Akut s krnikus mjbetegsgek Mjbetegsgek felosztsa Vrusos mjbetegsgek

Akut és krónikus májbetegségek

Májbetegségek felosztása Ø Ø Ø Ø Vírusos májbetegségek Alkoholos májbetegségek Autoimmun kórképek Gyógyszeres májkárosodás Örökletes májbetegségek Az intrahepatikus epeutak betegségei A máj ereinek betegsége A máj daganatos betegségei

A májkárosodás fő mechanizmusai Ø Zsírmáj l Alkoholos és nem-alkoholos Ø Hepatitis l Akut és krónikus • Virusos, toxikus, stb. Ø Cholestasis-epepangás l Primer biliaris cirrhosis stb

A májkárosodás végső stádiuma A májsejtek károsodása, pusztulása Ø Az epeutak betegségei Ø A májparenchyma sejtjeinek fokozatos csökkenése Ø Collagén kötőszövet felszaporodása Ø A máj szerkezetének felbomlása Ø Cirrhosis kialakulása Ø

A fibrosis stádiumai (Metavir skála)

Cirrhosis szövettani képe

A májbetegségek diagnosztikája Ø Ø Ø Anamnesis Fizikális vizsgálat Labor vizsgálatok Képalkotó Endoscopia Szövettan

Krónikus májbetegségek kivizsgálásában hasznos laborleletek Jellemző májenzimek (Cholestasis? Hepatocelluláris? ) Ø Vírus szerológia Ø l Ø Lipid paraméterek l Ø Koleszterin, triglycerid Autoimmun paraméterek l l Ø HBs. Ag, anti-HCV Ig. G: AIHepatitis, Ig. A: alkohol, Ig. M: primer biliaris cirrhosis, Fehérje elektrophoresis-gamma frakció ANF, SMA, LKM-1, AMA Vasanyagcsere, rézanyagcsere l l Vas, transzferrin szaturáció, ferritin, genetika Vizelet rézürités (24 h), coeruloplazmin, genetika

Májenzimek Melyik a domináns? Ø Cholestatikus enzimek: Alk. P és GGT Ø l l Ø Alk. P: intra- és extrahepatikus epeutak betegségei, epeuti elzáródás, gyulladás, májtumor, de izoláltan csontbetegség esetén is GGT: epeúti betegségek, mint az Alk. P esetén, de lehet toxikus, alkoholos májkárosodás esetén is. Necrosis enzimek- hepatocelluláris károsodás: GOT, GPT l l GPT: specifikusabb, mint a GOT: más szervekben is van, igy kevésbé specifikus a májbetegségre. GOT: GPT hányados- de Ritis quotiens: alkoholos májbetegségben Nem mindig tükrözik a májbetegség súlyosságát, de minden májbetegségben megemelkedhetnek.

A bilirubin Indirekt bilirubin emelkedés l Glycuronyl transferase defektus: örökletes (Gilbert kór vagy Criegler-Najjar), szerzett (hepatitis után) l Haemolysis l Májparenchyma károsodás (direkttel együtt) Ø Direkt bilirubin emelkedés l Májparenchyma károsodás (parenchymas decompensatio) l Elzáródásos icterus Ø

A máj szintetikus kapacitása Fehérje, albumin szint Ø Prothrombin szint Ø Kolineszteráz szint Ø Ø Méregtelenítő kapacitás l Ammonia szint

Alkoholos májbetegség Ø Prevalencia l Ø Mennyiség l Ø Dupuytren contractura!- vomitus matutinus-stb Jellemző laborleletek l Ø Ffi-80 g/nap, nők-60 g/nap Jellemző fizikális eltérések és panaszok l Ø Kb. 1. millió rendszeres fogyasztó Mo-on GOT: GPT hányados, magas GGT, magas MCV (CDT szint) Klinikai kórképek l l l Alkoholos zsirmáj Alkoholos hepatitis Alkoholos cirrhosis

Nem-alkoholos zsirmáj Ø Jellemző klinikai kép és panaszok l l Ø Jellemző laborok l l l Ø Obesitas, diabetes mellitus, magas vérnyomás Hasi UH-on echodús homogén kép, a zsirlerakódásból Magas májenzimek (GOT, GPT), magas triglycerid, koleszterin Magas inzulin (inzulin rezisztencia) Egyéb kórképek kizárása Prevalencia l Folyamatosan növekszik, ahogyan az elhízás Jellemző szövettan: nagycseppes zsíros degeneráció a májsejtekben Ø Kórképek Ø l l l Nem-alkoholos zsirmáj (ez a többség és nem progrediál) Nem-alkoholos steatohepatitis Nem-alkoholos cirrhosis (cryptogen) esetek 1 -4 %-a

Az akut hepatitis syndroma Ø Virus hepatitisek l l Hepatitis virusok: HAV, HBV, HCV, HDV, HEV Nem direkt hepatitis virusok: Adeno, Herpes, CMV, EBV, Coxsackie, Sárgaláz, stb. Bakteriális hepatitis Ø Alkoholos hepatitis Ø Gyógyszeres hepatitis Ø

A virus hepatitisek epidemiológiája HAV: szociális körülmények, gyermekkor, átfertőződés Ø HBV: >5% a populációban fertőzött, 300. millió hordozó Ø HCV: kb. 170 millió hordozó Ø HEV: Délkelet-Ázsia Ø HDV: Mediterrán régió Ø

Virus átviteli utak Oro-faecalis: HAV, HEV Ø Parenteralis: HBV, HCV, HDV Ø l l l Iv: transfuzió, vér, plazma, egyéb vérkészitmény, iv. kábitószer, mütét, fogászat, sebészet, endoscopia, haemodialysis, testékszer, tetoválás Sexuális: HBV gyakori, HCV alig Verticális: anyáról újszülöttre: HBV gyakori, HCV alig

Vírushepatitisek diagnosztikája Ø Hepatitis A vírus l Ø Hepatitis B vírus l Ø Anti-HCV, HVC RNS, genotípus meghatározás Hepatitis D vírus l Ø HBs. Ag, HBe. Ag, HBV-DNS, anti-HBc. Ig. G, anti-HBc. Ig. M, anti-HBe, anti. HBs Hepatitis C vírus l Ø Akut fertőzés: HAV-Ig. M, lezajlott fertőzés: HAV-Ig. G HBs. Ag pozitivitás mellett anti-HDV ill. HDAg Hepatitis E vírus l Anti-HEV

A hepatitis B vírus DNS polymerase Belső protein core (HBc. Ag) HBV DNS Külső lipid burok melyben van a surface antigén (HBs. Ag) HBs. Ag HBe. Ag (early antigen)

Az akut B vírus hepatitis szerológiai viszonyai

Az akut hepatitis pathogenezise HAV és HEV: direkt cytopathogen Ø HBV és HCV: nem direkt cytopathogen, az immunreakció szerepe fontos a májsejt elhalásban Ø l Ø Cytotoxikus T lymphocyták szerepe a májsejtek necrosisában HDV: HBV-vel egyidőben vagy azt követve l l Co-infectio: krónikus hepatitis: 2 -7 %, akut fulmináns hepatitis: 2 -10 % Superinfectio: akut fulmináns hepatitis: 10 -20 %, krónikus hepatitis: 70 -95 %

Az akut virus hepatitis klinikuma Ø Klinikai szakaszok l l l Ø Prodroma: 1 -2 hét Klinikai hepatitis: 4 -8 hét Reconvalescentia: 2 -4 hó Diagnózis l l l Tünetek, panaszok Fizikális eltérések: icterus, hepatomegalia, lépnagyobbodás Laborleletek: GOT, GPT, bilirubin, vérkép (relativ lymphocytosis), virus szerológia

Virus hepatitisek prophylaxisa Ø HAV: aktív és passzív oltás l l Ø Aktív: rekombináns vaccina, fertőzött területre utazás esetén Passzív: gammaglobulin, gyermekközösségekben? HBV: aktív és passzív oltás l Aktív: rekombináns (3 oltás) • Eü. dolgozók, fertőzésveszélynek kitett egyének, haemodialysis, szervtranszplantáció, HBs. Ag pozitiv anyák újszülöttjei, 14 éves gyermekek l Passzív: potenciális fertőzés után 24 -48 órán belül hyperimmun savó iv. korábban oltásban nem részesültek számára

A krónikus hepatitis Ø Definíció l l Ø Emelkedett májenzim 6 hónapon túl Megfelelő szövettan Terminológia l l Krónikus vírus hepatitis Autoimmun hepatitis Toxikus gyógyszeres hepatitis Cryptogen hepatitis Labor: később részletezve Ø Szövettan Ø l l l Portalis gyulladás, piecemeal necrosis (gyulladásos aktivitás) Fibrosis (átmenet cirrhosisba) Knodell, Ishak, Metavir

H&E CK 7 T-cell B-cell

A betegség spektruma Akut HBV infekció 90% újszülött ~2% 25– 30% gyermek <10% felnőtt Krónikus infekció 15– 40% Fulmináns májelégtelenség Progressziv krónikus hepatitis Inaktiv hordozó állapot Cirrhosis Dekompenzált cirrhosis Halál HCC EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003; Lok, Mc. Mahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)

A krónikus C vírus hepatitis lefolyása Expozíció után eltelt évek

A HCV infectio prevalenciája

Az anti-HCV antitest prevalenciája az USAban 90 s 00 s Prevalence in U. S. 2, 000 1, 500, 000 1, 000 500, 000 0 6 -11 12 -19 20 -29 30 -39 40 -49 50 -59 60 -69 70 -79 80+ Életkori eloszlás (évek) NHANES, National Health and Nutrition Examination Survey Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), 1988 -94.

A HCV infectio következményeinek növekedése az USA-ban Májtranszplantáció 61% 68% Dekompenzáció 223% Máj-eredetű halál 279% HCC Cirrhosis 528% 0 100 200 300 400 500 600 Becsült %-os növekedés 2008 -ig HCC, hepatocellular carcinoma Davis GL et al. Hepatology. 1998; 28(4 pt 2): 390 a.

HCV infectio rizikó faktorai véradókban napjainkban Ø Kanadai Vörös Kereszt felmérése: Ø Megelőző iv. drog használat. OR: 127. 5 Börtön vagy fiatalkori javító intézet. OR: 56. 1 Transzfúzió. OR: 10. 5 Sexuális kontaktus iv. drog használóval. OR: 6. 9 Tetoválás. OR: 5. 7 Ø Ø • Delage et al. Gastroenterology 1999, 116: 893 -899.

A HCV infectio egyéb rizikótényezői Ø Ø Ø Ø Haemodialysis Szervtranszplantáció- immunszuppresszió Haemophilia Egyéb eü. beavatkozások (endoscopia pl. ) Verticális terjedés anyáról újszülöttre (3 -4 %) Heterosexuális monogám kapcsolat (min. rizikó 1 -2%) Sporadikus esetek aránya (20 -50 %)

Az akut és krónikus HCV infectio szerológiai profilja Anti-HCV Tünetek +/- Titer HCV RNA ALT Normal 0 1 4 2 3 [Hónapok] 5 6 1 Idő az expozíció után 2 3 [Évek] 4

A betegség természetes lefolyása HCV fertőzés után Acut HCV 60%-85% Krónikus HCV Cirrhosis 20%-30% ~ 10% Máj elégtelenség ~ 5 -10% Tünetmentes hordozó 20 -30% Májrák Májtranszplantáció jelölt NIH Consensus Development Conference Statement. Hepatology. 2002; 36(suppl. 1): S 3. Davis GL et al. Gastroenterol Clin North Am. 1994; 23: 603. Koretz RL et al. Ann Intern Med. 1993; 119: 110. Takahashi M et al. Am J Gastroenterol. 1993; 88: 240.

Autoimmun hepatitis Női dominancia (9: 1) Jellemzően fiatal életkor, de később sem kizárt Magas májenzimek, GPT dominancia, gammaglobulin és Ig. G emelkedés Ø Autoimmun antitestek: ANF, simaizom, mikroszóma Ø Típusos szövettan Ø Egyéb eredet kizárása Ø Jó reakció steroidra Ø Átmeneti syndromák Ø Ø Ø l Társulás cholestatikus májbetegségekkel

Primer biliaris cirrhosis Ø Ø Ø Ø Autoimmun cholestatikus májbetegség Női dominancia Életkor: két csúcs: 20 -30 év il. 50 -60 év között Jellemző tünetek: viszketés, egyéb autoimmun érintettség thyreoiditis, Sjögren sy, osteoporosis Jellemző laborok: magas We, Alk. P, koleszterin, Ig. M. AMA vagy ANF pozitivitás Szövettan: 4 stádium, csak utolsóban van cirrhosis Képalkotó: extrahepatikus elfolyási akadály kizárása: UH, ERCP? Kezelés: ursodeoxycholsav folyamatosan, D vitamin, OLTx

Wilson kór Ø Ø Ø Ø Néha nagyon nehéz felismerni A hepatológiai, neurológiai, pszichiátriai tünetek nem mindig járnak együtt. Májfunkciós eltérések, extrapyramidális tünetek, Kayser. Fleischer gyürü (gyakran hiányzik) Coeruloplazmin szint alacsony (15 % norm) Vizelet rézürités magas (24 órás gyüjtés) Penicillaminra extrém mértékben megemelkedik a rézürítés Családi halmozódás? Klinikai jelentkezés: zsirmáj, krónikus hepatitis, akut fulmináns májelégtelenség, cirrhosis

Gyógyszeres májkárosodás Ø Nem dózisdependens-idiosyncraziás reakció l 6 hónapon belül Kizárásos alapon történhet a diagnózis Ø Nincsen specifikus antidotum Ø l Ø Steroidok általában nem indikáltak Néhány gyógyszer l l l Isonicid, PZA, sulfonamid, phenytoin, halothan, disulfiram valproin sav, amiodaron, metformin, statinok, ofloxacin diclofenac, lisinopril, imipramin, amphetamin/Ecstasy labetalol, ketoconazol, metyldopa, etoposid Rifampycin-INH, amoxicillin-clavulansav (kombinációk)

Köszönöm a figyelmet

Akut HCV fertőzés kimenetele 54 eset megfigyelése 3 hónapig kezelés nélkül 46 betegek tünetekkel 24 (52%) gyógyult 9 beteg tünetmentes 0 % gyógyult 16 héten belül Gerlach et al. Gastroenterology 2003

Az akut hepatitis nem szokványos formái Ø Szubklinikus, sárgaság nélküli, anicterikus hepatitis l Ø Gyakori lehet, ált. később kerül felismerésre Fulmináns hepatitis l Ritka, legtöbbször 1 % alatt, rendkivül súlyos, magas halálozás (80 %) Kolesztatikus hepatitis Ø Elhúzódó hepatitis Ø

Házi orvosi feladatok a krónikus májbetegségek felismerésében Időszakos májfunkciós szűrővizsgálatok, mivel a kezdet a legtöbb esetben tünetmentes Ø Emelkedett májfunkciók észlelése (első alkalom) Ø l l Ø Akut vagy krónikus betegség – időtartam eldöntése, követés Akut esetben intézeti beutalás Tartósan emelkedett májfunkciók l l l Anamnesis: transzfuzió? , műtét, gyógyszerszedés, alkoholfogyasztás Fizikális status: kezdeti stádium? cirrhosis jelei? Etiológia kiderítése: közös feladat a szakrendelésekkel Kezelés: etiológiától függő! A májfunkciós eltérés nem egyenlő a Legalon vagy egyéb májvédők adásával! Rendszeres gondozást igényel

Májbetegséghez társuló vérképi eltérések Ø Ø Elsősorban cirrhosisban, csak ritkán koraibb stádiumban Hypersplenia, kisebb nagyobb lépnagyobbodás mindig van Thrombocytopenia, leukopenia, anaemia Differential diagnózis: l l l ITP-nincsen lépnagyobbodás Myeloproliferativ kórképek: CGL, myelofibrosis Aplastikus anaemia (pancytopenia)

A krónikus májbetegségek diagnosztikája Dr. Tornai István DEOEC Belgyógyászati Intézet, II. Belklinika Gasztroenterológia Tanszék

A májcirrhosishoz vezető krónikus betegségek Alkoholos májbetegségek Nem-alkoholos steatohepatitis Krónikus vírus hepatitisek Autoimmun májbetegségek-Ai. H, PBC, PSC Metabolikus betegségek-Wilson kór, haemochromatosis Ø Vénás kiáramlási nehezítettség-Budd-Chiari sy. Ø Gyógyszerek és toxinok Ø Epeúti betegségek-Sec. biliaris cirrhosis Ø Ismeretlen okok Ø Ø Ø

A fibrosis pathológiai értékelése

Akut hepatitisben virus diagnosztika HAV: anti-HAV-Ig. M Ø HBV: HBs. Ag, HBe. Ag, HBV DNS, anti-HBc. Ig. M Ø HCV: HVC RNS, később lesz pozitiv az anti. HCV Ø HDV: HBs. Ag, HDAg, anti-HDV Ø HEV: anti-HEV Ig. M Ø

A krónikus B hepatitis fertőzés lefolyása Immune tolerancia Immune clearance HBe. Ag pozitív < Alacsony replicatio fázisa >< HBV-DNA Reactivatio fázisa HBe. Ag negatív/ anti-HBe pozitív >105 cp/m. L > <105 cp/m. L 109– 1010 cp/m. L 107– 108 cp/m. L ALT Normal/ enyhe CH Közepes/súlyos CH Cirrhosis HBe. Ag pozitív CHB Normal/enyhe CH Inactiv cirrhosis Inaktív hordozó Közepes/súlyos CH Cirrhosis HBe. Ag negatív CHB Adapted from Fattovich. Sem Liver Dis 2003

A krónikus B vírus hepatitis stádiumai Ø HBe. Ag pozitív krónikus B vírus hepatitis- progresszív betegség l l l Ø Tünetmentes hordozó-stagnáló állapot l l l Ø Magas májenzimek HBe. Ag pozitív, anti-HBe negatív HBV DNS pozitív Normális májenzimek HBe. Ag negatív, anti-HBe-pozitív HBV DNS negatív HBe. Ag negatív krónikus B vírus hepatitis-progresszív betegség l l l Magas májenzimek HBe. Ag negatív, anti-HBe pozitív HBV DNS pozitív

A Flavivírusok családfája (HGV = GBV-C)

A HCV genom változatossága Ø A szekvencia homológia jelentősége l l l < 75 %- különböző genotípus 75 -87 %- subtípus >87 %- quazispecies

A cirrhosis valószínűsége és a HCV fertőzés időpontja

Feltételezett HCV infectio Anti-HCV (ELISA) + - HCV RNS PCR Ismételt HCV RNS + Krónikus HCV (? ) 4 hetente GPT és HCV RNS + Akut HCV infectio Nincs hepatitis Spontán gyógyult - Követés és kezelés (GT, mennyiség biopsia) 12 héten belül spontán gyógyulhat, ha nem, akkor kezelés