Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs de topoisomrase

Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs de topoisomérase Antimétabol ites S (2 -6 h) G 2 (2 -32 h) M (0. 52 h) Agents alkylants G 1 (2 -¥h) busulfan G 0 Vincaalcaloïdes Taxoïdes

QUELQUES DEFINITIONS Pharmacocinétique : ce que l ’organisme fait au médicament (absorption, distribution, métabolisme, élimination) n Pharmacodynamie : effet thérapeutique (efficacité + toxicités) n

Toxicité rénale

Agents alkylants n « Les agents alkylants sont des composés organiques capables d ’introduire sur une molécule donnée un groupement hydrocarboné de type alkyle (enchainement hydrocarboné simple) » (définition sensu stricto » (par opposition aux antimétabolites qui miment les molécules utilisées par la cellule. n Donnent naissance à des composés instables, très réactifs capables d ’alkyler certains constituants de la cellule. n Cibles d ’intercation : ADN, ARN, Protéines.

Différentes classes d ’agents alkylants Ø Les moutardes à l’azote : melphalan, oxazaphosphorines, chlorambucil, caryolysine. Ø Les éthylènes-imines : thiotépa, altrétamine. Ø Les alkyls sulfonates : busulfan. Ø Les nitrosourées : carmustine, lomustine, fotémustine steptozotocine. Ø Les triazènes : témozolomide. Ø Les dérivés de platine : cisplatine, carboplatine, oxaliplatine. procarbazine, dacarbazine et

Dérivés de platine n Différents composés n Pharmacologie pré-clinique n Mécanisme d’action et résistance n Pharmacocinétique et adaptation de dose n Indications et toxicités

Historique n 1960 : Barnett Rosenberg demontre que le platine possède des propriétés antitumorales. n 1969 : Barnett Rosenberg montre que l ’isomère cis- a une n activité antitumorale potentielle chez la souris. Pt (IV) est aussi actif, mais trans Pt(II) est inactif. n 1974 : introduction en clinique. activité importante mais toxicité très importante. q Faible activité dans certains types tumoraux comme les cancers colorectaux. Développement d ’une deuxième (carboplatine) et d ’une troisième (oxaliplatin) génération. q n

Toxicité du Cisplatine n TOXICITE RENALE: q Aigue n n q Chronique n n . . . Mécanisme d’action: nécrose tubules rénaux réversible défaut d’hydratation ou médicaments ASSOCIES++++ cumulative, baisse définitive de la clairance de la créatinine; rôle des adduits? ?

Cisplatine: Questions ? n Pratiques q Durée d ’administration: n q 30 mn, 1 h, 3 h, >3 h? Administration unique ou fractionnée? Hebdomadaire? n Théoriques q Dose? q Contourner la résistance acquise et intrinsèque

Cisplatine: en pratique n hydratation avec Na. Cl +++ n calcul de la clairance de la créatinine avec chaque cure n surveillance de la diurèse n pas de diurétiques n administration en 30 mn, dans 250 cc de nacl à 0, 9% n surveillance hebdomadaire de la créatininémie+++

Cisplatine et Associations A PROSCRIRE++++ Iode Diurétiques Aminosides Ampho B AINS Ifosfamide

Les oxazaphosphorines Cl-CH 2 -CH 2 NH- CH 2 N-P O CH 2 O - CH 2 Cl-CH 2 -CH 2 N --- CH 2 N-P O CH 2 H O - CH 2 Cyclophosphamide Ifosfamide Cl-CH 2 -CH 2 Cl-CH 2 OOH N --- CH 2 N-P O CH 2 O - CH 2 Cl-CH 2 NH- CH N-P O CH 2 O - CH 2 4 -hydroperoxycyclophosphamide S- CH 2 -SO 3 - Trofosfamide Cl-CH 2 NH- CH N-P Cl-CH 2 -CH 2 O - CH 2 Mafosfamide

Toxicité rénale n CPM à fortes doses q q n syndrome transitoire, survenant dans l'heure suivant l'administration caractérisé par une chute de la diurèse (favorisant les cystites hémorragiques) et spontanément réversible. rétention hydrique par atteinte tubulaire rénale IFM q q q Toxicité dose-dépendante et dose cumulative. plus fréquente chez les patients mal hydratés. Atteintes tubulaires simulant celles de Fanconi.

Acroléine n Responsable cystites hémorragiques. n Induit des lésions vésicales après instillation locale (même chose avec 4 - OH). n Déchloro-CP, agent non alkylant, métabolisé en acroléine induit des lésions vésicales. n 5. 5 -diméthyl CP non métabolisé en acroléine n'induit pas de lésions vésicales. n Demi-vie biologique très courte.

Carboxy -cyclophosphamide ou -ifosfamide n Métabolite majeur urinaire, jusqu'à 50% de la dose administrée pour le CPM. n Métabolite inactif. n Métabolisation principalement dans le foie, le rein et la muqueuse intestinale.

Pharmacodynamie : toxicité urologique n CPM : q cystites hémorragiques : lésions diffuses, voisines de celles induites par la radiothérapie. n dues à la formation locale d'acroléine et à la stagnation des urines dans la vessie. en clinique, caractérisée par une hématurie microscopique transitoire aux doses conventionnelles , incidence faible, prévenue par une hyperhydratation classique. A fortes doses (>50 mg/kg), fréquence plus importante favorisée par les irradiations pelviennes préalables. Prévention par une hyperdiurèse (3 l/m²) + uroprotecteurs. n q q

Pharmacodynamie : toxicité urologique n IFM q q q Plus toxique le CPM. Toxicité dose dépendante, plus fréquent en dose unique qu'en dose fractionnée. Induit des hématuries microscopiques et macroscopiques et des cystites hémorragiques pendant et jusqu'à deux semaines après le traitement. Hyperhydratation + Mesna : bonne prophylaxie : incidence de toxicité urologique inférieur à 5%.

Qualités intrinsèques d'un Néphroprotecteur n Protection efficace de la muqueuse vésicale n Faible toxicité intrinsèque n Pharmacocinétique favorable : clairance rénale rapide et complète n Absence d'interactions avec les métabolites actifs.

Mesna : Pharmacologie n n n Médicament non toxique. Après iv, transformation en dimesna, composé majeur circulant, stable, n'inter-réagissant pas avec les métabolites actifs. Filtré par le glomérule : T 1/2 : 1, 5 h. Réduit dans le tubule rénal pour redonner du mesna. 35 -40% de la dose éliminé dans les 4 premières heures sous forme de mesna. Mécanisme d'action nécessite : q présence de mesna dans les urines pendant l'élimination des métabolites toxiques. q concentration au moins égale à celle de l'acroléine : liaison môle à môle.

Toxicité neurologique n n Spécifique de certains anticancéreux Elle peut être centrale ou périphérique

Atteintes du système nerveux central liées à la chimiothérapie n Elles sont le fait des antimétabolites (Aracytine, Fluorouracile, méthotréxate) n Elles sont le plus souvent transitoires et disparaissent à l’arrête du traitement.

Toxicité neurologique de l'IFM n Toxicité spécifique à l'IFM, constatée surtout à fortes doses ou après administration orale. Pas de relation évidente dose-toxicité. Incidence 6 - 22%. n Encéphalopathie caractérisée par : q q n confusion, somnolence, hallucinations, incontinence, fatigue, mutisme, syndrome cérébelleux, symptômes extra-pyramidaux et rarement coma. peut survenir pendant l'administration et résolutif spontanément 2 à 3 jours après l'administration. Etiologie non entièrement élucidée : rôle du chloroacétaldéhyde.

Toxicité neurologique de l'IFM n Toxicité associée à un grand nombre de facteurs de risque : q q q faible taux de sérum albumine (<35 g/l) : reflet d'une fonction hépatique altérée et/ou possible diminution de la liaison aux protéines du métabolite en cause. patients ayant eu une néphrectomie ou un pré-traitement avec du cisplatine : diminution de l'élimination urinaire de métabolites due à un dysfonctionnement tubulaire rénal. durée d'administration courte PS altéré créatinine élevée, bicarbonates diminués et maladie du SNC préalable. antécédents d'irradiation cérébrale

Toxicité neurologique périphérique n Atteinte périphérique due aux vincaalcaloïdes, aux Taxanes, aux sels de platine, n Ele est dose – dépendante et cumulative avec une forte variation interindividuelle. n Elle est souvent limitante, persiste malgré l’arrêt du traitement

Neuropathie post chimiothérapie n Les neuropathies toxiques sont secondaires à des atteintes axonales distales, le plus souvent symétriques sentraînant des atteintes sensitives et motrices. n La dégénerescence axonale peut se produire pendant l’exposition ou qques semaines après l’arrêt de l’anticancéreux Persistance définitive avec séquelles si symptômes sévères. n

Neuropathies périphériques liées aux chimiothérapies n Tableau clinique : q Polynévrite n Neuropathie distale symétrique q Prédominance sensitive n sensitivomotrice n Dose-dépendantes (+++) n Régressives à l'arrêt du traitement n Gêne variable q Parfois invalidantes (Qualité de vie. . . ) et séquelles

Complications neurologiques liées à la chimiothérapie n n n Fréquentes Peuvent constituer un facteur limitant majeur (exemple cisplatine) Neurotoxicité le plus souvent dose-dépendante La cible de neurotoxicité variable d’un produit à l’autre (nerf périphérique, cervelet, substance blanche cérébrale, …. ) Diagnostic différentiel +/- compliqué selon les cas (examens complémentaires nécessaires, avis spécialisé)

Neuropathies liées au Cisplatine : I Symptômes n Stade I : Paresthésies des extrêmités q picotements, fourmillements, engourdissement q sensation d'étau des pieds, jambes n Stade II : Gêne fonctionnelle q troubles de l'équilibre, de la marche n dans l'obscurité ---> permanents q difficultés aux gestes n fins : écrire, boutonner, coudre n maladresse Signe de Lhermitte n

Neuropathies au Cisplatine, Les signes n Sensibilité vibratoire n Hypoesthésie au tact fin n Areflexie : achilléénne --> généralisée n Erreurs au sens de position du gros orteil n Signe de Romberg, astéréognosie n Force préservée

Neuropathies liées au Cisplatine n n Doses : > 300 -400 mg/m² Variabilité interindividuelle (+++) Surveillance cas par cas n Parfois invalidante : q n risque (+++) si doses cumulées > 600 mg/m 2 Evolution q Possibilité d'aggravation à l'arrêt (+++), pendant 3 mois Séquelles : n paresthésies des pieds n areflexie q Récupération plus lente que l'atteinte est sévère q

Neuropathies périphériques liées à l'oxaliplatine n Précoces et transitoires Dysesthésies déclenchées au froid q Extrêmités, periorale, pharyngée q Fin de perfusion, ( si perfusion prolongée) q n et/ou Chronique : Neuropathie proprioceptive (> 4 -5 cures) cisplatine q Parfois invalidante n 10% si dose cumulée : 780 mg/m 2 n 50% si 1170 mg/m 2 q

Neuropathies périphériques liées à la vincristine n n n Polynévrite sensitivomotrice 1 er signe : abolition des Reflexes achilléens >4 mg 1 er symptôme : paresthésies extrêmités > 5 mg Atteinte motrice : > 10 mg Dysautonomie possible : rare, tardive q constipation ---> iléus paralytique; hypotension orthostatique Atteinte de nerfs crâniens ? q exceptionnel et tardif PL, IRM

Neuropathies périphériques: Taxoïdes n Taxol : Polynévrite sensitive ou sensitivomotrice q Pour doses > 250 mg/m 2 q Atteinte invalidante si doses cumulées > 4 gr q n Taxoter : polynévrite sensitive (+++), ou sensitivomotrice q Aggravation possible à l'arrêt (Hilkens et al, 1996) q

Neuropathies post-chimiothérapie Facteurs prédisposants à sévèrité n Dose cumulée (+++) n Susceptibilité individuelle (cisplatine +++) n Neuropathie sous-jacente q q n sujets diabétiques neuropathie héréditaire, autre. . . Association de drogues "neurotoxiques » Ex : CDDP + Taxol … Mécanismes n Ganglionopathie (cisplatine +++) n Agregation tubulaire et perturbation du transport axonal q vincaalcaloïdes / taxoïdes

Neuropathies périphériques Quelle surveillance ? n Clinique (+++) Symptômes : l’interrogatoire lors des cures (+++) n Paresthésies et douleurs n Gêne fonctionelle ? (+++) q Marche, équilibre q Difficultés à faire les gestes fins Ecrire, boutonner, bricoler, coudre q Signes n Anesthésie n Déficit moteur q

Neuropathies liées aux chimiothérapies Diagnostic différentiel n Neuropathies paranéoplasiques (+++) q suspecter si aggravation de neuropathie plus de 4 mois après arrêt de CDDP : biopsie nerveuse ? n Autres neuropathies mais asymétriques ou motrices : q Atteintes infiltratives : radiculalgies PL (méningite K) q plexopathies q Compressive-positionnelle (paralysie sciatique poplité externe) q syndrome de Guillain-Barré

Neuropathies périphériques : Traitement curatif ou préventif n Arrêt suffisamment tôt de la drogue neurotoxique q n CDDP (+++) Autres q Protecteurs … n n n q ACTH 4 -9 WR 2721 Gluthation Facteurs de croissance nerveuse n n NGF NHT 3

Neuropathies périphériques : Traitement préventif ? n ACTH 4 -9 n WR 2721 Thiophosphate organique q Protecteur des tissus sains chez l'animal / rayons X et agents alkylants q Sévérité de toxicité neurologique q Effets indésirables (+++) n n Gluthation q n digestifs (30% sévère), hypotension orthostatique ++ (14%) chelateur du platine, efficacité clinique ? NGF

Possibilité d'une nouvelle chimiothérapie "neurotoxique" ? CONDITIONS n Pas de symptômes ou signes séquellaires du traitement antérieur q q n n gêne fonctionnelle = 0 déficit moteur = 0 Respecter délai q après CDDP : 3 mois (+++) Surveillance attentive (+++), intérêt de l'EMG de référence ? 39

Toxicité cardiaque

Toxicité cardiaque, Généralités n n n n Spécifique de certains médicaments (Anthracyclines, étoposide, cyclophosphamide, fluoro-uracile, paclitaxel, le traztuzumab) Les atteintes et les formes cliniques dependent des médicaments La plus frequente est retardée et cumulative Sévérité dépend des schémas d’administration Toxicité limitante risque d’insuffisance cardiaque dépend de la dose Irréversible Facteurs aggravants (HTA, RTE médiastinal, . . )

Anthracyclines * ANTHRACYCLINES * ANTHRACÈNE-DIONES

MÉCANISME D’ACTION Stabilisation du complexe de clivage ADN-topoisomérase II Intercalation (anthracyclines)

Indications des anthracyclines * doxorubicine lymphomes Hodgkiniens et non-Hodgkiniens adénocarcinomes : sein, estomac, ovaire cancer du poumon à petites cellules sarcomes des parties molles et ostéogéniques myélome multiple vessie, hépatocarcinomes carcinomes épidermoïdes, testicule leucémies

Indications des anthracyclines * épirubicine : mêmes indications que la doxorubicine à haute dose : adénocarcinome mammaire cancer du poumon à petites cellules * pirarubicine : adénocarcinome mammaire * daunorubicine, idarubicine : leucémies aiguës (myéloïde et lymphoblastique) leucémie lymphoïde chronique lymphomes malins

Toxicités des anthracyclines n n Mécanisme de la cardiotoxicité Pas parfaitement connu Formation de radicaux libres superoxydes ++ ou toxicité cellulaire par lésions membranaires. 2 types de toxicité aigue et chroniques

Toxicités de la doxorubicine FREQUENTES : * myélosuppression : surtout granulocytes * nausées et vomissements * mucite d’intensité variable * alopécie souvent complète RARES et GRAVES : * toxicité cardiaque aiguë ou cumulative (+++) * nécrose tissulaire si extravasation

Le problème de l’équivalence des doses Toxicité hématologique : 50 mg de doxorubicine = 60 mg de daunorubicine = 75 mg d’épirubicine = 40 mg de pirarubicine = 12 mg d’idarubicine Toxicité cardiaque : 50 mg de doxorubicine = 90 mg d’épirubicine = 90 mg de pirarubicine

Toxicité aigue n n 48 H après injection Imprévisible, indépendante de la dose, du mode d’administration, de l’état du malade Clinique: troubles du rythmes, rarement formes graves myocardipéricardite. . Plus souvent des modifications ECG

Toxicité chronique cardiaque des anthracyclines n. Quelques jours à qques mois après injection n. MECANISME : * Production de radicaux libres §Apparition de troubles cardiaques corrélés à la dose totale administrée § 450 mg/m 2 pour DXR (7 % 550 mg/m 2; 15% 600 mg/m 2, 30 à 40% 700 mg/m 2) § 900 mg/m 2 pour EPR (3 % à 900 mg/m 2; 15 % à 1000 mg/m 2)

Toxicité chronique cardiaque des anthracyclines n FACTEURS PREDISPOSANTS q q q n n Cardiopathie pré-existante, HTA, XRT médiastinale, Age <4 ans; >65 ans Femmes Clinique: troubles du rytme et cardiomyopathie IMPLICATION CLINIQUE : q Absence de traitement spécifique (mortalité 3070%)

Formes liposomales des anthracyclines Conditionnement dans des structures liposomales : *Amélioration de la pharmacocinétique *Augmentation de la pénétration intra-tumorale *Élévation de l ’index thérapeutique ? *Diminution des toxicités induites (hématologique, cardiaque+++) Profil d ’effets secondaires spécifiques locaux

CAELYX®: 1ère anthracycline liposomale pégylée Doxorubicine Capsule bicouche lipidique Stabilité plasmatique élevée Enveloppe MPEG • Pour éviter la détection et la dégradation par le système phagocytaire mononucléaire(8) • Pour prolonger le temps de circulation plasmatique Martin J. M. Clinical pharmacology and antitumor efficacy of Doxil (pegylated liposomal doxorubicin). Medical applications of liposomes. Lasic and Papahadjopoulos (eds. ). Elsevier Sciences B. V. 1998 : 635 -688.

% de Variation de la FEVG Initiale % de Variation de la FEVG en Fonction de la Dose Cumulée d’Anthracycline 0 Tous <300 >300 -450 >450 -2 -4 -6 -8 -10 -12 CAELYX ® médiane Doxorubicine médiane -14 -16 -18 Dose cumulée d’anthracycline (mg/m 2)

Kaplan-Meier Estimates of Cumulative Event Rates Cardiotoxicité 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Aux doses cumulées > 450 mg/m 2 Caelyx® est significativement moins cardiotoxique la doxorubicine conventionnelle Caelyx® Doxorubicine 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Dose Cumulée d’Anthracycline (mg/m 2) * Ligne continue ; résultats de l’étude, en pointillés : extrapolation à partir des essais publiés. Tendler. Protocol I 97 -328.

Toxicité cardiaque n CPM : fortes doses (100 mg/kg) insuffisance cardiaque congestive. n 17% dans intensification (50 mg/kg x 4 jours), 6 décès par insuffisance cardiaque aiguë. n Relation inverse avec AUC de CPM.

5 -Fluoro-Uracile - Fausse base pyrimidique (uracile) - Synthétisé en 1957 - Seconde jeunesse - Entre dans la composition de plus de 60% des chimiothérapies (ORL, Colorectal, Sein) - Prodrogues administrables per os

Modes d’action du 5 -FU 1) inhibition de la thymidylate synthétase (TS) +++ - Fd. UMP + TS + Me. THF = complexe ternaire stable - importance de la concentration en folates réduits - acide folinique en même temps potentialisation de la cytotoxicité (Machover 1983) modulation biochimique du 5 -FU Standard dans le TTt Cancer colorectal

Modes d’action du 5 -FU 2) incorporation du FUTP dans les ARN - tous les types d’ARN - dommages spécifiques peu clairs - toxicité : diarrhée ; antidote: uridine 3) incorporation du Fd. UTP dans l’ADN - altérations de ADN - Rôle exact inconnu

Cardiotoxicité â â â 4 à 7% de symptomatologie clinique, très variée FEV : chez 25% des patients si + cisplatine Pas de spasme coronarien : myocardite aiguë toxique : « stunned myocardium » â FEV jusqu’à choc cardiogénique â décès ou restitutio ad integrum

Cardiotoxicité Vasospasme coronarien ischémie Théorie de endothéline peu convaincante ã ã Toxicité directe sur le myocarde hypoxie cellulaire. 5 -FU, FUH 2, Fluoroacétate métabolite impliqué ?

Cardiotoxicité â Plus fréquente si : combinaison 5 -FU - cisplatine concentrations de 5 -FU élevées â Plus grave si ATCD cardiaques Prodrogues : sans inhibiteur de DPD: xéloda : cardiotoxicité à avec inhibiteur : UFT, S 1: pas de cardiotoxicité à

Cardiotoxicité â Précaution : FEV avant TTT 5 -FU + cisplatine si < 50% : CI ou attention !!! : FEV à J 2 UFT ? â surveillance pharmacocinétique choc cardiogénique : Réa, dopamine -dobutrex

Toxicité polyviscérale: déficit en DPD â Pas de corrélation entre S. C. et Cl 5 -FU â enzyme majeure de catabolisme : DPD soumise à : + distribution gaussienne + polymorphisme génétique í déficits partiels : 3% : toxicité grave î + déficits complets : 0, 2% : mortels facteurs épigénétiques

Trastuzumab et cancer du sein Sélection des patientes HER 2+ - 1 er AC monocolonal humanisé de souris anti HER 2 - L’effet thérapeutique n’est observé que chez les patientes dont la tumeur comporte une amplification génique de cerb. B 2, elle même corrélée à une forte surexpression en immunohistochimique ++++

Toxicité du trastuzumab n n Induit des cardiomyopathies Incidence augmente avec l’association aux molécules cardiotoxiques (35 % avec les anthracyclines) Non dépendant de la dose Reversible

TRASTUZUMAB ET CARDIOTOXICITE: SURVEILLANCE n FEVG tous les 2 -3 mois : q q q Arrêt T si < 50% ou chute > 10 -15% Possibilité de reprise si récupération FEVG. Autres méthodes biologiques en cours d’évaluation: troponine C, BNP…

Toxicité cutanée n Le syndrome mains pieds ou erythrodyesthesie palmo-plantaire

Syndrome mains - pieds Probablement dû au FUH 2 : métabolite du 5 -FU lié aux hautes doses, perfusions prolongées Prodrogues : sans inhibiteur de la DPD : capécitabine: syndrome gênant MP avec inhibiteur : UFT, S 1 : pas de syndrome MP

Toxicité gonadique n n Oligo ou azoospermie réversibles plusieurs années après le traitement. Aménorrhée voire atrophie gonadique réversible chez la femme jeune.