ajlescano 2004yahoo com ar 42 Congreso Argentino de

ajlescano 2004@yahoo. com. ar 42º Congreso Argentino de Medicina Respiratoria “Unidad Cardiorespiratoria. Simposio conjunto AAMR-SAC” Hipertensión Pulmonar Secundaria a Enfermedad Tromboembólica Coordinador de Cardiología. Sanatorio Finochietto. Bs As. Argentina Coordinador de Insuficiencia Cardíaca e Hipertensión Pulmonar. Hospital Santojanni Coordinador de Docencia. Sociedad Argentina de Cardiología Adrián J Lescano. MTSAC, MASEHF

PAH y la CTEPH son 2 subgrupos de hipertension pulmonar. Se caracterizan por diferentes factores de riesgo. PAH: asociada a mutaciones genéticas BMPR 2, HIV, enfermedades cardíacas congenital, tejido conectivo y exposición a drogas y toxinas. CTEPH: asociada a Ac antifosfolipidicos, esplenectomía, shunts ventriculo-atrial o marcapasos infectados. La terapéutica utilizada difiere entre la PAH y CTEPH. - Existen mecanismos combinados entre las 2 entidades, incluyendo la disfunción endotelial y el remodelado pulmonar distal. Humbert M. Eur Respir Rev 2010; 19: 115, 59– 63

CLASIFICACION DE HP (NICE 2013) 1 - Hipertensión arterial pulmonar 1. 11. 21. 31. 4 - 1. 51´ - Idiopática Hereditaria (BMPR / ALK 1, Endoglin, SMAD 9, CAV 1, KCNK 3 / Desconocido) Inducidos por drogas y toxinas Asociada con: Enfermedades del tejido conectivo, Hipertensión portal Infección por virus de inmunodeficiencia adquirida (HIV) Cardiopatías congénitas Esquistosomiasis, Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido Enfermedad pulmonar veno-oclusiva y/o hemangiomatosis capilar pulmonar 2 - Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades cardíacas izquierda Disfunción sistólica / Disfunción diastólica / Enfermedad valvular Obstrucción congenita/adquirida del TSVI 3 - Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades respiratorias y/o hipoxemia 3. 13. 23. 33. 43. 53. 6 3. 7 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Enfermedad pulmonar intersticial Otras afecciones mixtas restrictiva/obstructiva Hipoventilación asociado a trastornos del sueño Hipoventilación alveolar Exposición crónica a grandes alturas Anomalías del desarrollo 4 - Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH) 5 - Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales no claros. Desordenes hematológicos: trastornos mieloproliferativos, esplenectomía, Anemia Hemolitica crónica Desordenes sistémicos: Sarcoidosis, histiocitosis, linfangiomatosis, neurofibromatosis, vasculitis. Desordenes metabólicos: enfermedad por depósito de glucógeno, enfermedad de Gaucher, desordenes tiroideos. Otros: Tumores obstructivos, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica en diálisis Segmentación PH

Epidemiologia Conclusiones Factores de Riesgo CTEPH Tratamiento Diagnóstico Diferencial

Epidemiologia Conclusiones Factores de Riesgo CTEPH Tratamiento Diagnóstico Diferencial

Epidemiologia ¿Cuál es la relación? TEP Agudo CTEPH

Epidemiologia La incidencia de CTEPH oscila entre 1% a 3. 8%, a 2 años de seguimiento, en pacientes con tromboembolismo de pulmón agudo. Becattini C. Et al. Chest. 2006; 130: 172– 175. 5. Pengo V. et al. N Engl J Med. 2004; 350: 2257– 2264. Prevalencia de TEP en pacientes con CTEPH **Pepke-Zaba J and col. Circulation. 2011; 124. *Bonderman Dand col. Eur Respir Rev 2009; 18.

Clase Funcional WHO Retrospectivo* Prospectivo** El diagnòstico se establece 14 meses posterior al comienzo de sìntomas **Pepke-Zaba J and col. Circulation. 2011; 124. *Bonderman Dand col. Eur Respir Rev 2009; 18.

Diagnóstico Tardío Consulta CF III – IV 82, 8 % Retrospectivo* Disnea 99% Edemas MI 40. 5% Fatiga 31. 5% Angina 15. 3% Sincope 13. 7% CF III – IV 81, 4 % Prospectivo** **Pepke-Zaba J and col. Circulation. 2011; 124. *Bonderman Dand col. Eur Respir Rev 2009; 18.

Epidemiologia Conclusiones Factores de Riesgo CTEPH Tratamiento Diagnóstico Diferencial

Factores de Riesgo ¿Quiénes son los pacientes en riesgo? “Los factores de riesgo que predisponen al desarrollo de CTEPH incluyen el tamaño del trombo inicial y las condiciones médicas asociadas”. Kim NH and Lang IM. Eur Respir Rev 2012; 21: 123, 27– 31

Factores de Riesgo Con el TEP, factores locales contribuyen a la genesis de trombosis in situ Proteínas procoagulantes y otros factores hemostáticos están asociados con incremento del riesgo de CTEPH. - El incremento en los valores de factor VIII fue identificado como FR para CTEPH (45 con CTEPH vs 200 p con HP no tromboembolica (p 0. 01) Wong CL, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2010; 21: 201– 206. - Anomalías en la estructura y función del fibrinogeno en CTEPH. Morris TA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1270– 1275. N. H. Kim and I. M. Lang. Eur Respir Rev 2012; 21: 123, 27– 31. G. Piazza and Goldhaber. N Engl J Med 2011; 364: 351 -60.

Factores de Riesgo para CTEPH Sintomáticos Estudio prospectivo de 223 pacientes con TEP V. Pengo and coll. N Engl J Med 2004; 350: 2257 -64

Factores de Riesgo Los mecanismos fisiopatológicos que asocian la esplenectomia y la CTEPH son escasamente definidos. Los pacientes esplenectomizados desarrollan un estado protrombotico. Jais X and col. Thorax 2005; 60: 1031– 1034.

Factores de Riesgo FR en CTEPH OR (IC 95%) Valor de p Hipotiroidismo 6. 10 (2. 73 -15. 05) <0. 001 Neoplasias 3. 76 (1. 47 -10. 43) 0. 005 TVP Previa 4. 52 (2. 35 -9. 12) <0. 001 TVP Recurrente 14. 49 (5. 4 -43) <0. 0001 Ulceras Venosas Crónicas 2. 84 (0. 99 -9) 0. 053 APA/LAC 4. 2 (1. 56 -12. 2) 0. 004 LES 0. 11 (0 -1. 21) 0. 076 Marcapaso Infectado 76. 4 (7. 6 -10350) <0. 001 EII 3. 19 (0. 7 -16. 3) 0. 12 Esplenectomía 17. 8 (1. 5 -2438) 0. 017 Hb Anormal 0. 84 (0. 05 -122) 0. 91 EPOC 0. 47 (0. 1 -1. 7) 0. 25 Mielofibrosis 0. 34 (0. 02 -8. 4) 0. 51 D. Bonderman, et al. Eur Respir Rev 2009; 18.

Epidemiologia Conclusiones Factores de Riesgo CTEPH Tratamiento Diagnóstico Diferencial

ESC/ERS GUIDELINES Diagnóstico de Hipertensión Pulmonar European Heart Journal 2009: 30; 2493– 2537. Differential diagnosis

ESC/ERS GUIDELINES Diagnóstico de Hipertensión Pulmonar European Heart Journal 2009: 30; 2493– 2537. Differential diagnosis

Diagnostico Diferencial Los consensos recomiendan la realización de un centellograma V/Q para detectar CTEPH üGalie N, et al. ESC/ERS/ISHLT Guidelines. Eur Respir J 2009 üJaff MR, et al. Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation 2011 üMehta S, et al. CTEPH: Clinical Practice Guideline. Can Respir J 2011 üWilkens H, et al. Cologne Consensus Conference. Int J Cardiol 2011 Centellograma V/Q: Sensibilidad 96 -97% y especificidad 90 -95% Tunariu N, et al. J Nucl Med 2007

Diagnóstico Diferencial Task Force 10: CTEPH Diagnostico e Intervención Sospecha - Ecocardiograma - VQ scan Confirmación - Cateterismo Derecho - Angiografía Pulmonar (Selective DSA, CTPA, MRA) Determinación del Riesgo - Hemodinámica - Comorbidilidades - Cirugía/ CTEPH team con experiencia WSPH – Nice 2013.

Epidemiologia Conclusiones Factores de Riesgo CTEPH Tratamiento Diagnóstico Diferencial

Tratamiento PEA Angioplastía Pulmonar Tratamiento Médico PEA is la terapéutica de elecciòn en la CTEPH (1980), pero…… > 4000 intervenciones

Tratamiento Mortalidad Peri-operative/PVR Registro internacional de 679 pacientes p < 0. 05 Mayer E, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 141: 702 -10.

Tratamiento “Seguridad de la PEA hoy” La mortalidad hospitalaria es baja en centros con experencia: - PEACOG, 74 pacientes: 1. 4% Vuylsteke et al Lancet 2011; 378: 1379 - UCSD, ultimos 5000 pacientes: 2. 2% Madani et al. Ann Thor Surg 2012; 94: 97 - European prospective registry: 4. 7% Mayer et al. Thorac Cardiovasc Res 2011; 141: 702

Tratamiento Clasificación Thistlethwaite et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 1203– 1211

Tratamiento Clasificacion Type 2 Type 1 Enfermedad Proximal Type 3 Type 4 Enfermedad Distal PEA Incierto / Inoperable (50%) HP Residual (10%) Considerar tratamiento médico y/o dilatación con balón Thistlethwaite et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 1203– 1211

Tratamiento PEA Angioplastia Pulmonar Tratamiento Médico - 68 pacientes consecutivos con CTEPH inoperable sometidos a angioplastía pulmonar con balón (APB). - La APB fue realizada en diversas etapas y modalidades, para maximar la eficacia y reducir el riesgo de injuria por reperfusiòn. - En total 4 sesiones por pacientes se realizaron, con un promedio de 3 vasos dilatados por sesion. Mizoguchi H. , et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012 Dec; 5(6): 748 -55

Tratamiento PEA Angioplastía Pulmonar Tratamiento Médico Mizoguchi H. , et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012 Dec; 5(6): 748 -55

Tratamiento Medico PEA Angioplastia Pulmonar WHO FC MPAP C I PVR Mizoguchi H. , et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012 Dec; 5(6): 748 -55

Tratamiento PEA Angioplastia Pulmonar Tratamiento Médico PEA Angioplastia Pulmonar > 7000 casos 127 casos reportados, 4 series de caso Mejoria Hemodinamica +++ + selección de casos inoperables Invasivo Alto Moderado > 5 años de sobrevida 3 años Aceptada, reproducible, guidelines Emergente, solo experimental, pendientes trials Experiencia Evento a largo plazo Recomendaciones David Jenkins´s presentation. Task Force 10: WSPH 2013 – Nice

Tratamiento PEA Angioplastia Pulmonar Tratamiento Médico: Arteriopatía de pequeños vasos similar a la HP idiopática e incremento de la concentración de ET-1. David Jenkins´s presentation. Task Force 10: WSPH 2013 – Nice

Tratamiento Enfermedad de pequeños vasos que contribuyen a la CTEPH: 1 - Obstrucción de arterias sub-segmentarios y distales que exceden al alcanze de la PEA. 2 - Arteriopatia pulmonar de pequeñas arterias musculares y arteriolas distales. 3 - La histopatologia del tejido pulmonar demuestra engrosamiento intimal y lesiones plexiformes en arterias pequeñas y arteriolas. La HP persistente de pequeños vasos, es la mayor causa de morbi-mortalidad post-operatoria N. H. Kim and I. M. Lang. Eur Respir Rev 2012; 21: 123, 27– 31. G. Piazza and Goldhaber. N Engl J Med 2011; 364: 351 -60.

Tratamiento “Terapéutica Medica en CTEPH” ¿Evidencia? 2010 Open-label uncontrolled study Non-randomized, openlabel prospective study Ghofrani HA, et al. Eur Respir J. 2010; 36(4): 792 -90 Suntharalingam J, et al. Chest. 2008; 134(2): 229 -36 2008 Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(25): 2127 -34. open-label uncontrolled clinical trial 2007 Retrospective analysis Seyfarth HJ, et al. Respiration. 2007; 74(3): 287 -92. Reichenberger F. , et al. Eur Respir J. 2007(5): 922 -7. Skoro-Sajer N. , et al. J Thromb Haemost. 2007(3): 483 -9. Open-label uncontrolled study Cabrol S. , et al. J Heart Lung Transplant. 2007(4): 357 -62. Caso series 2005 Bonderman D, et al. Chest. 2005; 128(4): 2599 -603. Hoeper MM, et al. Chest. 2005; 128(4): 2363 -7. 2003 Ghofrani HA. , et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167(8): 1139 -41. 2002 H. Olschewsk. I, et al. N Engl J Med 2002; 347: 322 -9. Open-label multicenter study Open-label uncontrolled study

Tratamiento “Terapéutica Medica en CTEPH” ¿Evidencia? CHEST. Riociguat Estudio piloto con escaso poder sobre el end point primario. Suntharalingam J, et al. Chest. 2008; 134(2): 229 -36 2008 Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(25): 2127 -34. El BENEFi. T fue un doble-ciego, randomizado, placebo-controlado en CTEPH 2002 H. Olschewsk. I, et al. N Engl J Med 2002; 347: 322 -9. CTEPH; 32, 7% de los pacientes.

Tratamiento BENEFi. T Bosentan Effects in i. Nop. Erable Forms of chron. Ic Thromboembolic pulmonary hypertension. A Randomized, Placebo-Controlled Trial Características demográficas y basales Placebo (n 80) Bosentan (n 77) 63. 1 ± 10. 3 63. 0 ± 12. 9 Females (%) 58. 8 71. 4 Previous PEA (%) 27. 5 28. 6 787 333 778 323 344. 5 82. 6 340. 0 85. 3 22/56/2 22/51/3 Cardiac index, mean±SD(l/min/m 2) 2. 35 0. 55 2. 24 0. 54 TPR, mean SD (dyn·s·cm-5) 936 347 944 340 m. PAP, mean SD (mm Hg) 47. 4 12. 5 44. 2 10. 4 m. RAP, mean SD (mm Hg) 8. 4 6. 0 8. 3 6. 1 Borg dyspnea index, mean SD 4. 1 2. 3 4. 4 2. 0 1, 405 ± 1, 882 1, 481 ± 1, 833 Age, mean ± SD(ys) PVR, mean ± SD(dyn. s. cm-5) 6 MWD, mean ± SD(m) WHO functional class (II/IV) NT-pro. BNP, mean SD (ng/l) Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(25): 2127 -34.

Tratamiento Resultados hemodinámicos RVP: Reducción significativa Indice Cardíaco: Incremento significativo Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(25): 2127 -34.

Tratamiento Resultados clínicos Significativos efectos en la reducción de síntomas (Borg dyspnea index*) Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(25): 2127 -34. CF WHO*

Tratamiento Reducción significativa del NT-pro-BNP* Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(25): 2127 -34. Efectos en el 6 MWD

Algoritmo Terapéutico Diagnóstico de CTEPH Anticoagulación Determinar la Operabilidad por el team CTEPH Operable PEA No-operable 2° Opinión de centros con experiencia Tratamiento médico Hipertensión Pulmonar persistente Terapias Emergentes Referir a un centro de trasplante pulmonar M. Delcroix. WSPH (Task Force 10) – Nice 2013

CTEPH Conclusiones - 1% to 3. 8% de los pacientes desarrollan CTEPH dentro de los 2 años de TEP agudo. 80% diagnóstico en CF III-IV Factores de Riesgo - Tamaño del trombo inicial y condiciones medicas. Diagnostico Diferencial - PAH: V/Q scan normal → aleja la sospecha CTEPH. Epidemiologia Tratamiento La principal decision es identificar pacientes con accesibilidad para la tromboendarterectomia, donde el objetivo es la reducción sustancial en la resistencia vascular pulmonar. Tratamiento medico debe reservarse para cuadros inoperables o aquellos con HP persistente o recurrente.