AI MMNOLOJS VE AILAR Dr Alian Yldran Terimler

AŞI İMMÜNOLOJİSİ VE AŞILAR Dr. Alişan Yıldıran

Terimler • • • Ampirik: Gözleme dayalı bilgi, nasıl olduğunu açıklamaz. Adjuvan: antijen sunumunda immün sistemin uyarılmasını arttıran Afinite matürasyonu: bağlanmanın olgunlaşması, güçlenmesi Antijen sunucu hücre (APC) : patojeni fagosite edip, parçaladıktan sonra membranında MHC I ve II ile eksprese eder. APC≈Dendritik hücre Germinal merkez: B hücrenin CSR, afinite matürasyonu ve plazma hücresine dönüştüğü yer Class switch recombination (CSR): başlangıçdaki tek tip Ig. M’den diğer Iglere dönüştürme İnflamazom: İnnate immünitenin hücre içi TLR, NLP ve kaspazlarla (apoptoz) bağlantısını sağlar. Somatik Hipermutasyon (SHM): Tek bir anitjenik yapıya yüksek duyarlık geliştirme işlemi Toll like reseptör (TLR): mikroplara özgü bazı paternleri ve intrensek tehlike sinyallerini ( nükleer antikor gibi) tanıyarak innate immüniteyi harekete geçiren ve 10 çeşidi bulunan sistem Polisakkarid: bakteri membran ve kapsülünü oluşturan karbonhidrat yapı T-bağımsız Peptid: protein parçası T-bağımlı

Koruyucu Tababet • Bir hastalığın oluşmadan önlenmesidir. • Temizlik – El yıkama enfeksiyon bulaşmasını önleyen en önemli tedbirdir. – Veba, Cüzzam • Aşılama – Rutin – Risk grubu (seyahat, sağlık personeli) Katkı, 2006

Lady Montagu • 1716’da İstanbul’da bulunmuş. • Şark mektupları adlı kitabında Türklerin Çiçek hastalığı geçiren kişilerin döküntülerinden çocuklarına sürdüklerini yazmış, kendisine ve çocuklarına da uygulamış.

• 1796’da Jenner Çiçek hastalığı geçiren ineklerden hazırladığı aşıyı kullanıma sundu. • Vacca (Latince) inek • Aşı tarihinde ikinci önemli kişi ise Pastör’dür, Kuduz ve Şarbon aşısını geliştirdiği laboratuarı (Pastör Enstitüsü) Sultan Abdülhamid tarafından desteklenmiştir. Katkı, 2006

İmmün Sistem Non-spesifik immünite (Innatehazır) Spesifik immünite (AdaptiveÖğrenilmiş)

İmmün Cevap Abbas, Immunology

Abbas, 2004

Antijen sunumu CD 4 ≈ MHC II CD 8 ≈ MHC I

Microbiome-Symbiosis • İnsan ağırlığının yarısından fazlası taksonomik olarak onbinlerce farklı mikroorganizmalardan oluşur • Bu mikroorganizmaların oluşturduğu evrene mikrobiom • Birlikte yaşamaya simbioz denilir. • Antibiyotikler ve immün sistemi etkileyen aşı gibi etkenler mikrobiom dinamiğini etkiler. Relman, 2012

Mukozal immünite

Aşı cevabının başlaması Aşı antijeni kafi tehlike sinyali oluşturuyorsa DC’I aktive eder ve lenf noduna göç eder. Siegrist, 2008, WHO

Peptidlere foliküldışı ve germinal merkez cevabı Siegrist, 2008, WHO

Foliküldışı cevap • Naiv B hücreleri kemik iliğinden çıktıkdan sonra antijenle karşılaşıncaya kadar dolaşımda kalır. • Antijenle karşılaşınca CCR 7 ile lenf dokunun T hücre bölgesine gider. • Burada DC ve Th ile CSR ardından plasma hücresine dönüşürek antikor üretir. • Kısa süreli ve düşük afinitelidir. Siegrist, 2008, WHO

Germinal merkez cevabı • Burada B hücresinin CXCR 5 ve foliküler DC ve Th (Tfh)’nin CXCL 13’ü ile çok güçlü oluşur. • CSR ve SHM ile tek bir antijene özgü bir B lenfosit klonu oluşur. • Bu olay 3 -6 hafta sürer. Siegrist, 2008, WHO

Polisakkarid antijen ile Germinal cevap yok Zayıf Siegrist, 2008, WHO

Aşıya antikor cevabı Bir kaç yıl süreli Siegrist, 2008, WHO

Antijene T hücre cevabı Siegrist, 2008, WHO

Antijene T cevabı • Aşı antijeni APC tarafından hem Th hem de CD 8 (Ts) hücrelere sunulur. • Th’lar Th 1 (infeksiyon), Th 2’ye farklılaşır. • Th 1’ler CD 8’leri hafıza hücresine dönüşümü sağlarken, Th 2’ler inhibe eder. • Santral (hayat boyu) ve efektör (kısa) CD 8 hafıza hücreleri oluşur. • Yeterli tehlike sinyali gelmezse Treg’ler oluşur. • Aşı antijeni ile henüz bu cevap oluşturulamamış. • HIV, HCV ve sıtma için çalışılıyor. Siegrist, 2008, WHO

Siegrist, 2008, WHO • Mevcut aşılar ampirik olarak üretilmiştir, nasıl etki gösterdikleri iyi bilinmez. • Uzun süreli koruma için T hücresini etkilemesi gerekir. • Aşılar ancak antikor bağımlı, kısa süreli koruma sağlayabilmektedir. • Aşıların immün sisteme, sağlık üzerine spesifik/nonspesifik uzun dönemli etkileri bilinmemektedir.

İmmün repertuar • Adaptive (özgül-spesifik) immün sistemin karşılaştığı antijenlere karşı özgül memory hücreler oluşturması Dr. Yıldıran 21

Hijyen hipotezi • Mikroorganizma simbiozu • Çocuklukta maruz kalınan akut hastalıklar gelecekteki kronik hastalıkları önleyebilir Texeira, 2002 Treg Th 2 Dr. Yıldıran Th 1 22

Beyin immünitesi • İnsan beyni doğumdan sonra uzun süre gelişimine devam eder • Lenfatik sistem bulunmaz • Beyinde temel immün hücre mikroglia (makrofaj)dır. • BOS’da Kompleman sistemi ? • Nöroimmünolojik hastalıklar ! Dr. Yıldıran 23 Schlegelmilch, 2011

Mikroglia • Mikroglia beyinde yer alan makrofajdır. • Hem glial hem immünolojik görevi vardır. • Hem gelişim esnasında hem de sağlıklı beyinde apoptoz yapar. • Akson ve somayı ayrı fagosite edebilir. • Mikroglial nöroenflamasyon nörodejeneratif hastalıklarda (alzheimer, parkinson gibi) önemli. Dr. Yıldıran 24 Schlegelmilch, 2011

Güncel aşıların dezavantajları • Mukozal/innate immüniteyi pas geçmesi (Buonaguro, 2011) • Adjuvanlar otoimmüniteye yol açan kostimulusu da sağlar (Schwartz, 2003) • Postnatal microbiotanın dengesizliği otoimmünite ve hastalıklara yol açar (Ygberg, 2012). • Civa/alüminyum nörotoksik (Tomljenovic, 2011).

Kontamine aşılar • SV 40 • Pirionlar Victoria, 2010

• İmmün yaşlanma; yaşla birlikte immün sistem hücrelerinde ve cevaplarında azalma olur, aşıya cevap belirgin şekilde azalır (Engelman, 2011).

PRİMUM NON NOCERA

• Def-i mazarrat celb-i menafiden evladır.

Bağışıklama • Vaccination: Aşılama • Immunization: Bağışıklama • Pasif Bağışıklama – İmmünglobulin • Aktif Bağışıklama • Amaç: – Bulaşıcı hastalık salgınlarını önlemek – Komplikasyonları önlemek • En güçlü bağışıklık doğal yolla gelişen bağışıklıktır. Abbas, Immunology

Bebek ve Çocuk Ölümleri ABD’de 1900 -1925 2004 Suçiçeği 50000 0 Difteri 175000 0 Boğmaca 150000 25000 Tetanoz 1300 34 Poliomyelit 15000 0 Kızamık 500000 37 Kabakulak 150000 250 Kızamıkçık 50000 10 cdc. gov

Çocuk Ölümleri Black, Lancet 2003

Ölüm Sebepleri Black, Lancet 2003

Otoimmün Salgın • 100 kadar otoimmün hastalık var • Bunların prevalansı hakkında bilgiler çok az • Ancak, 1960’dan sonra T 1 DM, astım, MS, otizm gibi hastalıkların sıklığında belirgin artış vardır. Dr. Yıldıran 38

Civa • Aşıların içine kontaminasyonu önlemek için konulan civa bileşiği timerosalin otizm bağlantısı gösterilmiş. • Bu sebeple aşılarda artık bu madde kullanılmıyor, • Yerine kullanılan alüminyum da nörotoksik Panja, 2005 Dr. Yıldıran 40

SSPE Dr. Yıldıran Campbell, 2011 41

Bağışıklamada 7 İlke • Toplumsal aşılama programı – – Toplumsal sağlığı tehdit eden hastalıklar hedef alınmalıdır. Her aşı ve aşı programı kesinlikle etkin ve güvenilir olmalıdır. Katılımcının sorumluluğu ve rahatsızlığı asgari düzeyde olmalıdır. Aşı programının kar/zarar oranı alternatif aşılama veya önleyici tedbirlere göre daha fazla olmalıdır. – Katılımcı ancak kesin ve ciddi bir zararın önlenmesi konusunda zorunlu olarak aşılanabilir, bunun dışında gönüllü olmalıdır. – Aşılama programına halkın güveni sağlanmalı ve korunmalıdır. – Aşılama programı yarar ve sorumluluk dağılımını kapsamalıdır. Verweij et al, Vaccine, 2004

Aydınlatılmış Muvafakât • Aile, bahsi geçen hastalık ve aşısı hakkında bilgilendirilmeli • Yazılı muvafakâtleri mutlaka alınmalıdır

Aşı Tipleri Bakteri Aşıları Canlılığı Azaltılmış Bakteri Aşıları BCG Ölü Bakteri aşıları Boğmaca, Tifo, Kolera Toksoid Aşılar Difteri, Tetanoz Konjüge Aşılar Hib Viral Aşılar Canlılığı Azaltılmış Viral Aşılar Oral Polio, Kızamıkçık, Kabakulak İnaktive Edilmiş Viral Aşılar İnaktive Polio, İnfluenza, Kuduz Subünit Aşılar Hepatit B, Hepatit A Yakın Gelecekteki aşı Mukozal uygulama

Aşılama • Daha önce aşıya karşı anafilaktik reaksiyon (Mutlak kontrendikasyon) • Aşının ihtiva ettiği maddelere karşı duyarlık • Ateşli veya ateşsiz orta-ağır hastalık • Steroid alan hastalar (canlı aşı) Sağ. Bak.

Mecburi (mandatory) aşılama • Etik? • İngiltere, baltık ülkelerinde mecburiyet yok (Goulden, 2010) • Bu ülkelerde aşı dozları gibi infant ölüm hızı da ABD’nin yarısı kadar (Miller, 2011).

Sağlık Müdürlüğü’ne bildirin • • • Enjeksiyon yerinde abse BCG lenfadeniti Aşı sonrası bir ay içindeki bütün ölümler Aşı sonrası yatış gerektiren hastalıklar Aşı ile ilgisi olabilecek bütün vakalar Katkı, 2006

Hepatit B • DA <2000 g, anne Hep B taşıyıcısı ise veya bilinmiyorsa, ilk 12 saat içinde ilk doz yapılır, daha sonra 1. , 2. , ve 12. aylarda aşı tekrarlanır (toplam 4 doz uygulanır), ayrıca HBIG verilir. • Herhangi bir yaş grubunda Hepatit B aşılaması yapılmadan önce Hepatit B’ye yönelik serolojik incelemesi yapılmasına gerek yoktur. Sağ. Bak.

BCG • M. bovis’den üretilir. • Milier hastalık ve menenjiti önlemede etkindir. • Deri içine yapılmalıdır, aksi halde yan etki sıklığı artmaktadır. • En sık lokal ülserasyon ve lenfadenit görülür. • Bağışıklığı normal olan (? ) kişilerde bile yaygın enfeksiyon yapabilir. • SCID’li hastalarda kontrendikedir. • Ülkemizde eskiden dört doz yapılmaktaydı. Katkı, 2006

Da. BT (Difteri, Aselüler Boğmaca, Tetanoz) • Boğmaca mortalitesi yüksek • Etkeni B. pertussis • Pertussis toksini ve filamentöz hemaglütinini önemli • Tam hücre ölü aşının yan etki oranı daha yüksektir. • Ani ölüm ve ensefalopati yaptığı iddia edilmiş. • Bir DBT veya Da. BT sonrası yedi gün içinde gelişen ensefalopati ve 24 saatte düzelmeyen konvülziyon durumunda yapılmaz. • İlerleyici nörolojik hastalığı olanlara yapılmaz. • Persistan ağlama (<3 s) görülebilir. Katkı, 2006

• Difteri C. diftheriae toksininin farinksde membranlar oluşturduğu hastalık • Aşı antijenik özelliği zayıf • On yılda bir rapel önerilir. • Zerk edilen yerde ihtiva ettiği alüminyuma bağlı nodül ve abse gelişebilir. • Tetanoz etkeni C. tetani tetanolizin ve tetanospazmin toksini üretir. • Tetanoz geçirmek doğal bağışıklık sağlamaz. • Yedi yaş sonrası DT olarak yapılır.

Yaralanmada Tetanoz Aşısı ve İmmünglobulini (TIG) Temiz yara TIG Kirli yara DT TIG Aşı hikayesi DT Bilinmiyor veya <3 doz Yapma Yap 3 ve daha fazla Yapma

Polio • Üç tip polio virüsü var • Ani başlayan gevşek (flask) paralizide polio düşünülmeli ve bildirilmelidir. • Ayırıcı teşhisde Guillaine-Barre sendromu ve transvers myelit önemli • En önemli yan etki aşıya bağlı paralitik poliomyelittir. • Aşılanan kişinin ailesinde de görülebilir. • Oral aşıda ve sıklıkla ilk doz sonrası görülür. • ABD’de oral polio aşısı kaldırılmıştır.

Hib (H. İnfluenza tip B) • Hemofilus (a-f) altı alt tipi var • B tipi hemofilus 6 yaş öncesinde invazif hastalık yaparlar: menenjit, epiglottit, osteomyelit gibi. • Kapsülü oluşturan PRP (poliribozil-ribitol fosfat) polisakkaridi bir proteinle konjuge edilerek aşı oluşturulur. • En iyi konjugasyon tetanoz toksoidi ile (PRP-T) • İnvazif hastalık geçiren <6 y çocukların da aşılanması gerekir. • Koruyucu antikor seviyesi 1 μg/ml • Aşı dört doz uygulanmaz ise bu seviyeye erişilemiyor. • İnvazif B tipi enfeksiyon Kanada’da 2/100000, ABD’de 40/100000 • Bu tip aşılardaki önemli risk hedef alt tipin dışındaki tiplerin yaygınlaşması ve invazif hastalık yapmasıdır. • Kanada’da tip f ve nontypeable H. İnfluenza invazif enfeksiyon sıklığının arttığı (relatif risk 0. 4’den 3’e çıkmış) gösterildi. Ulanova 2006 Inf, Gen, Ev Adam 2010 Vaccine

Kızamık-Kızamıkçık-Kabakulak • Kızamık mortalite oranı %10’a kadar çıkabilir ve pnömoni ve SSPE başta olmak üzere komplikasyonlar yapabilir. • Aşıya bağlı ateş, döküntü, nörolojik bulgular bildirilmiştir. • İki-üç hafta süre ile trombositopeni görülebilir. • Doğal enfeksiyonun daha iyi ve kalıcı bağışıklık oluşturduğu ve hatta yaygın aşı kullanılmasına bağlı olarak IVIG preparatlarının kızamık antikor seviyesinin azaldığı tesbit edilmiştir (Audet, J Infect Dis 2006).

Su Çiçeği • Suçiçeği etkeni VZV damlacık ile bulaşan tek herpesvirüstür, çok bulaşıcıdır. • Latent enfeksiyon yapar, ileri yaşlarda reaktive olarak zonaya sebep olur. • Su çiçeğinin en önemli komplikasyonu MSS tutulumudur, çok nadirdir. • Piyasadaki aşı canlı aşıdır. Zona riskini arttırabilir. • Bir veya iki doz yapılır. • İnaktive aşı çalışmaları vardır.

Hepatit A • Endemik ülkelerde daha ziyade çocuklarda görülür. • Mortalite hızı binde üçtür. • Aşı ve immünglobulin piyasada vardır. • Aşı temasdan önce, immünglobulin ise temastan sonraki iki hafta içinde verilmelidir. • Bir yaş sonrası iki doz verilir.

Rotavirus • Dünyada ishallerin %10 -20’si rotavirus ile olur. • Çocuklarda ishal sebebiyle hastaneye yatışın %30 -50’si rotavirusa bağlıdır. • Çok az virüs bile hastalık yapar. • Mortalite Afrika ve Hindistan’da her 200 çocuktan biri • Direk etki, toksin ve salgı arttırıcı mekanizmalarla ishal yapar. • Doğal bağışıklık oluşturur. • İlk aşı tipi invaginasyona yol açtığı için geri çekildi.

HPV Aşısı • İnsan papillom virüsünün kansere yol açtığı gösterilmiştir. • En yaygın cinsel yolla bulaşan hastalık • Serviks kanserlerinin çoğu HPV tip 16 ve 18 ile ilgilidir.

Grip (İnfluenza) Aşısı • • Hem canlı (nazal), hem de inaktive aşı var. Ülkemizde sadece inaktif olan bulunuyor. Her yıl yeni aşı yapılır. Yaşlılara, kronik hastalığı olanlara önerilmiş • GBS bildirilmiş.

EM görüntüsü Mak, 2008, Lancet

• Mevsimsel grip (influenza-flu) (H 3 N 2) her yıl 300000 -500000 kişinin ölümüne yol açmakta. • Swine (domuz) gribi (H 1 N 1) sebebiyle sadece 7000 kişi ölmüş • Mevsimsel İnfluenza virüsü her yıl alt grup değişikliği geçirdiği için her yıl enfeksiyon yapmakta • Her yıl geçirilen grip diğer alt tiplere de doğal bağışıklık sağlamaktadır = heterosubtipik immünite • Her yıl aşı yapmak bu immüniteyi engellemektedir. Fare deneyi ile gösterilmiş. Bodewes, Lancet, 2009

• Astımlı çocuklarda mevsimsel (yıllık) grip aşısının astım atak sıklığı üzerine etkisi açısından; • Christy (Arch Dis Child, 2004) etkisiz • Bueving (Eur Res J, 2004) orta derecede etkili • Metaanaliz (Jefferson, BMJ, 2009) devlet desteği olan çalışmalar etkisiz bulmuş, ilaç firmalarının desteklediği çalışmalar etkili bulmuş.

• Gebelerde influenzanın anne ve bebeğine etkisi: İngiltere’de 1993 -94 mevsiminde 1659 hamilenin %11’inde influenza antikorlarının arttığını yani enfeksiyonu geçirmiş olduklarını görmüşler. • Gribin ağır seyrettiği bir yıldaki ölen vakalardan 15 tanesi seçilmiş ve normal grip mevsimindeki ölümlerle karşılaştırılmış ve anne ölüm riskinin dört kat fazla olduğunu bulmuşlar. • Ancak, anneden fetusa virüs geçmesi ihtimali son derece düşük!! • Hamileyi aşılamanın faydalı olacağı sanılmaktadır!! Mak, 2008, Lancet

Pnömokok Aşısı • Pnömoni, sinüzit ve otit etkenidir. • Asplenik hastalarda ölümcüldür. • Yaşlılar ve kronik hastalığı olanlar risk grubudur. • 7 valan 2 y altında • 23 valan 2 y üstünde • 2 yaş altında pnömokok aşısının etkinliği yok (Warnatz, Cytometry 2009, Siegrist, 2008))

Kuduz Aşısı • %100 ölümcül bir hastalıktır. • Temas öncesinde ve sonrasında korunma hayatidir. • Modern aşı insan diploid hücre aşısı (HDCV)’dir. • Isıran hayvan on gün gözlem altında tutulur. • Aşı 0, 7, 21 veya 28. günlerde üç doz yapılır