Aerogenn alergeny a etiopatogeneze atopick dermatitidy M Neas

Aerogenní alergeny a etiopatogeneze atopické dermatitidy M. Nečas I. dermatovenerologická klinika LF MU ve FN u sv. Anny v Brně

Atopická dermatitida (AD) silně svědivé chronické či chronicky recidivující neinfekční zánětlivé kožní onemocnění charakteristické variabilitou morfologie i průběhu, které začíná většinou v kojeneckém nebo dětském věku a je často spojené s pozitivní osobní či rodinnou anamnézou ve smyslu alergické rýmy, konjuktivitidy a bronchiálního asthmatu. u dědičně podmíněné uv 80% provázené hodnotami Ig. E

Prevalence AD Evropa: prevalence podle věku 10 -30% u dětí 2 -10% u dospělých u u celosvětově: kumulativní prevalence od 15 - 20 % v severní Evropě a USA, dále Japonsko, Nový Zéland, kolem 10% ve střdní Evropě, k přibližně 5 -10 % v oblasti Středozemního moře, a pod 5% v Číně, Indii, střední Asii, např. Írán 1, 1% vzrůstá počet případů přetrvávajících do dospělosti (10 až 30 % ) u vzrůstá počet případů s prvotní manifestací až v dospělosti (24% 11 -20 let, 20% nad 20 let) u

Příčiny – vliv životního prostředí u urbanizace: “západní životní styl“ znečištění/zplodiny - SO 2, Nox, kouření nové alergeny, chemikálie (iritancia) domácí zvířata, domácí prach, doba pobytu uvnitř (v interiérech) hyg. podmínek ( infekce v dětství) očkování (hygienická teorie) počet sourozenců tělesná aktivita stresových situací

Alergeny potravinové alergeny : mléko, vejce pšenice, sója ořechy, ryby mikrobiální alergeny: staph. aureus malassezie aeroalergeny: roztoči, zvířecí srst, peří pyly, seno, plísně

Aeroalergeny u roztoči u pyly domácího prachu dřevin, travin, bylin a plevelů u zvířecí alergeny u plísně, peří

1) roztoči domácího prachu Dermatophagoides pteronyssinus Dermatophagoides farinae D. microceras Euroglyphus maynei 0, 3 mm velcí členovci žijí hlavně v lůžkovinách živí se kožním detritem optimální teplota 22 -26 st C, relativní vlhkost : 75% výskyt : 2 vrcholy 8/10 a 2/3

hlavní alergeny: Der p 1 a 2, Der f 1 a 2 domácí prach : 500 000 částeček výkalů - průměr srovnatelný s pylovými zrny (10 -40 um) - obsahují nejvíce alergenů prašnost bytového prostředí závisí na : poloze domu klimatických a zeměpisných podmínkách ročním období, způsobu vytápění vnitřním zařízení bytu, počtu osob

2) pyly dřevin, travin, plevelů u dřeviny bříza : jaro Bet v 1 u traviny: léto bojínek, lipnice, jílek… u plevele: podzim artemisia ambrosia

pylový kalendář

pyly dřevin bříza hlavní alergen : Bet v 1 zkřížená reaktivita s pyly stromů druhu Fagales (bukovité) ale i s některými potravinami (jablko, ořech, celer, mrkev. . . ) vedl. alergen : Bet v 2 = panalergen zodp. za zkříženou alergii mezi pyly stromů, trav, bylin a ovocem

pyly traviny tomka vonná ( 4 -6 ) bojínek, ovsík, lipnice psárka, srha. . . ( 5 -8 ) u jílek, kostřava, medyněk, žito. . . ( 6 -8 ) pýr plazivý (6 -8)

pyly plevelů a ostatních bylin u plevele rody: ambrosia Amb a 1 a. artemisifolia a. psylostachia (8 - 10) artemisia ( 8 - 9 ) a. absinthium a. vulgaris u byliny: jetel, jitrocel , kontryhel laskavec, heřmánek aj.

3) zvířecí alergeny u kočka Fel d 1 sliny, epitelie, maz. žlázy u pes Can f 1 sliny, epitelie, maz. žlázy a moč u drobní hlodavci srst a moč u ptáci agresivní) trus a peří (nejsou tak

4) plísně u plísně sezónní : (venkovní) Alternaria Cladosporium u plísně nesezónní: (spíše vnitřní) Aspergillus Fusarium

Alternaria Alt a 1 sezónní výskyt – jaro, podzim, zbytky potravy, tlející listí, kolem oken, u Aspergillus 132 druhů Asp f 1 plesnivé byty, tlející půda, sklady obilí, pekárny. . klimatizační zařízení u Cladosporium Cla h 1 často v ovzduší mimo byty roste na odumřelých rostl. zbytcích, potravinách, i maso v chlad. boxech u Fusarium výskyt ve vlhkých bytech u Penicilium celoroční výskyt v bytech, potraviny u

Působení aeroalergenů na molekulární úrovni u průnik aeroalergenů přes epidermis u pohlcení Langerhansovými bb (makropinocytóza) u zpracování („processing“) v Bierbeckových granulích: proteolýza díky cathepsinu S na nízkomol. částice se zachovalými epitopy u spojení antigenní složky s MHC II třídy u migrace LB do regionální lymfatické uzliny

Senzibilizace u prezentace Ag naivním T lymfocytům v parakortikální zóně lymfatické uzliny (nutné kostimulační signály) pokud dojde k senzibilizaci diferenciace směrem k Th 2 typu - produkce cytokinů ( IL-4, 5, 13…) a aktivace B ly (produkce antigen spec. Ig. E a vazba na LB) - klonální expanze T ly ( exprese CLA) a následně homing v kůži u

Efektorová fáze Při dalším kontaktu s aeroalergenem u vazba alergenu na s Ig. E na povrchu LB pomocí Fc. ER I a II a nebo Ig. E binding proteinu další aktivace LB a T lymfocytů u vazba s. Ig. E na mastocyty histamin (časná fáze) u aktivace eosinofilů (IL-5) ECP , EDN, MBP i cytotoxickým působením T ly zánět (pozdní fáze)

Vysokoafinitní receptor pro Ig. E (FcεR I ) u na mastocytech a basofilech tetramer a, b, g 2 a podjednotka - váže Ig. E b podjednotka - amplifikuje signál g podjednotka - přenáší signál do bb u na APC zdravých jedinců trimer a, g 2 (chybí beta řetězec) - exprimován málo x u atopiků naopak silně

- vazba Ag na s. Ig. E přítomných na povrchu APC prezentací alergenu v kontextu Ig. E - FcεR I 100 -1000 x vyšší proliferace T-ly při prezentaci Ag = facilitovaná antigenní prezentace : (spuštění imunitní odpovědi i při nízkých koncentracích alergenu) U atopiků je exprese FcεR I na APC nejvyšší oblasti postižené AD, vysoká ale i v klinicky nepostižené kůži

Průkaz účasti aeroalergenů u anamnéza u distribuce ekzému u prick/i. d. test u specifické Ig. E u APT -atopický epikutánní test

Atopické epikutánní testy u z historie: 1937 Rostenberg a Sulzberger 1982 Mitchel et al. 1989 Ring et al. - Atopy patch tests u princip: expozice malého okrsku kůže susp. aeroalergenu ve stanovené koncentraci a vehikulu po stanovenou dobu

Atopické epikutánní testy s aeroalergeny u indikace: 1) pacienti s AD, pokud: a) uvádí zhoršování AE aerogenními vlivy b) je ekzém lokalizován v aerogenní distribuci 2) mnohočetná pozitivita s. Ig. E bez prokázané klinické relevance a vztahu k exacerbacím AD

Metodika: u koncentrace: PNU/g (protein nitrogen unit) označuje množství dusíku v extraktu ( Sevapharma) AU /ml , SQ/ml, IR/ml (Stallergenes) -srovnání s referenčním extraktem ug/l- nejpřesnější, zatím není všeobecně používáno (ALK- Abelló) ETFAD: Stallerpatch, Stallergenes 200 IR/g

Soubor pacientů u celkem: u věk: 100 16 - 70 let muži: 26 ženy: 74 ( prům. věk 32, 4 let ) z toho u slizniční atopie : ANO 66 z toho alerg. rhinitida 63 alerg. konjunktivitida 35 alerg. asthma 10 NE 34

Soubor pacientů u závažnost: lehká forma 59 pacientů středně závažná forma 29 pacientů těžká forma 12 pacientů u lokalizace: hlava a krk 35 pacientů jen víčka 17 pacientů generalizované 22 pacientů jiná lokalizace 26 pacientů

Metodika: u anamnéza u klinické vyšetření u funkční vyšetření u laboratorní vyšetření bakteriologické vyšetření celkové Ig. E specifické Ig. E u prick testy (Soluprick ALK Abelló)

atopické epikutánní testy u alergeny: Soluprick (firma ALK Abelló) Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinae, olše šedá, bříza bradavičnatá, líska obecná, ovsíř vyvýšený, srha říznačka, jílek vytrvalý, kostřava luční, bojínek luční, lipnice luční, pelyněk černobýl, psí epitelie, kočičí epitelie, koňský epitel, Alternaria alternata, Aspergillus fumigatus

atopické epikutánní testy koncentrace: 25 -135 ug/ml biologická aktivita: 10 HEP vehikulum: směs FR a glycerinu 1: 1 pozitivní kontrola: roztok histamindihydrochloridu 10 mg/ml negativní kontrola: FR u testovací náplasti Curatest (firma Lohmann & Rauscher)

Metodika APT u u způsob aplikace : nepostižená kůže zad délka aplikace : 48 hodnocení za : 48, 72, 96 hod. podmínky testování: klidové stadium ekzému vysazení antihistaminik po dobu testování žádné lok. KS ani TIMs týden před a po dobu testů žádná celková imunosupresivní léčba ani fototerapie

Metodika APT kriteria hodnocení: + erytém ++ papuly +++ splývající papuly

Statistické metody u χ2 test dobré shody ke srovnání četností pozitivních reakcí v APT u podskupin pacientů dle distribuce atopického ekzému i u podskupin pacientů podle anamnézy binomický test při srovnávání shody APT, specifického Ig. E u a prick testů s anamnézou a distribucí

Výsledky u APT pozitivní…. . 32 pacientů (32 %) > 1 alergen …. . 17 pacientů 1 alergen …. . 15 pacientů u APT negativní. …. . 68 pacientů (68 %)

Frekvence senzibilizace na jednotlivé aeroalergeny alergen C (ug/ml) N % 1. Psí epitelie 60 10 10 2. Dermatophagoides pteronyssinus 40 9 9 3. Bříza bradavičnatá 45 8 8 Ovsíř vyvýšený 60 8 8 Dermatophagoides farinae 40 7 7 Líska obecná 45 7 7 Srha říznačka 60 7 7 Pelyněk černobýl 135 7 7 Olše šedá 45 6 6 Bojínek luční 60 6 6 6. Kočičí epitelie 60 5 5 7. Kostřava luční 60 4 4 Jílek vytrvalý 60 4 4 Koňské epitelie 60 4 4 Alternaria alternata 25 4 4 Lipnice luční 60 2 2 Aspergillus fumigatus 25 2 1 4. 5. 8.

Frekvence senzibilizace na jednotlivé aeroalergeny - skupinově alergen N % 1. roztoči domácího prachu 13 13 2. pyly travin a bylin 12 12 3. psí alergeny 10 10 pyly stromů kočičí alergeny plísně koňské alergeny 8 5 5 4 4. 5. 6. N = počet pozitivních reakcí % = procento pozitivních reakcí z celkového počtu 100 pacientů

Procento pozitivních APT v podskupinách dle přítomnosti SA n APT+ APT - pouze AE 34 7 27 20, 6 HDM AE+ SA 66 26 50 39, 4 pyly travin atopie AE= atopický ekzém SA = slizniční atopie % nejčastější senzibilizace HDM = roztoči domácího prachu

Procento pozitivních APT v podskupinách dle místa bydliště n APT+ APT- město 68 22 46 32, 4 HDM venkov 32 10 22 31, 3 pyly travin bydliště % nejčastější senzibilizace

Procento pozitivních APT v podskupinách dle distribuce AE podskupiny dle distribuce AE víčka n APT+ APT- % 17 2 15 11, 8 hlava+ krk 35 13 22 37, 1 generalizovaně 22 14 8 63, 6 jiná lokalizace 26 3 23 11, 5

Procento pozitivních APT v podskupinách dle anamnézy n APT + APT - % pozitivní 24 11 13 45, 8 negativní 76 21 55 27, 6 podskupiny dle anamnézy rozdíl nebyl statisticky významný - χ2 test dobré shody

Korelace APT, specifického Ig. E případně prick testů (n=23) s anamnézou korelace s anamnézou APT s. Ig. E prick rozdíl statisticky 66% 42% - vysoce významný (binomický test) (n=100) korelace anamnézou 65, 2% 56, 5% 60, 9% (binomický test) (n=23) vzájemná korelace : nevýznamný APT a s. Ig. E : 46% (34, 8%) APT a prick testy : 30, 4% s. Ig. E a prick testy : 87%

Senzitivita a specifita APT a specifického Ig. E APT s. Ig. E senzitivita 45, 8 % 79, 2% specifita 72, 4% 30, 3%

Senzitivita a specifita APT, spec. Ig. E a prick testů (n=23) APT s. Ig. E prick test senzitivita 44, 4% 88, 9% 100% specifita 78, 6% 35, 7%

Závěry u u shoda testů s anamnézou vyšší u APT než u s. Ig. E i prick testů spec. Ig. E a prick testy mají díky vyšší senzitivitě „širší záběr“, APT zase díky vyšší specifitě umožňují „užší výběr“ APT mohou vhodně doplňovat stávající diagnostické možnosti identifikace aeroalergenů jako možných zhoršujících faktorů atopického ekzému Praktické výstupy: preventivní opatření desenzibilizace

Děkuji za pozornost !