Alberto de J Cabaas Garca H E C

Alberto de J. Cabañas García H. E. C. M. N. Lic. I. García Tellez

ESCLEROSIS MULTIPLE DEFINICION: Enfermedad inflamatoria crónica del Sistema Nervioso Central que afecta a la mielina y los axones. Caracterizada por lesiones (placas) diseminadas en encéfalo y médula espinal. Manifestada a través de síndromes clínicos variables y con un probable fondo auto - inmune.

Triada de Charcot NISTAGMUS LENGUAJE ESCANDIDO TEMBLOR ACCION DESCRITA POR JEAN-MARTIN CHARCOT EN 1879 COMO CARACTERISTICA DE LA ESCLEROSIS MULTIPLE

NISTAGMUS LENGUAJE ESCANDIDO TEMBLOR ACCION DESCRITA POR JEAN-MARTIN CHARCOT EN 1879 COMO CARACTERISTICA DE LA ESCLEROSIS MULTIPLE

ESCLEROSIS MULTIPLE SINTOMAS INICIALES • Al inicio • Durante la enfermedad EMPP EMSP EMRR

ESCLEROSIS MULTIPLE FORMAS CLINICAS: E. M. R – R : recaídas y remisiones E. M. S – P : secundariamente progresiva E. M. P – P : primariamente progresiva E. M. P – R : progresiva con recaídas E. M. Monosintomática

Esclerosis múltiple VAINA DE CANALES MIELINA DE SODIO NORMAL de la enfermedad ¬MIELINIZACIÓN Esquematización MACROFAGO AXON l CÉLULA T DESMIELINIZACIÓN AGUDA DESMIELINIZACIÓN CRÓNICA DEGENERACION DEL AXON DESMIELINIZACIÓN

Inflammation and Axonal Degeneration in MS Axonal damage + - Clinical symptoms THERAPY Subclinical degeneration Time (years)

ESCLEROSIS MULTIPLE SINTOMAS INICIALES • Al inicio • Durante la enfermedad EMPP EMSP EMRR

CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE SCHUMACHER • Clínicamente definitiva (EMCD) • Probable • Posible Ann NY Acad Sci. 1965

Los criterios de Schumacher se fundamentan: • Evidencia clínica de lesiones que reflejan disfunción primaria de diversas áreas de la sustancia blanca del SNC, diseminadas en tiempo y espacio. Pacientes entre 10 y 50 años. • Examen neurológico anormal en el momento del diagnóstico. • Lesiones separadas en el tiempo: • Al menos DOS episodios de disfunción neurológica, con duración no menor de 24 horas y a intervalo mínimo de un mes…No es necesaria la remisión. . • Desarrollo lento y progresivo de lesiones diseminadas en los últimos seis meses. • Diagnostico realizado por un clínico competente. En ausencia de un Dx. mejor

Criterios de Poser • ESCLEROSIS MULTIPLE CLINICAMENTE DEFINITIVA (EMCD) • Dos ataques y evidencia clínica de dos lesiones separadas • Dos ataques, evidencia clínica de una lesión y paraclínica de una segunda Ann Neurol. 1983

Criterios de Poser ESCLEROSIS MULTIPLE DEFINITIVA CON APOYO DE LABORATORIO(EMDL) • Dos ataques, evidencia clínica o paraclínica de una lesión y LCR con bandas oligoclonales (BO) ó elevación de Ig G. • Un ataque, evidencia clínica de dos lesiones separadas, LCR con BO y elevación Ig G. • Un ataque, evidencia clínica de una lesion, paraclínica de una segunda separada y LCR con BO y/ó Ig G. Ann Neurol. 1983

Criterios de Poser ESCLEROSIS MULTIPLE CLINICAMENTE PROBABLE (EMCP) • Dos ataques y evidencia clínica de una lesión. • Un ataque y evidencia clínica de dos lesiones separadas. • Un ataque, evidencia clínica de una lesión y paraclínica de otra lesión separada. Ann Neurol. 1983

Criterios de Poser ESCLEROSIS MULTIPLE PROBABLE CON APOYO DE LABORATORIO (EMPL) Dos ataques y LCR con BO ó elevación del Ig G Ann Neurol. 1983

Criterios de Poser • ESCLEROSIS MULTIPLE CLINICAMENTE DEFINITIVA (EMCD) • ESCLEROSIS MULTIPLE DEFINITIVA CON APOYO DE LABORATORIO(EMDL) • ESCLEROSIS MULTIPLE CLINICAMENTE PROBABLE (EMCP) • ESCLEROSIS MULTIPLE PROBABLE CON APOYO DE LABORATORIO (EMPL) Ann Neurol. 1983

Nuevo criterio diagnóstico Esclerosis múltiple definitiva con apoyo de resonancia magnética. (EMDR) Frontiers in Multiple Sclerosis 1999

Criterios de imágenes de resonancia magnética que apoyan fuertemente el diagnóstico de esclerosis múltiple Apariencia y localización de las lesiones

Resumen de criterios diagnósticos Esclerosis Múltiple PARACLINICA (IRM) CLINICA CATEGORIA TIEMPO ESPACIO BO Schumacher EMCD + + 0 0 0 Poser EMCD + 0 0 + 0 Poser EMLD + 0 0 + + Paty EMDR + 0 0 + * 0 * La evidencia paraclinica puede ser: a) IRM únicamente b) una o mas lesiones de sustancia blanca o tres lesiones con una periventricular c) una lesión con criterio especifico de tabla previa

The International Panel On Ms Diagnosis CRITERIOS DE IRM – ANORMALIDADES CEREBRALES Tres de las cuatro siguientes : 1. Una lesión que refuerce con gadolinio ó nueve lesiones hiperintensas en T-2. 2. Al menos una lesión infratentorial 3. Al menos una lesión yuxtacortical 4. Al menos tres lesiones periventriculares Una lesión en medula espinal puede reemplazar a una cerebral. ( Barkhof/ Tintoré ) Ann. Neurol. 2001

Criterios Diagnósticos Esclerosis Multiple Presentación clínica Datos adicionales para el Dx. Dos ó más ataques y evidencia clínica objetiva de 2 ó más lesiones Dos o más ataques y evidencia clínica objetiva de una lesión Ninguno § § § Un ataque y evidencia clínica objetivas de dos ó más lesiones § § IRM diseminación de espacio IRM: dos o más lesiones y LCR: positivo Nuevo ataque clínico en sitio diferente IRM diseminación en tiempo ó un segundo ataque clínico

Criterios Diagnosticos Esclerosis Multiple Presentación clínica Datos adicionales para el Dx. Un ataque y evidencia clínica § § objetiva de una lesión Monosintomatica ó § Sx. Aislado Progresión neurológica insidiosa § IRM: diseminación en espacio IRM: con dos ó más lesiones y LCR: positivo IRM: diseminación en tiempo Un segundo ataque clínico § § LCR: positivo IRM: diseminación espacio a) 9 ó más lesiones cerebrales en T-2 b) 2 ó más lesiones en Médula Espinal § § PEV: anormales e IRM: de 4 a 8 lesiones cerebrales ó 4 cerebrales y una espinal. IRM: diseminación en tiempo Ann Neurol. 2001

Ruta diagnóstica • SINDROMES CLINICOS • ESTUDIOS EN EL LIQUIDO CEFALORAQUIDEO

Potenciales evocados visuales. Potenciales evocados auditivos. Potenciales evocados somatosensoriales. AMPLITUD LATENCIAS

Potenciales evocados PEV anormales por prolongación de latencia P 100 en O. D. Hombre de 27 años con EM - RR.

Criterios radiológicos para el diagnóstico de EM Hombre 37 años. EMPP

Criterios radiológicos para el diagnóstico de EM. IRM. T 1 con gadolineo. Hombre 37 años con lesiones anulares que refuerzan con gadolineo a nivel de puente

Criterios radiológicos para el diagnóstico de EM

Criterios radiológicos para el diagnóstico de EM IRM. T 2 Pueden verse todos tipos de lesiones, pero no bien definidas. Adulto joven con una EMR-R de seis años de evolución.

Criterios radiológicos para el diagnóstico de EM. IRM. T 2 Pueden verse todos tipos de lesiones, pero no bien definidas. Adulto joven con una EMR-R de seis años de evolución.

Criterios radiológicos para el diagnóstico de EM. IRM. T 1 con gadolineo FLAIR. Las lesiones nuevas que refuerzan y eventualmente desaparecen y aparecen, traducen inflamación aguda con desmielinización permanente. La acumulación de gadolineo evidencia ruptura de la barrera hematoencefálica. Adolescente de 14 años con una neuromielitis óptica …IRM de encéfalo normal… PESS : anormales y BO positivas.

Criterios radiológicos para el diagnóstico de EM. IRM. T 2 Lesiones permanentes que no se hacen menores… indican desmielinización y gliosis. Mujer de 36 años de edad con una EM - SP

Criterios radiológicos para el diagnóstico de EM. IRM. Densidad de protones. T 2 Lesiones permanentes que no se hacen menores… indican desmielinización y gliosis. Mujer de 36 años de edad con una EM - SP

Criterios radiológicos para el diagnóstico de EM. IRM. T 1 con gadolineo. Areas hipointensas periventriculares occipitales (BLACK HOLES) en mediciones cuantitativas, compatibles lesiones ó muerte axonal Mujer de 36 años de edad con una EM - SP

RESONANCIA MAGNETICA CON ESPECTROSCOPIA (RME) Nivel fosfocreatina Señales intensas en Tl Brote agudo Gliosis Mioinositol Gliosis activa N-acetil aspartato Muerte axonal La sensibilidad de la IRM y RME es del 85 al 98%

Diagnóstico diferencial • Síndrome antifosfolípido • Lupus eritematoso sistémico • CADASIL • Enfermedad de Takayasu • Neuromielitis óptica. Devic • Mielitis transversa ANN NEUROL. 2001

TRATAMIENTO BROTE AGUDO INMUNOMODULADORES INMUNSUPRESORES TRATAMIENTOS COMBINADOS REHABILITACION

TRATAMIENTO BROTE Ó RECAÍDA La ACTH y la prednisona han sido utilizadas para disminuir la respuesta inflamatoria del SNC y suprimir la respuesta inmune. Mecanismos de acción: 1. -Demarginan neutrófilos y elevan leucos e inducen apoptosis de eosinófilos. 2. -Disminuyen en los macrófagos la expresión del antígeno clase II y suprimen la producción de citocinas, leucotrienos y prostaglandinas. 3. - Redistribuyen linfocitos T, inducen apoptosis de linfocitos T maduros y disminuyen su actividad y capacidad de actuar como células ayudadoras.

TRATAMIENTO BROTE Ó RECAÍDA 4. - Inhiben la producción y la actividad de citocinas proinflamatorias, il -1, il – 2, il – 6, incluyendo algunos interferones 5. - Inhiben la actividad de las células endoteliales en relación con la expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1 , VCAM-1 y ELAM) y la expresión de receptores, en las moléculas de adhesión en las células T Los esteroides poseen una efectividad inmunosupresora potente. Estabilizan la barrera hemato – encefálica. Dosis recomendada : 1 g diario x tres días de Metilprednisolona IV Esteroides orales.

COMPLICACIONES DEL USO DE ESTEROIDES CORTO PLAZO LARGO PLAZO Reacciones sicóticas Cushing Aumento de peso Necrosis aséptica cabeza fémur Retención de líquidos Osteoporosis y fracturas Susceptibilidad a infecciones Estrías abdominales y quemosis Ulcera péptica Hipertensión Hirsutismo Diabetes Pérdida de memoria Adelgazamiento de la piel

INMUNOMODULACION Qué es la Inmunomodulación ? Qué son los interferones ? Donde se producen los Interferones ? Como actúan los interferones en la EM ? Curan la ESCLEROSIS MULTIPLE ? Son vacunas ?

Beta Interferon: Productos Rebif Avonex Betaferon Dosis semanal 44 mcg x 3 SC 30 mcg x 1 IM 8 MIU EOD SC INN: Cell origin: Molecule: IFN -1 a hamster chino Igual a natural IFN -1 a hamster chino igual a natural IFN -1 b E. coli bacteria diferente a natural

INTERFERONES Citoquinas ó Glicoproteínas: secretadas en el cuerpo en respuestas a infecciones virales y otros inductores biológicos y tienen funciones antivirales, antiproliferativas e inmunomoduladoras

INTERFERONES MECANISMOS DE ACCION • Restauran la función de la células T – supresoras • Disminuyen la síntesis de citoquinas inflamatorias, en espacial del IFN gamma y el TNF • Se liga a receptores específicos sobre células humanas

INTERFERONES TIPO II Principales ALFA Y BETA GAMMA Otros TAU Y OMEGA Estructura Cadena simple de AA´s Dímero de 2 proteínas idénticas Tipo I sintetizado por fibroblastos y Tipo II por linfocitos

INMUNOMODULACION DISEÑO DE ESTUDIOS CON TRES INTERFERONES BETASERON AVONEX REBIF TIPO EM R-R EMRR Num. pacientes 372 301 560 EDSS 0. 5 a 5 1 a 3. 5 0 a 5 Edad 18 - 55 18 - 50

INMUNOMODULACION Resultados de los tres interferones BETASER ON AVONEX REBIF Dosis bajas Dosis altas Reducción de recaídas 34 % 18% 29% 32 % Valor P 0. 0001 0. 04 0. 0002 0. 001 Severidad Reducida ? Reducida

INMUNOMODULACION RESULTADOS CON LOS TRES INTERFERONES BETASERON AVONEX REBIF ( ambas dosis ) Efecto en progreso - + ++ Esteroides Reducidos ? Reducidos ** Hospitalizació n Reducida ? Reducida ++ Actividad IRM Reducida ++ Carga ( IRM) Reducida ++

CONCLUSIONES EL USO TEMPRANO DE LOS INTERFERONES 1. - Disminuyen el número y severidad de recaídas. 2. - Limitan la discapacidad y la progresión de los pacientes en la EDSS 3. - Reducen la necesidad del uso de esteroides 4. - Menos hospitalización 5. - Menor actividad en Resonancia Magnética 6. - IRM : menos carga de enfermedad, conserva volumen cerebral

OTRAS ALTERNATIVAS AGENTES BIOLOGICOS Y SINTETICOS 1. - Gamma globulina humana IV a dosis de 0. 15 , 0. 2 – 2 gr/Kg/mes 2. - COPAXANE. Copolimero I. a dosis de 20 Mg ISC diariamente 3. - PLASMAFERESIS 4. - Anticuerpos Monoclonales de superficie