosa Steroid tedavisi %1 Başlangıç yaşı küçük Overlap (Klasik PAN ve mikroskobik polianjitis) Prognoz daha iyi

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) AMİLOİDOZİS Sıklık: %13 (Türklerde) Proteinüri, nefrotik sendrom, böbrek yetmezliği Steroidlere yanıt Ø Tanı: Tutulan organın biyopsisi Kongo kırmızısı

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) AMİLOİDOZİS üSAA AA fibriller protein ü BÖBREKLER, mide-barsak sistemi, dalak böbrek üstü bezleri, karaciğer, akciğer, damarlar ü Çocukluk, genç erişkin yaşta bulgu verir

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) AMİLOİDOZİS Amiloid Gelişimi Atak sıklığı, şiddeti ve süresiyle ilişkili değil !!! AM 694 V mutasyonu risk mi ? Tüm mutasyonlarla da amiloid gelişebiliyor !!!

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) AMİLOİDOZİS Amiloid Gelişimi Ailede amiloid öyküsü (+) Tanı ve tedavi gecikmesi Düzensiz tedavi RİSK !!

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) AMİLOİDOZİS KLİNİK BULGULAR ÄAralıklı proteinüri ÄSürekli proteinüri ÄNefrotik sendrom ÄKronik böbrek yetmezliği TANI: Biyopsi (tutulan organ)

AAA – AYIRICI TANI KARIN AĞRISI A. Apandisit İdrar yolu enf. A. Kolesistit Ülser Taş Behçet Hastalığı İnfl. barsak hast. Parazitoz AMİLOİDOZİS MDNS TEKRARLAYAN ATEŞ v Hiper Ig D sendromu (HIDS) v TNF res-1 ilişkili periyodik sendrom (TRAPS) v Periyodik ateş, aftöz stomatit, adenopati (PFAPA) v Behçet Hastalığı ARTRİT ü Akut romatizmal ateş (ARA) ü Jüvenil idyopatik artrit (JİA) ü Tüberküloz artrit ü Septik artrit

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) TEDAVİ %75 tam remisyon KOLŞİSİN %95 belirgin düzelme %5 yanıtsız (tedavi uyumsuz) 0. 03 ± 0. 02 mg/kg/g - 1. 16 ± 0. 45 mg/m 2/g Küçük çocuklar daha yüksek doza ihtiyaç gösterir ! YAŞAM BOYU KULLANILMALIDIR

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) KOLŞİSİN TEDAVİSİ Tedaviye uyumlu tüm hastalarda amiloid gelişimini önler ! Proteinüriyi azaltır, kaybolabilir ! Böbrek fonksiyonlarındaki bozulmayı yavaşlatır ! Diğer organlardaki amiloid depolanmasını önlemek için gerekli !

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) KOLŞİSİN Lökosit kemotaksisini engeller (sitoplazmik mikrotübüllere direk etki ile ) Beyaz küreler/adezyon molekülleri üzerindeki adezyon moleküllerinin ortaya çıkışını engeller (inflamasyon bölgesine lökosit transferini engeller) MEFV geninin ortaya çıkışını artırır Serozal hücreler üzerinde C 5 a inhibitör aktivitesini artırır (atağı lokal olarak baskılar)

AAA - ÖNEMLİ KLİNİK NOTLAR Ø AAA öldürücü bir hastalık değildir Ø Düzenli ve yeterli dozda kolşisin kullanımıyla hastalar normal süre, kaliteli bir yaşama kavuşurlar Ø Erken tanı ve doğru tedavi hasta için hayati önem taşır Ø Amaç hastaya amiloidoz gelişmeden tanı koymaktır ØAmiloidoz gelişmiş hasta eğer erken evredeyse tamamen düzelmesi mümkündür Ø Amiloidoz gelişmiş hastalarda kolşisin dozu yüksek (4 x 1 tb=2 mg) olmalıdır

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) GENETİK 16 p 13. 3 Pras E. N Engl J Med, 1992 AAA geni (MEFV) 10 EXON Ekson 10 Pyrin Ekson 2 M 694 V, M 680 I, V 726 A, E 148 Q, M 694 I (taşıyıcı kromozomların %85’inde bulunur) International FMF Consortium. Cell, 1997 French FMF consortium. Nat Genet 1997

Py. D PYRIN B 30. 2 CC B box NACHT CRYOPYRIN (-) Py. D (-) CARD Py. D Pro-caspase-1 NFk. B APOPİTOZİS ASC Caspase-1 Pro IL-1β İNFLAMASYON Mansfield E. Blood 2001 Gumucio DL. Clin Exp Rheum 2002 Stojanov S. Curr Opin Rheumatol, 2005

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA) GENETİK ve PATOGENEZ Mutasyonu olan hastada pyrin Proinflamatuvar Ortam İnflamatuvar yolların kontrolü (apopitozis , IL-1β ) Abartılı inflamasyon