AINES Prof Poty Ribeiro Tubino INFLAMAO Resposta normal

AINES Prof. Poty Ribeiro Tubino

INFLAMAÇÃO � Resposta normal protetora contra uma lesão tecidual � Causas: trauma físico, substâncias químicas, agentes microbiológicos. � Quando há cura o processo desaparece

A INFLAMAÇÃO É MULTIFATORIAL

Trauma Calor Microrganismos Reações imunes Destruição de tecidos Injúria INFLAMAÇÃO Rubor Tumor Calor Dor Perda da função

INFLAMAÇÃO calor rubor edema dor Perda da função

• Alterações do calibre vascular (SNA, Mediadores. . . VC (feed back SRAA). . . VD. . . Estase); • Alterações da microvascularização (Hiatos endoteliais); -Princípio de Le Chatelier Lei de Starling; -Mediadores: Histamina, IL, TNF; -Lesão endotelial direta; -Lesão endotelial leucocitária (por Diapedese); -Transcitose vesicular; • Adesão e Rolagem (Selectinas, MAC’s, Integrinas); • Exsudação (d = 1, 020 g/cm 3); • Diapedese por Quimiotaxia (fatores quimiotáticos); • Sinais Clínicos Clássicos (Sinais Cardeais): Calor, Rubor, Tumor (edema), Dor e “functio

Lei de Starling & Princípio de Le Chatelier

Tecido Normal Tecido Inflamado

MAC’s

ÁCIDO ARAQUIDÔNICO � � � Ácído graxo de 20 C Produzido a partir dos fosfolipídeos de membrana através da fosfolipase Através da ciclooxigenase é convertido à PGG 2, que por sua vez é convertida em PGH 2 e demais mediadores químicos

AINES

CASCATA DA INFLAMAÇÃO

MEDIADORES QUÍMICOS � Originam-se do plasma ou das células (leucócitos, macrófagos, mastócitos, células endoteliais e plaquetas) � Inicialmente, a produção e liberação dos mediadores químicos é desencadeada pelo próprio estímulo agressor, posteriormente pela própria inflamação � Mediadores executam sua atividade biológica ligando-se a receptores específicos nas células-alvos � Estimulam a liberação de mediadores pelas próprias células-alvo

� Depois de ativados e liberados da celula, tem vida curta � Tem potencial de causar efeitos nocivos � Quando todos os mediadores químicos forem neutralizados, a reação inflamatória cessa e o tecido volta às condições normais. � Ex: histamina, proteínas do sistema complemento, prostaglandinas, citocinas, leucotrienos, óxido nítrico. .

MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Origem celular PROSTANOIDES Estímulo fisiológico Estímulo inflamatório COX-1 (constitutiva) COX-2 (induzida) Macrófagos Plaquetas Endotélio Mastócitos Rim Endotélio Estômago PGD 2 PGE 2 TXA 2 PGE 2 PGI 2 Citoprotetora gátrica e mantenedora da homeostase renal e plaquetária INFLAMAÇÃO

CICLOOXIGENASE �O termo COX deve-se ao seu proposto mecanismo de ação consistir na formação de peróxidos bicíclicos (endoperóxidos) a partir da oxigenação de ácidos graxos polinsaturados

PROSTAGLANDINAS � � � � � Inflamação Coagulacão sangüínea Ovulação Parturição Metabolismo ósseo Crescimento e desenvolvimento neuronal, cicatrização de feridas Função renal Tônus vascular Respostas imunes

CICLOOXIGENASE � Expressão aumentada de COX-2 também tem sido implicada na Doença de Alzheimer, além de outras condições neurológicas � Recentemente foi proposta a existência de uma terceira isoforma desta família enzimática, denominada COX-3, a qual, produziria substâncias antiinflamatórias

INIBIÇÃO � � Os AINES inibem, de forma variável, ambas as isoformas COX em suas dosagens terapêuticas Uma baixa relação COX-2/COX-1 implica em ser o agente relativamente seletivo para COX-2

INIBIDORES SELETIVOS PARA COX 2 � Se em sua dosagem terapêutica um determinado antiinflamatório inibe apenas a isoforma COX-2, sem interferência na atividade COX-1, denomina-se agente inibidor específico COX-2 � Coxibs � Celecoxib -1998 � Rofecoxib - 1999 � Parecoxib (parenteral)

EFEITOS TECIDUAIS Função Renal Prostaglandinas são importantes moduladores fisiológico do tônus vascular e equilíbrio hídrico em rins de mamífero �A angiotensina libera prostaglandinas vasodilatadoras � Na falta dessas prostaglandinas, pode ocasionar isquemia e dano renal irreversível. � Interagem com antihipertensivos �

EFEITOS TECIDUAIS �A medula renal é o local da maior síntese de prostaglandinas e apresenta importante expressão de COX-1 e também COX-2. � AINES específicos para a COX-2 também podem apresentar danos renais

EFEITOS TECIDUAIS Função Gastrointestinal � Lesões agudas gastrointestinais estão entre os efeitos colaterais mais freqüentes e graves associados com AINES convencionais. �A COX-1 esta intimamente ligada a prevenção de erosões e ulcerações na mucosa gástrica (PGE 2 e PGI 2)

� Diante de infecções ou úlceras gástricas já formadas, assim como infecção pelo Helicobacter pylori, detecta-se maior expressão de COX-2 nas células epiteliais do estômago, induzindo a formação de prostaglandinas (PGE 2) que contribuem para a cicatrização destas lesões

Funções Hepática e Pancreática � Hepatotoxicidade � AINES convencionais apresentam maior risco de dano hepático que seletivos (MADDREY, 2000) � Celecoxibe – hepatite e pancreatite (Carillo. Jimenez, 2000 e O´Beirne, 2001)

EFEITOS TECIDUAIS Sistema Cardiovascular e Função Plaquetária � Plaquetas – Tromboxano A 2 e Endotélio – Prostaciclina (PGI 2) � A aspirina é bloqueador irreverssível da COX -1 plaquetária � Inibidores seletivos suprimem a produção de PGI 2

EFEITOS TECIDUAIS Sistema Nervoso � As prostaglandinas são conhecidas por mediarem febre, reações inflamatórias no tecido neural e mais recentemente, por influenciarem na função cerebral Câncer e AINES � Tumores colo-retais, gástricos e esofágicos, tanto em animais de experimentação como também em humanos, expressam altos níveis de COX-2.

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES è è è è è Salicilatos Derivados do para-aminofenol Derivados do ácido fenilacético Derivados indólicos Fenamatos Derivados do ácido eteroarilacético Derivados do ácido propiônico Ácidos enólicos (oxicans) Derivados pirazólicos Outros

PRINCIPAIS MEDICAMENTOS � Analgésicos não opióides: Ø AAS (Aspirina. R); Ø Ac. Mefenâmico (Ponstan. R); Ø Diclofenaco (Cataflam. R, Voltaren. R); Ø Ibuprofeno(Advil. R); Ø Paracetamol (Tylenol. R);

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES SALICILATOS è è è Ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, metilsalicilato, sulfasalazina Mec. de ação èInibição irreversível da COX Propriedades farmacológicas èAnalgésicos - Antipiréticos Antiinflamatórios èInibição da agregação plaquetária - terapia do infarto do miocárdio

SALICILATOS è Propriedades farmacocinéticas èÁcidos fracos - não ionizados – absorção = estômago èNo plasma e tecidos é hidrolisada - salicilato è concentrações - ligada a proteínas - concentrações - disponível èÉ excretada 25% de forma inalterada - % maior em urina alcalina èDose baixa - T 1/2 - 4 h, Alta dose - T 1/2 > 15 h

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS § Ácidos fracos - não ionizados – absorção = § § estômago No plasma e tecidos é hidrolizada - salicilato concentrações - ligada a proteínas - concentrações - disponível É excretada 25% de forma inalterada - % maior em urina alcalina Dose baixa - T 1/2 - 4 h, Alta dose - T 1/2 > 15 h

SALICILATOS è Efeitos adversos (locais e sistêmicos) è Estômago - gastrite - erosão - sangramentos focais è Salicilismo - ingestão de altas doses - toxicidade crônica moderada: zumbidos, tonturas, dim. da audição, náuseas e vômitos è Erupções cutâneas è Alteração do equilíbrio ácido-base e eletrolítico aumento da respiração è Hiperpirexia è Distúrbios da hemostasia

SÍNDROME DE REYE �É um distúrbio raro do fígado e do cérebro � Vômitos, náuseas, letargia, delírios, coma, amnésia, respiração acelerada e pode levar à morte

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES DERIVADOS DO PARAMINOFENOL è Acetaminofen è Mec. de ação è Inibição não competitiva reversível rápida da COX è Propriedades farmacocinéticas è É bem absorvido quando administrado oralmente è Conc. máximas no plasma - 30 a 60 min è T 1/2 - 2 -4 h è 20 a 50% - ligada a proteínas è Inativado no fígado - doses terapêuticas - 90 a 100% inalterada na urina è Propriedades farmacológicas è Analgesia e antipirese è Pouco efeito antiinflamatório

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES DERIVADOS DO PARAMINOFENOL èEfeitos adversos è Doses terapêuticas - poucos efeitos - reações cutâneas alérgicas è Intoxicação aguda - náuseas, vômitos, anorexia, dor abdominal è Doses tóxicas: hepatotoxicidade grave - metabólito tóxico è Uso crônico - aumenta o risco de lesão renal è Toxicidade renal è Coma hipoglicêmica è Metabólito – N-acetilbenzoquinona (antídoto – Nacetilcisteína)

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES DERIVADOS ÁCIDO ACÉTICO � � � � INDOMETACINA (Indocid) ACECLOFENACO (Proflam) SULINDACO (Clinoril) DICLOFENACO (Voltaren) (Cataflam) EFEITOS FARMACOLÓGICOS Potente anti-inflamatório inibição COX superior - indometacina EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES � GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede � hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES DERIVADOS DO ÁCIDO FENILACÉTICO è Diclofenaco è Mec. de ação è Inibição competitiva reversível rápida da COX è Reduz conc. intracelular de ácido araquidônico è Propriedades farmacológicas è Antiinflamatório, analgésico e antipirético è Efeitos adversos è Distúrbios gastrointestinais è Dispepsia, náuseas e vômitos è Sangramento, ulcerações e perfurações è Nervosismo, ansiedade, insônia, vertigem è Reações cutâneas e alérgicas è Dim. da função renal

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Diclofenaco Cerca de 40 a 50% do diclofenaco são biotransformadas na primeira passagem pelo fígado (meia-vida curta) em 4 hidroxidiclofenaco � Pela via de administração IM, o fármaco alcança maior concentração sistêmica � Síndrome de Nicolau: Necrose tecidual local induzida pela aplicação intramuscular �

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES DERIVADOS DO ÁCIDO HETEROARIL ACÉTICO è Tolmetina, cetorolaco è Propriedades farmacológicas è Antiinflamatórios (tolmetina > cetorolaco) è Analgésicos (cetorolaco > tolmetina) è Cetorolaco - adm. parenteral - dores pós operatórias/crônicas è Antipiréticos (tolmetina > cetorolaco) è Efeitos adversos è Dor epigástrica è Dispepsia, náuseas e vômitos è Ulcerações gástricas è Nervosismo, ansiedade, insônia, vertigem è Distúrbios visuais, cefaléia è Dor no local da injeção (cetoloraco)

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES FENAMATOS è Ácidos: mefenâmico, meclofenâmico è Mec. de ação è Inibição competitiva reversível rápida da COX è Propriedades farmacológicas è Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatórios è O principal uso tem sido na dismenorréia devido a ação antagonista nos receptores da PGE 2 e PGF 2 alfa. è Efeitos adversos è Dispepsia è Diarréia, esteatorréia è Inflamação intestinal è Anemia hemolítica - tipo autoimune

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO è NAPROXENO (Naprosyn)(Flanax) è IBUPROFENO (Artril)(Artrinid)(Dalsy)(Alivium)(Spidufen) è CETOPROFENO (Profenid) è FLURBIPROFENO (Ocufen) (Targus) è INDOPROFENO (Flosin) è FENOPROFENO (Algipron) (Trandor) è Mec. de ação èInibição competitiva reversível rápida da COX èApresentam efeito antiinflamatório, analgésico e antipirético èA baixa toxicidade – alto uso

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES è Propriedades farmacológicas èAntiinflamatórios - Naproxen é 20 x mais potente do que aspirina èAnalgésicos e antipiréticos èOxaprozin - dose única diária è Efeitos adversos è Gastrointestinais è è ( que da aspirina) Dor epigástrica ( quando adm. junto com alimentos) Dispepsia, náuseas e vômitos è Cefaléia, tonturas e ototoxicidade

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES ÁCIDOS ENÓLICOS (OXICANS) è Piroxican, meloxican, tenoxican è Mec. de ação è Inibição competitiva reversível rápida da COX è Meloxican – Seletividade para COX-2 è Propriedades farmacológicas è Analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios è Efeitos adversos è Distúrbios gastrointestinais è Meloxican - Efeitos indesejados quase nulos

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES DERIVADOS DA PIRAZOLONA è Fenilbutazona, oxifenilbutazona, antipirina, aminopirina e dipirona è Mec de ação è Inibição competitiva reversível rápida da COX è Propriedades farmacológicas è Antiinflamatório è Analgésicos e antipiréticos (< aspirina) è Efeitos adversos è Náuseas e vômitos, desconforto gastrointestinal è Úlceras, hemorragias e perfurações è Hepatites, estomatites ulcerosas, nefrites è Anemia aplásica, leucopenia, agranulocitose e trombocitopenia è Reações cutâneas è Retenção de líquido e edema

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES � Dipirona Proibida nos EUA por causar agranulocitose e anemia aplástica Tem sido criticado o uso da dipirona como analgésico, recomendando que somente deve ser utilizado em convulsões febris em crianças ou em febres refratárias

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES OUTRAS DROGAS ANTIINFLAMATÓRIAS NÃO HORMONAIS è Nabumetona è Mais seletiva para a COX-2 è Pró-droga è Poucos efeitos adversos gastrointestinais è Cefaléias, reações cutâneas, tonturas, prurido è Nimesulide è Fracos inibidores das COXs 1 e 2 è Mais seletivo para a COX 2 è Inibe funções de leucócitos (oxidativas/liberação de mediadores) è Moderados efeitos indesejados è Uso em pacientes alérgicos à aspirina

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO ou OXICAMS è PIROXICAM (Feldene)(Inflamene) è TENOXICAM (Tilatil)(Tenotec)(Tenoxen) è MELOXICAM (Inicox) (Meloxil) (Movatec) (Leutrol) è BETA-CICLODEXTRINA-PIROXICAM (Brexin) (Flogene)(Cicladol) è Mec de ação è Inibição competitiva reversível COX è Têm a vantagem de ter meia vida mais longa è Propriedades farmacocinéticas – piroxicam tem a meia-vida de 50 horas – tenoxicam tem a meia-vida plasmática de 70 horas – meloxicam tem a meia-vida de cerca de 20 horas

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES è Propriedades farmacológicas èAntiinflamatório èAnalgésicos e antipiréticos (< aspirina) èAlém de serem usado para o tratamento das doenças inflamatórias, principalmente o piroxicam é também utilizado no tratamento das lesões musculoesqueléticas, na dismenorréia, na dor do pós-operatório.

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES è è è Efeitos adversos Sintomas gastrintestinais são os mais frequentemente Interações medicamentosas èO piroxicam e o tenoxicam podem levar as interações medicamentosas semelhantes as que ocorrem com o diclofenaco, mas, o meloxicam não interage com a maioria dos medicamentos que interagem com o diclofenaco, como a digoxina, furosemida e outros.

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES COX-1 Indometacina Sulindaco Aspirina Piroxican Ibuprofeno Ácido menfenâmico Diclofenaco Naproxeno BF 389 (nabumetone) CGP 28238 DUP 697 L-745, 337 Meloxican NS 398 SC 58125 (celecoxib) COX-2 Potência Antiinflam. _ Complicações gastrointestinais _

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Comparação entre seletividades dos AINES quanto as ciclooxigenases (IC 50 em µM e razão IC 50) piroxicam indometacina ibuprofeno meloxicam nimesulida COX-1 COX-2/1 0, 0005 0, 028 4, 85 4, 8 9, 2 0, 3 1, 68 72, 8 0, 43 0, 52 600 60 15 0, 09 0, 06 Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Classificação dos AINES (antes COX-2) ácido carboxílico dose aspirina 2, 4 -6 g/dia 2 x/dia diflunisal 0, 5 -1, 5 g, 2 x/dia salsalatos 1, 5 -3, 0 g, 2 x/dia trissalicilato 1, 5 -3 g, 2 x/dia de Mg+ fenamatos meclofenamatos ácido mefenâmico dose 50+100 mg. 3 x/dia 250 mg, 4 x/dia Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002) ácido propiônico dose ibuprofeno 100 -400 mg, 4 x/dia naproxeno 250 -500 mg, 2 x/dia fenoprofeno 300 -600 mg, 4 x/dia cetoprofeno 75 mg, 3 x/dia flurbiprofeno 100 mg, 3 x/dia oxaprozina 600 mg, 4 x/dia

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Reclassificação dos AINES Inibidores seletivos da COX-1 aspirina Inibidores não seletivos inibidores seletivos Inibidores altamente seletivos da COX-1 aspirina (altas doses) indometacina piroxicam diclofenaco ibuprofeno nabumetona Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002) da COX-2 meloxicam etodolaco nimesulida salicilato da COX-2 celecoxib refecoxib

ANTIINFLAMATÓRIOS INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2 EFEITOS TERAPÊUTICOS • Antiinflamatório Moderado • Analgésico Moderado X • Antipirético EFEITOS ADVERSOS • Irritação Gástrica • Erosão Gástrica • Sangramento X • Lesão Renal • Eventos Cárdio. Vasc • R. Anafilactóides LFO

ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Doses dos AINES FÁRMACOS meloxicam nimesulida celecoxib refecoxib ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA BRASIL Meloxil ® Nimeflan ® Celebra® Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002) DOSES 7, 5 A 15 mg/dia 200 a 400 mg/dia 25 a 50 mg/dia

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA � Anti-hipertensivos (inibidores da ECA, diuréticos e beta-bloqueadores) � Foi sugerido que os AINES poderiam aumentar a concentração plasmática do lítio através da redução da taxa de filtração glomerular, devido à inibição da síntese de prostaglandinas (WILTING et al. , 2005) � Anticoagulantes

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA � Interações entre os AINES e o metotrexato são mais comuns de ocorrer na terapia anticancerígena. � Os antiinflamatórios podem reduzir a excreção renal do metotrexato, predispondo este medicamento aos seus efeitos tóxicos, como por exemplo, falência renal (HAAS, 1999; MEECHAN, 2002).

ANTICONVULSIVANTES e sua relação com o tratamento da dor

ANTICONVULSIVANTES Algumas drogas anticonvulsivantes são utilizadas no tratamento da dor e podem ser incluídas em um grupo de drogas que recebe a denominação de ANALGÉSICOS ADJUVANTES, as drogas desse grupo tem como indicação primária outra, que não a dor, mas são analgésicas em algumas situações dolorosas.

ANTICONVULSIVANTES Os analgésicos adjuvantes são muito valiosos no tratamento das síndromes neuropáticas, que são frequentemente refratárias aos analgésicos tradicionais

CONDIÇÕES DOLOROSAS QUE PODEM SER TRATADAS COM ANTICONVULSIVANTES: � -Neuralgia o trigêmeo � � � -Neuralgia pós-herpética -neuralgia diabética -dor devida ao câncer -Neuralgia do glossofaríngeo -neuralgia pós-trauma

EXEMPLOS DE ANTICONVULSIVANTES NO TRATAMENTO DA DOR. � Fenitoína - eficaz no tratamento de dores como neuralgia do trigêmeo e pós –herpética. � Seu efeito pode ser aumentado pela combinação com outros anticonvulsivantes ou anti-depressivos.

ANSIOLÍTICOS E TRANQUILIZANTES “Têm a propriedade de atuar sobre a ansiedade e a tensão. Chamadas de tranqüilizantes, por acalmar a pessoa estressada, tensa e ansiosa. O principal efeito terapêutico é : diminuir ou abolir a ansiedade das pessoas, sem afetar em demasia as funções psíquicas e motoras. . . ” � Ex: Diazepam, Lorazepam �

ANSIOLÍTICOS E TRANQUILIZANTES São as drogas mais usadas em todo o mundo. � Não são antineuróticos, antipsicóticos ou antiinsônia � São coadjuvantes do tratamento psiquiátrico, quando a causa básica da ansiedade ainda não estiver resolvida. �

ANSIOLÍTICOS E TRANQUILIZANTES � FARMACOCINÉTICA �O equilíbrio da droga no organismo ocorre até depois de 3 dias de uso. � Tem absorção mais lenta por via intramuscular, havendo necessidade de rapidez, a via oral ou endovenosa é preferível. � O efeito ansiolítico está relacionado com o GABA � GABA é um neurotransmissor com função inibitória capaz de atenuar as reações serotoninérgicas responsáveis pela ansiedade.

MECANISMO DE AÇÃO

ANSIOLÍTICOS E TRANQUILIZANTES � Ultimamente as pesquisas têm indicado a existência de receptores específicos para os benzodiazepínicos no SNC, sugerindo a existência de substâncias endógenas muito parecidas com os benzodiazepínicos. Uma espécie de “benzodiazepínicos naturais”, ou de “ansiolíticos naturais”.