Akut lsemiler Prof Dr Bar Kukonmaz HTF Pediatrik
Akut lösemiler Prof. Dr. Barış Kuşkonmaz HÜTF Pediatrik Hematoloji
Akut lösemi-tanım q Kemik iliğinin normal kemik iliği hücrelerinin yerini alan blast hücreleri ile infiltrasyonu, bu hücrelerin periferik kana geçmesi ve diğer dokulara yayılması sonucu bulgu veren malign bir hastalık q Ani başlangıç (günler/haftalar) q Çocukluk çağı en sık görülen kanseri
Patofizyoloji Onkojen veya tümör süpresör genlerde mutasyon Proliferasyon ve hücre sağkalımında artış Farkılaşma ve apoptozisde bozukluk Hücre farkılaşmasında duraksama Klonal çoğalma
Lösemi tipleri Akut lösemi çocuklardaki lösemilerin %97’sini oluşturur Akut lösemi tipleri (çocuklarda) Akut lenfoblastik lösemi (ALL): 75 -80% Akut myeloblastik lösemi (AML): 20% Akut undifferansiye lösemi(AUL): < 0. 5 Acute miks-lineage lösemi (AMLL) Kronik myeloid lösemi çocuklardaki lösemilerin %3’ünü oluşturur Philadelphia kromozomu pozitif lösemi Juvenil myelomonositer lösemi (JMML)
İnsidans Çocuklardaki kanserlerin %25 -30’unu oluşturuyor ALL: 3 -4/100. 000 Ülkemizde her yıl 800 -1200 arasında çocuk lösemi tanısı alıyor ALL pik insidansı 2 -5 yıl arası
Etyoloji-1 ØKesin etyolojisi bilinmiyor ØAşağıdaki faktörlerin patogenezde önemli olabileceği düşünülüyor Radyasyon Kimyasallar (ör; AML’de benzen) İlaçlar (ör; AML’de alkilleyici ilaçlar) ØGenetik yatkınlık Tek yumurta ikizi lösemili kardeş Kardeşte lösemi Kromozomal hastalıklar; Trisomy 21, Bloom sendromu Fanconi anemia
Etyoloji-2 Yatkınlık oluşturan genetik durular ØKonjenital agamaglobulinemi ØPoland sendromu ØShwachman-Diamond sendromu ØAtaksi-telenjiektazi ØLi-Fraumeni sendromu ØNerofibramatozis ØDiamond-Blackfan anemisi ØKostman hastalığı ØBloom sendromu ØLösemiler çoğu kalıtsal genetik yatkınlıktan çok, somatik genetik değişiklikler sonucunda gelişir
Klinik bulgular-1 ALL asıl olarak kemik iliği hastalığıdır Çeşitli organ ve dokularda blastik infiltrasyon Klinik bulgular Farklı klinik spektrumlarda bulgu verebilir Akut-şiddetli başlangıç Hayati tehdit eden kanama, enfeksiyon, solunum sıkıntısı veya sinsi başlangıç Nadir olarak asemptomatik bir çocukta rutin kan sayımında tesadüfen tanı Başlıca şikayetler: ateş solukluk ciltte morluklar ve peteşi kemik ağrısı
Klinik bulgular-2 1. Genel sistemik etkiler (Ateş, halsizlik, yorgunluk) 2. Kİ invazyonu sonucu ortaya çıkan hematolojik bulgular Anemi Nötropeni Trombositopeni • solukluk • ateş • peteşi • yorgunluk • enfeksiyon • purpura • taşikardi • bukkal mokozada • kolay morarma • dispne ülserasyon • Kanama (peteşi, burun ve • Konjestif kalp yetmezliği diş eti kanaması, …) Hepatomegali, splenomegali, lenfadenopati 3. Ekstramedüller tutuluma bağlı bulgular Kemik eklem, MSS, GÜS, GIS, cilt, AC, kalp, … Prezentasyon bulgusu olarak da görülebilir
Ekstramedüller tutulum-1 Kemik eklem bulguları: başlangıçta vakaların %25’inde kemik ağrısı görülebilir Lösemik infiltrasyon sonucunda periosteum veya ekjlem kapsülünde gerilme, kortikal infakt, ilik boşluğunda genişleme Radyolojik bulgular Osteolik lezyonlar, transvers metafizyel radyolusen bandlar, transvers metafizyel artmış dansite çizgileri, subperiostal yeni kemik oluşumu
Ekstramedüller tutulum-2 Santral sinir sistemi ØTanıda ALL’li çocukların %15 -20’sinde kadar BOS’da blast görülebilir ØBunların önemli bir kısmı asemptomatik ØKafa içi basınç artışı bulguları; baş ağrısı, kusma, papil ödemi, letarji ØDiffüz veya fokal nörolojik bulgu ve semptomlar ØKonvülziyon ØEnse sertliği ØKranial sinir tutulumu (En sık 7. kranial sinir) ØSantral sinir sistemi kanaması ØSpinal kord tutulumu (korda bası yapan lokal epidural lösemik infiltrasyon)
Ekstramedüller tutulum-3 Genitoüriner sistem Testiküler tutulum: Genellikle ağrısız büyüme (%1 -2), mikroskobik %20 Over tutulumu: Çok nadir Renal tutulum: Hematüri, HT, böbrek yetmezliği, nefromegali Gastrointestinal tutulum: kanama, hepatik disfonksiyon, Anterior mediastinal kitle: Timus infiltrasonu (%10) T hücreli lösemide Diğer Göz, cilt, kalp, AC, …
Tanı-Laboratuar-1 1. Tam kan sayımı-periferik yayma a. Hemoglobin: orta-önemli derecede azalma normokromik normositer anemi b. Beyaz küre sayısı: azalmış/normal/artmış c. Trombosit sayısı: azalmış (vakaların %92’sinde) d. Periferik yayma: Blast görülmesi 2. Kemik iliği Blastik infiltrasyon (genellikle %80 -100) Megakaryositlerin görülmemesi Spesifik kemik iliği incelemeleri; histokimyasal inceleme immünfenotiplendirme sitogenetik inceleme
Tanı-Laboratuar-2 3. AC grafisi Anteripor mediastinel kitle (Timus infiltrasyonu) 4. Kan biyokimyası Elektrolitler, üre, ürik asit, KC fonksiyon testleri, Ig düzeyleri 5. Beyin omirilik sıvısı Kimyasal özellikler ve hücre değerlendirmesi BOS incelemesi MSS tutulumu açısından önemli 6. Koagülasyon profili 7. Kardiyak değerlendirme 8. İmmünolojik tarama
Ayırıcı tanı İdiopatik tromboistoepenik purpura Aplastik anemi Myelodisplastik sendrom Myeloproliferatif hastalıklar İdiopatik romatoid artrit ve kollajen doku hastalıkları Akut romatizmal ateş Viral enfeksiyonlar (EBV, CMV, …) Metastaik solid tümörler
Sınıflandırma • Morfolojik özellikler • Sitokimyasal özellikler • İmmünolojik özellikler • Sitegenetik ve moleküler özellikler • Işık miksroskopisi • Sitokimyasal testler • İmmünfenotiplendirme • Sitogeneteik lösemi subtiplendirmesi için yapılmalı
Morfoloji Lenfoblast ve myeloblast ayrımı yapılmasında morfolojik bulgular önemli Özellik lenfoblast Myeloblast Büyüklük 10 -20 μm 14 -20 μm Çekirdek Şekil Yuvarlak veya oval Kromatin Pürüssüz, homojen Süngerimsi, gevşek, ağsı Çekirdekçik 0 -2, belirgin değil 2 -5, belirgin Çekirdek membranı Düz, yuvarlak İrregüler Çekirdek/stoplazma oran Çok Az Renk Mavi-gri Miktar İnce Daha çok Granül Yok Var Auer rod Yok Var Sitoplazma
lenfoblast myeloblast
Histokimyasal özellikler Boyanma ALL AML PAS (+) (-) Sudan black (-) (+) Normal Düşük (-) (+) (-)/zayıf (+) (-) T-ALL’de (+) (-) Non enzimatik Enzimatik Peroksidaz Alkalin fosfataz Esteraz Naphthol S-D chloroacetate Naphthol AS-D acetate α-Naphthyl acetate Asid fosfotaz
ALL tiplerinde hücre boyutu ve vakuolizasyon L 1 L 2 L 3 Hücre boyutu Küçük hücreler belirgin Büyük, heterojen hücreler Büyük heterojen hücreler Sitoplazmik vakuolizasyon Değişken Sıklıkla belirgin ALL-L 1 ALL-L 2 ALL-L 3
Çocuklarda ALL-immünfenotiplendirme Pre-B hücreli: ALL’lerin %80’i Sitoplazmik Ig’e göre altguplara ayrılır: transitional pre B common ALL ag (CALLA pozitif) Olgun B hücreli: ALL’lerin %1 -2 Yüzey Ig pozitif ve Burkitt’s lenfoma gibi tedavi edilir Prognozda iyileşme olmuştur ve yüksek riskli ALL tipine benzer T hücreli: ALL’lerin %15 -20’si Daha büyük yaşlarda Lökosit sayısı yüksek Ekstramedüller hastalık Kötü prognoz
Çocukluk ALL’sinde sitogenetik ve moleküler özellikler-1 q Sitogenetik anormallikler biyolojik ve prognostik öneme sahip q Vakaların %75’inde kromozomal translokasyonlar bulunur t(12; 21): <1/1000 (standart sitogenetik); %22 (moleküler yöntemler) Mükemmel prognoz t(9; 22): vakaların %3’ünde daha büyük hastalar daha yüksek lökosit sayısı Sık MSS tutulumu
Çocukluk ALL’sinde sitogenetik ve moleküler özellikler-2 t(1; 19); pre-B sitoplazmik antikor pozitif olanların %25’inde Yüksek lökosit sayısı Daha yoğun tedavi gerekir B-cell ALL translokasyonları MYC genini de içerir Bunların %80’i t(8; 14) geri kalanları t(2; 8) veya t(8; 22) Yoğun tedavi (Burkitt lenfoma tedavisi gibi)
Çocuklardaki ALL’de prognoztik faktörler Faktör İyi Kötü Yaş 1 -10 yaş arası olma <1 yaş, >10 yaş Lökosit sayısı <50. 000/mm 3 >50. 000/mm 3 İmmünfenotip Prekürsör B hücre Olgun B hücre, T hücre Genetik -Hyperdiploidi (kromozom sayısı: 51 -65) -DNA indeks ≥ 1. 16 -Trisomi 4, 10, 17 -t(12; 21) -Hipodiploid (<44 kromozom) -t(9; 22) -11 q 23 kromozomunda MLL genini içeren tranlokasyonlar -t(4; 11) -AML 1 amplifikasyonu MSS tutulumu Yok Var Tedaviye erken yanıt Evet Hayır
ALL tedavisi ØDestekleyici tedavi: eritrosit/trombosit transfüzyonu G-CSF nötropenik ateş ve enfeksiyonda antibiyotik tedavisi ØSpesifik tedavi: remisyon indüksiyon konsolidasyon CNS lösemisinin önlenmesi idame ØAkut lösemi tedavisi hastanın kür olmasını amaçlar ve aşağıdakileri içerir Klinik ve hematolojik remisyon Remisyonun idamesi (kemoterapi ve CMD proflaksisi ile) Hastalık ve tedavi komplikasyonlarının tedavisi Hastaların %80 -90’ında uzun süreli yaşam elde ediliyor
Tam remisyon tanımı q Hastalık ile ilgili semptom olmaması (ör; ateş, kemik ağrısı) q HSMG, LAP ve diğer lösemik infiltrasyon bulgularının (ör; BOS tutulumu) olmaması q Normal kan sayımı q Orta derecede selüler Kİ’de normal granülosit, eritroid, megakaryosit öncülleri, <% 5 blast Kİ remisyon durumu sınıflandırması Sınıflama Kİ blast yüzdesi M 1 Kİ ≤ 5 M 2 Kİ 5 -≤ 25 M 3 Kİ >25
AML ØYaş, insidansı genellikle çocukluk boyunca sabit fakat bazı tipleri >2 yaşda, bazıları adölesan çağda daha sık Yatkınlık sağlayan kalıtsal hastalıklar • Down sendromu • Fanconi anemisi • Kostman sendromu • Bloom sendromu • Diamond-Blackfan anemisi Sekonder AML geliştiren drumumlar • MDS, myeloproliferatif sendrom • Radyasyon • Kemoterapi ilaçları nitrojen mustard siklofosfamid ifosfamid klorombusil melfelan etoposid q Klinik bulgular ALL’ye benzer
AML tanımı WHO sınıflamasına göre en az %20 blast Blast oranından bağımsız olarak AML tanısı koyduran sitogenetik anormallikler t(8; 21) inv (16) t(16; 16) t(15; 17)
AML-FAB sınıflaması M 0 Akut farklılaşmamış lösemi M 1 Matürasyon göstermeyen myeloblastik lösemi M 2 Farklılaşma gösteren myeloblastik lösemi M 3 Akut promyelositik lösemi (APML) M 3 V APML’nin mikrogranüler varyantı M 4 Hem myelositik hem monositik farklılaşma (farklı oranlarda) M 4 EOS Belirgin eozinofil çoğalması M 5 Monositik lösemi M 6 Eritrolösemi M 7 Megakaryositik lösemi
AML-M 2 AML-M 3 AML-M 4 AML-M 5
AML alttiplerinin özellikleri ØAML-M 1 morfolojik olarak ALL-L 2’ye benzer ØAML-M 3: çoğu hücre hipergranüler promyelositlerden oluşur, çok sayıda auer rod bulunur dissemine intravasküler koagülasyon eşlik edebilir t(15; 17) ØAML-M 3 V: çekirdeği çentikli, tipik hipergranüler promyelositler daha az ØAML-M 7: myelofibrozis eşlik eder Down sendromlu çocuklarda sık Morfolojik olarak L 1 -L 2’ye benzer ØM 4, M 5 ve M 7 erken çocuklukta daha çok; diğer çocuklarda FAB MO, M 1, M 2 ve M 3 daha sık ØFAB-M 4 ve M 5 <2 yaş çocuklarda
AML-moleküler genetik t(8; 21): AML vakalarının %15’inde FAB-M 2 iyi prognoz inv (16) t(16; 16): AML vakalarının %15’inde myelomonositik tipi (M 4) Kİ’de anormal eozinofiller İyi klinik seyir t(15; 17); APL (M 3) iyi prognoz
AML-prognoz Kötü prognostik faktörler ØLökosit>100. 000/mm 3 ØMonosomy 7 ØSekonder AML ØFLT 3 -ITD (Reseptör tyrozin kinaz mutasyon internal tandem duplikasyon) Øİndüksiyon sonrası minimal rezidüel hastalık
Sitogenetik özelliklere göre AML prognozu Øİyi prognostik karyotip: t(8; 21) t(15; 17) inv (16) ØIntermediate karyotip: normal karyotip iyi veya kötü grup dışında kalanlar ØKötü prognostik karyotip: monosomi 5 monosomi 7 del (5 q) abn (3 q) diğer kompleks karyotipler
- Slides: 34