ALCOL ETILICO un farmaco prezioso con basso indice

ALCOL ETILICO un farmaco prezioso con basso indice terapeutico 1

ALCOL ETILICO FARMACOCINETICA Assorbimento 10 -20% stomaco in funzione del contenuto gastrico e del tipo di alcolico le bevande carbonate accelerano il passaggio del bolo nell’intestino, aumentando la velocità di assorbimento il cibo rallenta il passaggio del bolo nell’intestino 80% intestino (il latte ritarda l’assorbimento) Distribuzione: Concentrazione nel SNC uguale a quella ematico Equilibrio veloce 1 drink corrisponde a 125 ml vino o 1 birra media (350 -400 ml) o 1 bicchierino di superalcolico (35 -40 ml) 2

ALCOL ETILICO as pir ina METABOLISMO alcol deidrogenasi acetaldeide Acetaldeide deidrogenasi acido acetico Presente nello stomaco e nei succhi gastrici L’alcol deidrogenasi è per circa il 60% più attivo nell’uomo che nella donna Diminuisce la biodisponibilità maggiore biodisponibilità nella donna (che, in media, pesa di meno) Maggiore concentrazione plasmatica nella donna 3

Concentrazione di alcol nel sangue 4

Tolleranza farmacocinetica all’alcol Livelli di etanolo nel sangue dello stesso soggetto dopo che gli erano stati somministrati 3, 2 grammi/kg/die in dose singola per 7 giorni (circa 210 grammi/die!) 5

Concentrazione di alcol nel sangue (mg/dl) in uomini e donne uomo Bevute 64 kg 73 kg 82 kg 2 50 50 40 4 110 90 80 6 160 140 130 Bevute donne Peso corporeo 54 kg 64 kg 73 kg 2 80 70 60 4 150 130 110 6 230 190 170 6

ALCOL ETILICO dis ulf ir am METABOLISMO alcol deidrogenasi acetaldeide Flushing Nausea Emicrania Frequenza cardiaca Acetaldeide deidrogenasi acido acetico fenotipo per ALD inattiva omozigoti 10% degli asiatici flushing severo eterozigoti 40% degli asiatici flushing 7

ALCOL ETILICO Innalzamento della soglia per il dolore ed il freddo Effetto ansiolitico Depressore del SNC Depressione dei riflessi nocicettivi Riduzione della coordinazione motoria Effetto euforizzante Stimolazione comportamentale

Alcol e aracnidi!

Alcolemia (mg/dl) Non alcolisti Alcolisti 20 -30 Effetti minimi, leggero rilassamento, lieve miglioramento del tono dell’umore 50 -60 Vigilanza ridotta, euforia, disinibizione e loquacità aumentata socializzazione Lieve compromissione delle capacità di giudizio 80 -100 Incoordinazione motoria, tempi di reazioni più lunghi, minore cautela, analgesia 100 -200 Disartria, atassia, nausea, instabilità emotiva, sonnolenza e visione offuscata grave perdita della capacità di giudizio 200 -300 Aggressività, incoerenza verbale, visione doppia, incapacità di vestirsi Modificazioni motorie ed emotive lievi 300 -400 Soggetto stuporoso, coma Sonnolenza > 500 Depressione respiratoria, morte Letargia e coma 10

ALCOL ETILICO Effetti a carico del SNC Stimolazione recettore GABAA La stimolazione cronica downregola il recettore GABAA e comporta l’espressione di GABAA con subunità diverse 11

ALCOL ETILICO Effetti a carico del SNC Diminuzione della trasmissione eccitatoria per inibizione del recettore del glutammato NMDA sedazione alterazioni nell’apprendimento amnesia perdita della memoria Ipereccitabilità comportamentale di rimbalzo durante la crisi d’astinenza Rilascio di glutammato durante la crisi d’astinenza da etanolo ore 12

ALCOL ETILICO acamprosato L’acamprosato (Acetilomotaurinato di calcio) è una molecola di sintesi che è dotata di una formula di struttura simile a quella del GABA. Si lega a NMDA (N-metil-D-aspartato) - a basse concentrazioni aumenta la sua attivazione se inattivo - ad alte concentrazioni inibisce l’attivazione del recettore quando attivato L’effetto di inibizione dell’attività del recettore è particolarmente importante in quanto nei soggetti che per lungo tempo consumano elevate quantità di alcool si rileva una iperattività del recettore NMDA. Inoltre la brusca privazione dall’alcool provoca una iperattività dei recettori NMDA che contribuisce a determinare alcuni sintomi della sindrome da astinenza come delirium tremens e convulsioni. Gli effetti di questi meccanismi d’azione nei protocolli di disassuefazione sono una riduzione del craving e quindi una diminuzione del rischio di ricadute 13

ALCOL ETILICO Effetti a carico del SNC somministrato durante la crisi d’astinenza ma anche nel trattamento per prevenire le ricadute 14

ALCOL ETILICO Effetti a carico del SNC Stimolazione della liberazione di dopamina (nell’area tegmentale ventrale e nel nucleo accumbens) Rilascio di dopamina durante la crisi d’astinenza da etanolo Basato su tremore, vocalizzazione alla manipolazione, rigidità la somministrazione continuativa di acido gamma-idrossibutirrico (GHB), favorisce l’astinenza nell’ex-bevitore ma può dare dipendenza. il suo meccanismo d’azione consisterebbe nell’attivazione del recettore GABA che porterrebbe a livelli aumentati di dopamina e serotonina 15

ALCOL ETILICO Effetti a carico del SNC Aumento sintesi di pro-opiomelanocortina aumento livelli endorfina e encefalina (nella somministrazione occasionale) Nel bevitore diminuiti livelli di endorfina I topi KO per i recettori m non incorrono nell’autosomministrazione e, in alcuni modelli, mostrano avversione per l’etanolo. La somministrazione di naltrexone e nalmefene riducono l’autosomministrazione nell’animale. Nei pazienti il naltrexone e il nalmefene (approvazione 2013) diminuiscono il rischio di ricaduta nell’alcolismo Rinforzo positivo 16

ALCOL ETILICO Effetti a carico del SNC

ALCOL ETILICO EFFETTI CARDIOVASCOLARI (CARDIOPROTEZIONE) Riequilibrio HDL/LDL Anti-aterogenetico Anti-adesivo Anti-aggreggante Anti-infiammatorio EFFETTI GASTROINTESTINALI Stimolo della digestione: Ø stimolazione dei nervi sensori della mucosa orale Ø produzione di gastrina Ø produzione istamina Danno mucoso Ø esofago Ø stomaco

ALCOL ETILICO TOLLERANZA meccanismi ü ü induzione di enzimi epatici che aumentano il suo stesso metabolismo aumento sintesi recettori NMDA diminuita risposta dei GABAA all’etanolo alterata sintesi di subunità del recettore GABAA Tolleranza crociata ü Ipnotici ü Ansiolitici ü Anestetici generali non oppiacei 20

ALCOL ETILICO TOLLERANZA ACUTA Test di equilibrio sulla trave Tre dosi di alcol 21

ALCOL ETILICO SINDROME DA ASTINENZA Fase 1 v tremore v tachicardia v ipertensione v nausea v irritabilità v bramosia di assumere alcol Fase 2: disturbi percettivi (allucinazioni) Fase 3: convulsioni (10 -15% pazienti) fino allo stato epilettico Fase 4: delirium tremens: v ipertermia v iperattività neurovegetativa v delirio 22

ALCOL ETILICO EFFETTI AVVERSI ACUTA Dosi basse/intermedie ü ridotta secrezione ormone antidiuretico - aumento diuresi ü vasodilatazione aumento dispersione calore ü eccitazione sessuale con aumentato rischio di impotenza Dosi alte ü coma alcolico (aggravata dall’assunzione contemporanea di altri sedativi) CRONICA (breve termine) ü aumento dell’appetito e della funzione digestiva gastrite e esofagite ü diarrea ü fegato grasso

ALCOL ETILICO TOSSICITÀ CRONICA ü epatite alcolica e cirrosi epatica § > 4 drink/giorno uomini § > 2 drink/giorno donne ü demenza (probabilmente dovuto alla carenza vitaminica presente nell’alcolista) ü atrofia testicolare e disturbi mestruali ü tumori GI anche rari (> 4 drink/giorno), colon nei bevitori di birra ü tumori mammella (raddoppio del rischio > 4 drink/giorno) ü pancreatite ü cardiomegalia (dipendente da lesioni indotte dal metabolita acetaldeide, nei pazienti neri e asiatici difettivi per la aldeide deidrogenasi) ü effetti psichici (aumento rischio incidenti stradali, instabilità psichica, violenza) ü aumento di peso (conseguente all’aumentato introito calorico) ü effetti citotossici sul feto (sindrome feto-alcolica o sindrome alcolica fetale)

Tossicità derivante dall’assunzione cronica di alcol Dose dipendenza Boffetta et al. Epidemiology 1990; 1: 342– 8.

Tossicità derivante dall’assunzione cronica di alcol maggiore suscettibilità delle donne Grønbæk et al. J Intern Med 2009; 265: 407– 420

Tossicità epatica derivante dall’assunzione cronica di alcol Rischio relativo di sviluppare cirrosi epatica maggiore suscettibilità delle donne Becker et al. Hepatology 1996; 23: 1025– 9.

Tossicità cerebrale derivante dall’assunzione cronica di alcol Psicofarmacologia Edi-Ermes 2009

Differente rischio di tumore nei bevitori di vino rispetto ai bevitori di birra e superalcolici Grønbæk et al. Ann Intern Med 2000; 133: 411– 9

SINDROME ALCOLICA FETALE (FAS) Ø l'alcool etilico è uno dei più noti agenti teratogeni. Negli Stati Uniti la sindrome alcolica fetale si presenta nella percentuale di 1/600 -1/1. 000 nati vivi Ø la sindrome risulta correlata alla quantità di alcool consumato e condizionata da fattori genetici Ø circa il 30 -50% di tutti i nati da alcooliste che consumano > di 7 drink al giorno presenta la sindrome alcolica fetale, ma anche piccole quantità (2 drink al giorno), possono danneggiare il feto. Ø la sindrome è caratterizzata da ü crisi d’astinenza alla nascita ü ritardo di crescita (al di sotto del 10° percentile) ü microcefalia ü ritardo mentale, da lieve a moderato (QI di un bambino di seconda/quarta elementare) ü facies peculiare: • circonferenza cranica diminuita • rime palpebrali di lunghezza ridotta e ptosi • epicanto • naso corto rivolto verso l’alto • labbro superiore sottile e appiattimento del colco verticale che va dal naso al labbro • talvolta palatoschisi, ipoplasia mandibolare, basso impianto delle orecchie

SINDROME ALCOLICA FETALE epicanto

Effetti benefici dell’assunzione moderata di alcol la curva J 1 drink corrisponde a Rischio cardiovascolare relativo 125 ml vino o 1 birra media (350 -400 ml) o 1 bicchierino di superalcolico (35 -40 ml) Drink a settimana

Effetti benefici dell’assunzione moderata di alcol la curva J L’ipotesi della curva a forma di J sostiene che: v L’assunzione di moderate quantità di alcol comporta benefici v L’assunzione di grandi quantità di alcol nuoce gravemente alla salute v E’ meglio assumere moderate quantità di alcol che non assumere alcol L’ipotesi è dimostrata da un numero significativo di studi: ü Framingham study ü British Doctors Study ü Cancer Prevention study (490 000 persone) ü Nurses Health Study, ü Physicians’ Health Study, ü British Heart Study, ü Multiple Risk Factor Intervention Trial, ü Copenhagen City Heart Trial. Opie and Lecour Eur Heart J. 2007, 28(14): 1683 -93.

Effetti benefici dell’assunzione moderata di alcol la curva J L’ipotesi della curva a forma di J: v è valida per qualsisi tipo di alcol assunto (anche se alcuni tipi di bevande alcoliche hanno ulteriori benefici)(ATTENZIONE: negli studi europei i bevitori assumono nella maggior parte vino) v si applica principalmente (ma non solo) alla prevenzione delle malattie cardiovascolari o diminuzione incidenza infarti o diminuzione incidenza scompenso cardiaco o nessun effetto sulla pressione arteriosa v incide sulla sopravvivenza Opie and Lecour Eur Heart J. 2007, 28(14): 1683 -93.

Effetti benefici dell’assunzione moderata di alcol la curva J La meta-analisi di 34 studi che coinvolgono complessivamente più di 1 milione di persone ed analizza più di 100000 morti dimostra che la mortalità più bassa si registra: - per il maschio, nei soggetti che bevono da 2 a 4 drink al giorno - per la femmina, nei soggetti che assumono da 1 a 2 drink al giorno L’analisi della sopravvivenza in funzione dell’assunzione di alcol può risentire di un numero molto elevato di fattori confondenti dovuta, ad esempio, all’associazione dell’assunzione dell’alcol a stili di vita, dieta e/o condizioni sociali diverse. La correzione per tali fattori indebolisce, ma non cancella, l’ipotesi della curva a forma di J Opie and Lecour Eur Heart J. 2007, 28(14): 1683 -93.

Effetti benefici dell’assunzione moderata di alcol la curva J 1 drink corrisponde a 125 ml vino o 1 birra media (350 -400 ml) o 1 bicchierino di superalcolico (35 -40 ml) Collins et al. Alcoholism: Clinical and Exp Res 2009, 33: 206 -219

Meccanismi protettivi attivati dall’assunzione moderata di alcol 2 4 3 1 5 Decreased physiological stress 2 Collins et al. Alcoholism: Clinical and Exp Res 2009, 33: 206 -219

Meccanismi protettivi attivati dall’assunzione moderata di alcol gli effetti sull’obesità addominale

Rischio di patologia coronarica La protezione da alcol è più efficace nei bevitori abituali, soprattutto nel maschio Tolstrup et al Addiction 2004; 99: 323– 30.

Meccanismi protettivi attivati dall’assunzione moderata di alcol il modello sperimentale del topo e del ratto: effetti sul cuore Il modello sperimentale della ischemia/riperfusione dimostra che il topo bevitore (10% etanolo come unica fonte di liquido per 8 settimane) è protetto dai danni dell’ischemia, grazie - all’attivazione della protein kinasi C (isoforma epsilon) - mantenimento della funzione mitocondriale (canali KATP) - induzione di proteine cardioprotettive (heat shock proteins, superoxide dismutase e nitric oxide synthase). Collins et al. Alcoholism: Clinical and Exp Res 2009, 33: 206 -219

Meccanismi protettivi attivati dall’assunzione moderata di alcol il modello sperimentale del topo: effetti sul cuore Collins et al. Alcoholism: Clinical and Exp Res 2009, 33: 206 -219

Meccanismi protettivi attivati dall’assunzione moderata di alcol il modello sperimentale del topo e del ratto: effetti sull’endotelio Nel topo bevitore l’endotelio è protetto da: v aumento della NOS o diminuita contrattilità cardiaca o diminuita resistenza coronarica o diminuito consumo di ossigeno da parte del cuore o miglioramento delle funzioni metaboliche v aumento degli enzimi pro-fibrinolitici v attivazione dei recettori dell’adenosina v rilascio di hsp (ad esempio la eme-ossigenasi) Collins et al. Alcoholism: Clinical and Exp Res 2009, 33: 206 -219

Meccanismi protettivi a breve termine attivati dall’assunzione di alcol il modello sperimentale del topo: effetti anti-infiammatori e anti-adesivi L’assunzione di alcol 24 ore prima del danno ischemico, comporta: v fenotipo anti-infiammatorio nelle venule post-capillari v diminuzione della extravasazione grazie alla diminuzione della P-selettina e delle altre molecole di adesione v diminuzione dei livelli della proteina C reattiva vdiminuzione dei livelli di IL-6 Una concentrazione ematica di alcol superiore a 0, 5 g/Kg comporta: v completa inibizione dell’extravasazione al tempo 0 v completa inibizione del rolling leucocitario nella lesione post-ischemica tra le 12 e le 36 ore seguenti l’assunzione Collins et al. Alcoholism: Clinical and Exp Res 2009, 33: 206 -219

Meccanismi protettivi attivati dall’assunzione moderata di alcol alcuni dati sull’uomo: apparato cardiovascolare L’assunzione di alcol per almeno 4 giorni alla settimana è associato ad un rischio diminuito di infarto del miocardio sia nell’uomo che nella donna. Il dato epidemiologico era associato a miglioramenti nei livelli di: - HDL - colesterolo - fibrinogeno - emoglobina A 1 C Mukamal KJ, et al. , Circulation 2005, 112: 1406– 1413 Dopo l’assunzione di alcol: - migliora la sensibilità all’insulina Davies et al. , JAMA 2002, 287: 2559– 2562 - diminuiscono I livelli di proteina C reattiva Sierksma et al. , Eur J Clin Nutr 2002, 56: 1130– 1136

Meccanismi protettivi attivati dall’assunzione moderata di alcol Effetti sul sistema nervoso centrale del ratto La corteccia del ratto bevitore (15% etanolo) è protetto dall’apoptosi indotta da LPS Singh et al. , Alcohol 2007, 42: 385– 399 La somministrazione intracavernosa di alcol protegge dalla ischemia/riperfusione grazie alla neutralizzazione dei ROS Liao et al. , Neuroreport 2003, 14: 2089– 2094 Dopo almeno 4 giorni di assunzione di alcol, l’animale è protetto dallo stimolo proinfiammatorio dato dall’iniezione della gp 120 Belmadani et al. , Neuroscience 2001, 104: 769 -781 In test in vitro, l’alcol si comporta da antagonista dei recettori NMDA Belmadani et al. , J Neurovirol 2003, 9: 45– 54

Meccanismi protettivi attivati dall’assunzione moderata di alcol alcuni dati sull’uomo: sistema nervoso centrale Negli ultimi 10 anni, una serie di studi ha riportato una diminuzione significativa del rischio di declino cognitivo e demenza (Alzheimer incluso) in bevitori moderati rispetto ai non bevitori abituali o agli astemi. Stampfer et al. (2005) found that elderly women drinking up to one portion of alcohol per day outperformed nondrinkers in cognitive tasks and also had a reduced risk for cognitive decline. In a similar manner, Dufouil et al. (1997) reported a positive correlation between alcohol consumption and cognitive performance in elderly women but not in men. Moderate alcohol intake in elderly women has also been associated with a 50% reduced risk of dementia (Espeland et al. , 2005). Nello studio meglio compiuto, l’assunzione di 1 -6 drink alla settimana dimezza il rischio di demenza (Mukamal et al. JAMA 2003, 289: 1405 -1413). On the contrary, yet another study reported a negative correlation between alcohol consumption and memory performance specifically in women (Edelstein et al. , 1998).

Meccanismi protettivi attivati dall’assunzione moderata di alcol alcuni dati sull’uomo: sistema nervoso centrale Due tipi di effetti potrebbero essere responsabili dell’osservazione clinica: - effetti vascolari che rallentano l’invecchiamento cerebrale - effetti anti-neuroinfiammatori con protezione dei neuroni Collins et al. Alcoholism: Clinical and Exp Res 2009, 33: 206 -219

Il vino rosso: una bevanda alcolica con una marcia in più resveratrolo e non solo Opie and Lecour Eur Heart J. 2007, 28(14): 1683 -93.

Il vino rosso: una bevanda alcolica con una marcia in più Il resveratrolo nei diversi vini Opie and Lecour Eur Heart J. 2007, 28(14): 1683 -93.

Gli effetti benefici del Resveratrolo sono scientificamente accertati Il resveratrolo protegge: - dai danni ischemici cardiaci Das et al. , Free Radic Biol Med 2008, 44: 82– 90 Juric et al. , Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007, 292: H 2138–H 2143 Lekli et al. , Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008, 294: H 859–H 866 Mokni et al. , Arch Biochem Biophys 2007, 457: 1– 6 - dai danni ischemici cerebrali Tsai et al. , J Vasc Surg 2007, 46: 346– 353 I meccanismi cardioprotettivi del resveratrolo sono simili a quelli dell’alcol: - possibile sinergismo tra alcol e resveratrolo - nei bevitori di vino rosso occorre capire qual è il contributo dell’alcol e quale quello del resveratrolo Collins et al. Alcoholism: Clinical and Exp Res 2009, 33: 206 -219 Un rapporto di ben 60 mila pagine riassume i risultati di un’indagine sulle presunte frodi scientifiche di Dipak Das, direttore del Cardiovascular Research Center del University of Connecticut Health Center (UCHC). Le frodi riguardano articoli pubblicati da Das negli ultimi anni su 11 diverse riviste scientifiche.

Le concentrazioni di resveratrolo utilizzate negli studi sperimentali sono superiori a quelle ottenute assumendo quantità moderate di vino rosso

La biodisponibilità del resveratrolo è bassa Assorbimento ottimale Elevato effetto di primo passaggio una dose orale di 5 grammi concentrazione plasmatica di 2, 5 micromolare (90 minuti dopo la somministrazione) Non si sa se i suoi metaboliti: v sono riconvertiti in resveratrolo negli organi target v hanno una farmacodinamica simile a quella del resveratrolo

I meccanismi protettivi del Resveratrolo sono molteplici Collins et al. Alcoholism: Clinical and Exp Res 2009, 33: 206 -219

Il resveratrolo aumenta la sopravvivenza nei topi con dieta ipercalorica Baur et al. Nature 2006, 444: 337 -342

Il resveratrolo aumenta la performance nei topi con dieta ipercalorica nonostante non influisca sul peso dell’animale dieta standard dieta ad alto contenuto calorico + resveratrolo Baur et al. Nature 2006, 444: 337 -342

Il resveratrolo aumenta la sensibilità all’insulina nei topi con dieta ipercalorica Baur et al. Nature 2006, 444: 337 -342

Opie and Lecour Eur Heart J. 2007, 28(14): 1683 -93.

Meccanismi del resveratrolo che contrastano l’insufficienza cardiaca Opie and Lecour Eur Heart J. 2007, 28(14): 1683 -93.

Il resveratrolo diminuisce la sensibilità agli stimoli procancerogeni. L’effetto è mediato, in parte, dall’interazione con Sir. T 1 (sirtuina), una deacetilasi istonica untreated Sirt 1 KO WT Resveratroltreated Boily et al. Oncogene 2009: 1– 12

The French paradox In letteratura è noto e dibattuto il paradosso Francese, originalmente proposto da St Leger sulla prestigiosa rivista Lancet nel 1979 St Leger AS, Cochrane AL, Moore F. Factors associated with cardiac mortality in developed countries with particular reference to the consumption of wine Lancet 1979; 1: 1017– 1020 Il paradosso Francese consiste in un’incidenza relativamente bassa di patologie cardiovascolari nei Francesi a fronte di un consumo elevato di grassi saturi Il paradosso Francese è simile al paradosso Eschimese. Mentre un’ipotesi accreditata spiega il paradosso Eschimese con una dieta ricca in omega 3, il paradosso Francese viene spiegato con il consumo di vino rosso Opie and Lecour The red wine hypothesis Eur Heart J 2007, 28(14): 1683 -93.