Addisonkr hypoaldosteronismusok kongenitlis adrenlis hyperplasia Dr Szathmri Mikls

Addison-kór, hypoaldosteronismusok, kongenitális adrenális hyperplasia Dr. Szathmári Miklós Semmelweis Egyetem ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika 2009. március 25.

Mellékvesekéreg-elégtelenség Primer hormonhiány a mellékvesekéreg betegsége miatt → a glukokortikoid és a mineralokortikoid hormonok hiánya együttesen. Incidencia: 5/millió/év ; Prevalencia: 80/millió. Nő/férfi: 1: 0, 7; 30 -60 életév között.

Mellékvesekéreg-elégtelenség A primer mellékvesekéreg elégtelenség okai: 1. Krónikus primer mellékvesekéreg elégtelenség: - Autoimmun adrenalitis (az esetek 60%-a, az esetek 30%-ában más autoimmun betegséggel együtt, vagy poliglanduláris autoimmun szindróma részeként) - A mellékvese tuberculosisa (kb. 30%) - Pneumocystis infekció (AIDS szövődmény) -A mellékvese tumoros infiltrációja (metasztatizáló carcinoma), amyloidosis, gombás fertőzés, haemochromatosis -Adrenoleukodystrophia és adrenomyeloneuropathia (hypadrenia neurológiai tetraparesis, spasztikus paraparesis – tünetekkel, férfi betegekben ( a nagyon hosszú láncú telített zsírsavak emelkedett koncentrációja) 2. Akut primer mellékvesekéreg elégtelenség - Bármilyen okú krónikus mellékvesekéreg elégtelenség stresszhelyzetben - Sepsis mellékevesevérzéssel (Meningocossus septicaemia) - Kétoldali adrenalectomia után, hormonpótlás nélkül - Mellékvesevérzés antikoaguláns kezelés során, vagy komplikált szülést követően - Elégtelenül szubsztituált mellékvesekéreg elégtelenség, stresszhelyzet esetén

Az akut mellékvesekéreg- elégtelenségre vonatkozó epidemiológiai adatok az Egyesült Államokban • Szeptikus shock miatt kezelt betegekben előfordulás 19 -54%-os. • Általános perioperatív populációban (62 473 beteg) előfordulás 0, 7%. • Általános kórházi osztály 2000 egymást követő halottja között a kétoldali mellékvese vérzés előfordulása 1, 1%. A shock miatt meghalt betegek között ez az arány 15%-os. • A korai felismerés eldönti a beteg sorsát, mert ebben az esetben: • a nem mellékvese vérzés okozta akut hypadreniás krízis halálozása nem nagyobb, mint a hasonlóan súlyos alapbetegségben szenvedő, de nem mellékvese-elégtelen betegeké; • mellékvese vérzés esetén is a túlélés kb. 85%-os.

Mellékvesekéreg-elégtelenség Klinikai kép • Extrém mértékű izomgyengeség és fáradtság (jellegzetesen este) az elektrolit eltérések és a hypoglykaemia miatt • Súlyvesztés (anorexia, dehidráció) • Gasztrointesztinális tünetek: diarrhea, hányás, hasi fájdalom, achlorhydria • Fokozott pigmentáció ( tenyérredők, buccalis nyálkahártya) • Pigmenthiány, mint a társuló autoimmun betegség részjelensége • Szédülés (az ortosztatikus hypotonia és hypoglykaemia miatt) • Depresszió, zavartság, kóma • Só-éhség • Amenorrhea, csökkent libidó, impotencia • Anaemia • A testszőrzet vesztése (az androgének hiánya miatt) • Súlyos hyponatraemia – rhabdomyolysis, súlyos hyperkalaemia – tetraparesis • Egyéb tünetek a háttérben álló betegség szerint

Az akut mellékvesekéreg - elégtelenség tünetei és laboratóriumi eltérései Tünetek: • Elesett állapotú, nyugtalan beteg, majd aluszékonyság, kóma • Hányás, hasmenés, hasi fájdalom • Exsiccosis, hűvös, száraz bőr, hypotonia, tachycardia • Hypothermia • Oliguria • Görcsrohamok a hypoglykaemia miatt • A kiváltó betegség tünetei Laboratóriumi eltérések: • Hyponatraemia, hyperkalaemia • Azotaemia • Alacsony bazális szérum kortizol, ACTH-teszt után < 20 μg/dl kortizol • Anaemia, lymphocytosis, eosinophilia, egyéb endokrin vizsgálatok, bakteriológiai vizsgálatok.

Akut mellékvesekéreg-elégtelenség Krónikus primer mellékvesekéregelégtelenség • Tünetek: gyengeség, anorexia, hiperpigmentáció, stb. – Autoimmun ok – Tuberculosis – Mellékvesét infiltráló betegségek – Veleszületett betegségek Akut primer és szekunder mellékvesekéregelégtelenség • Tünetek: Hányás, hasi fájdalom, hypovolaemiás shock – Ismert krónikus mellékvesekéreg elégtelenség + súlyos kísérőbetegség, vagy glükokortikoid elhagyás – Súlyos betegség (elsősorban szeptikus shock) előidézte de novo Addisonos krízis – Mellékvese vérzés (infarctus, szeptikus shock, komplikált terhesség kapcsán, vagy coagulopathia, thromboemboliás betegség, anitkoaguláns kezelés)

Mellékvesekéreg-elégtelenség Klinikai és laboratóriumi tünetek Mineralokortikoid hiány Glukokortikoid hiány • Hyponatraemia (VP) • Hyperkalaemia • Extracelluláris volumen depletio • Súlyvesztés • Hypotonia • Csökkent vesefunkció • Nagyobb reninszint • Acidosis • Hypercalcaemia • Gyomor-bélrendszeri tünetek • Pszichiátriai tünetek • Sérült gluconeogenesis • Csökkent GFR • Ortosztatikus hypotonia • Hiperpigmentáció • Sressz-intolerancia

Mellékvesekéreg-elégtelenség Laboratóriumi vizsgálatok Nem specifikus eltérések 1. Hyponatraemia és hyperkalaemia, azonban legtöbbször inkább csak tendencia, sem mint durva elektrolit eltérés. Jellemző, hogy a se Na maeq/se K maeq hányados kisebb mint 30. 2. Metabolikus acidosis 3. Azotaemia (extrarenális) 4. Hypercalcaemia 5. Enyhe anaemia, eosinophilia és lymphocytosis 6. Autoimmun adrenalitis esetén a mellékvese-ellenes antitestek jelenléte 7. Diagnosztikus tesztek 1. Alacsony bazális plazma cortisol (< 5 μg/dl vagy 140 nmol/l) és nagy plazma ACTH (>1000 pg/ml) együttese 2. Rövid ACTH-teszt: 250 μg ACTH iv, mintavétel a 30. és 60. percben. Normális válasz: pl. kortizol >20 μg /dl. Hypadrenia esetén nincs válasz, vagy csak minimális növekedés. 3. Metirapon-teszt: Vizelet 17 -keto és ketogén szteroid kiválasztás nem nő.

Mellékvesekéreg-elégtelenség Radiológiai vizsgálatok CT-vizsgálat (hasi és sella) • Tbc-s eredet – nagyobb mellékvesék, kalcifikáció • Autoimmun eredet – mellékvese atrophia • Kétoldali vérzés • A hypophysis megnagyobbodása a kortikotrop hormont termelő sejtek hyperplasiája miatt. Hormonpótlás esetén a hypophysis hyperplasia regrediál. • Kiegészítő vizsgálatok • Tbc-gyanús esetben – mellkas-rtg, a vese ultrahang vizsgálata • Más endokrin funkciók és szervek vizsgálata (pl. pajzsmirigy) • Más autoimmun antitestek vizsgálata • Genetikai vizsgálat (adrenoleukodystrophia)

Mellékvesekéreg-elégtelenség Kezelés Krónikus terápia • Hosszú távú glukokortikoid-pótlás osztott dózisban. Napi 20 -30 mg hidrokortizon, valamint minden betegben mineralokortikoid adása: fludrokortizon napi 0, 05 -0, 2 mg adagban. A kezelés elkezdésekor a a fenti dózis 2 -3 -szorosát alkalmazzuk a gyors klinikai javulás céljából, majd lassan csökkentjük a dózist a krónikus igénynek megfelelő adagra. • A szükséges krónikus dózis mennyiségének megítélése a klinikai képen alapul: Az általános jól-léthez szükséges minimális szteroid adagokat kell alkalmazni. A plazma renin szintjének mérése segíthet a fludrokortizon dózis beállításában, de a teljes normalizálásra nem kell törekedni, mert az gyakran hypertonia és oedema kialakulásával jár. • Stressz helyzetekben (infekció, láz, trauma, műtét) 2 -3 -szoros glükokortikoid dózist kell alkalmazni, napi több részletben.

Mellékvesekéreg-elégtelenség Akut Addison-krízis: Tünetek: dehidráció, szomnolencia, kóma, hányás, diarrhea, hasi fájdalom, száraz bőr, hypothermia, oliguria, extrarenális azotaemia, elektrolit eltérések Kezelés: • 2 -4 liter izotóniás sóoldat az első 24 órában a hypovolaemia és hyponatraemia korrigálására • Glukóz infúzió • Hidrokortizon, 200 -400 mg napi dózis folyamatos infúzióban. Az állapot javulásával a dózis fokozatos csökkentése • Antibiotikum kezelés • Acidosis esetén bikarbonát infúzió

Szelektív hypoaldosteronismus Tünetek: hyperkalaemia normális vesefunkció mellett, izomgyengeség, ritmuszavar. Hyponatraemia, hypotonia, metabolikus acidosis. 1. Veleszületett elsődleges: Kortikoszteron metiloxidáz 18 hidroxiláz-aktivitásának csökkenése. Hypoaldosteronismus and hyperrerinaemia 2. Szerzett elsődleges: Autoimmun betegségek, AIDS, sepsis, gyógyszerek (heparin, rifampicin, spironolacton, kalciumcsatorna-blokkolók) 3. Másodlagos : A hyporeninaemia következménye (a szimpatikus idegrendszeri aktivitás csökkenése, a renális prosztaglandin szintézis csökkenése, vesebetegség, tartós hypervolaemia, gyógyszerek, pl. ACE-gátló, béta-blokkoló) Ismeretlen eredetű hyperkalaemia oka, főleg diabeteses betegekben

Pseudohypoaldosteronismusok – Aldoszteron-rezisztencia. Az aldoszteronszint és reninszint nagy. – Gordon-szindróma (a distalis tubulusban fokozott klorid visszaszívás, következményes hypernatraemia, hypertonia, hyperkalaemia. Hyporeninaemia, hypoaldosteronismus.

Kongenitális adrenális hyperplasia A kortizol és az aldoszteron szintézisében szerepet játszó enzimek veleszületett hiánya miatt betegségek. Az enzimdefektus következményei: 1. A bioszintetikus blokktól disztálisan elhelyezkedő enzimek hiánya, legtöbbször a kortizol reakció-utat érintve. 2. Emelkedett plazma ACTH koncentráció, ezzel a blokk által nem érintett reakcióutak stimulálása, rendszerint nagy mennyiségű androgén és mineralokortikoid termelődést okozva. 3. Következményes mellékvesekéreg hyperplasia, ami a diagnosztikus meghatározását adja a kórképnek, „ Congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH)”. Legtöbbször egyetlen génhiba áll a háttérben, ami autoszomális recesszív módon öröklődik. 21 -hidroxiláz hiány esetén: A mutáns gén előfordulási gyakorisága 1 az 50 -ben → Két heterozigóta házasságának valószínűsége 1 a 2500 -hoz → A homozigóta gyermek születésének valószínűsége 1 a 4 -hez → A 21 -hidroxiláz hiány előfordulási gyakorisága 10 000 szülésből egy újszülött.

Adrenális szteroid bioszintézis, 21 -hidroxiláz hiány Koleszterin ACTH Pregnenolon 17 OH-Pregnenolon Progeszteron 17 OH-Progeszteron DOC 11 -dezoxikortizol DHEA Androszténdion TESZTOSZTERON Renin ALDOSZTERON SÓVESZTÉS KORTIZOL VIRILIZÁCIÓ

CAH- 21 -hidroxiláz hiány 1. Az enzimdefektus a 17 -hidroxiprogeszteron és progeszteron 11 dezoxikortizollá, illetve 11 -dezoxikortikoszteronná továbbalakulását érinti. A következmény a glükokortikoid hiány, amit különböző mértékű mineralokortikoid hiány is kísér. 2. A megnövekedett ACTH termelés az androgének fokozott képződéséhez vezet. 3. Klinikai kórformák: 1. Súlyos esetben: virilizáció, leányokban már születéskor jelen van, sóvesztés az aldoszteron hiánya miatt, hányás és dehidráció a kortizol hiánya miatt. Hormonpótlás nélkül az állapot halálhoz vezet. 2. Kevésbé súlyos esetben: A csökkent kortizol és mineralokortikoid termelést az emelkedett ACTH teljesen kompenzálja. A leány újszülött fiúként lesz felnevelve, infertilitás kapcsán derülhet ki a valódi nem. Fiú újszülött esetén a külső genitáliák korai fejlődése, a szekunder nemi jellegek korai megjelenése. A végső testmagasság alacsony. A herék fejletlensége felnőttkorban, mert az adrenális androgének visszaszorítják a gonadotropin termelést, ezzel a tesztoszteron produkciót.

CAH- 21 -hidroxiláz hiány 3. A legenyhébb, vsz. heteozigóta kórforma. Lányokban kizárólag hirsutismus, majd amenorrhoea. Fiúkban csak infertilitás kapcsán derül ki az eltérés. 4. Diagnózis: -Súlyos sóvesztés esetén hyponatraemia, hyperkalaemia. Emelkedett plazma renin aktivitás -Ha a nem kétséges buccalis nyálkahártya vizsgálata -Plazma 17 -hidroxiprogeszteron koncentráció magas (>20 ng/ml). -A fokozott androgén termelés miatt a csontkor megelőzi az életkort. 5. Kezelés: • Dexamethason (0, 25 -0, 75 mg naponta) szupprimálja az ACTH-t. Sóvesztés esetén fludrokortizon adása szükséges. A szérum 17 OHP szintet a referencia tartományba kell csökkenteni a kezelés során. Jól beállított kezelés esetén normális életkilátások és fertilitás.

Adrenális szteroid bioszintézis, 11 -hidroxiláz hiány Koleszterin ACTH Pregnenolon 17 OH-Pregnenolon Progeszteron 17 OH-Progeszteron DOC 11 -dezoxikortizol DHEA Androszténdion TESZTOSZTERON Renin ALDOSZTERON HYPERTONIA KORTIZOL VIRILIZÁCIÓ

CAH (11 -hidroxiláz és 3βhidroxiszteroid-dehidrogenáz hiány 11 -HIDROXILÁZ HIÁNY Sérült kortizol szintézis, megnövekedett androgén és mineralokortikoid termelés. A klinikai kép hasonló, mint 21 -hidroxiláz hiányban, de az érintett beteg hypertoniás és hypokalaemiás a fokozott DOC termelés miatt. Emelkedett androszténdion, 11 -deoxikortizol és 11 -dezoxikortikoszteron szintek, enyhén emelkedett 17 OHP szint. Kezelés: glükokortikoid szubsztitúció. 3β-HIDROXISZTEROID DEHIDROGENÁZ HIÁNY Sérült kortizol és mineralokortikoid szintézis. Nőkben megnövekedett androgén (DHEA) termelés, férfiakban csökkent tesztoszteron produkció. Diagnózis: Emelkedett szérum DHEA szint és emelkedett 17α-hidroxipregnenolon/17 α-hidroxi-progeszteron arány (több mint 12). Kezelés: Glüko- és mineralokortikoid pótlás, és 12 éves kor felett nemihormon adása.

Adrenális szteroid bioszintézis, 3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz hiány Koleszterin ACTH Pregnenolon 17 OH-Pregnenolon Progeszteron 17 OH-Progeszteron DOC 11 -dezoxikortizol Renin ALDOSZTERON SÓVESZTÉS KORTIZOL DHEA Androszténdion TESZTOSZTERON VIRILIZÁCIÓ (férfiakban csökkent tesztoszteron)

Adrenális szteroid bioszintézis, 17α-hidroxiláz hiány Koleszterin ACTH Pregnenolon 17 OH-Pregnenolon Progeszteron 17 OH-Progeszteron DOC 11 -dezoxikortizol Renin DHEA Androszténdion ÖSZTRADIOL TESZTOSZTERON ALDOSZTERON HYPERTONIA CORTISOL VIRILIZÁCIÓ 0 FEMINIZÁCIÓ 0

CAH (17α-hidroxiláz hiány és kongenitális lipoid adrenalis hyperplasia 17α-HIDROXILÁZ HIÁNY Csökkent kortizol, emelkedett mineralokortikoid szintézis. Elégtelen gonadális és adrenális androgén és ösztrogén termelés. Hypertonia és hypokalaemia. Férfiakban női genitális fenotípus. Kezelés nélkül nem következik be a pubertás. Glükokortikoid szubsztitúció és nemihormon pótlás 12 éves kor után. Kongenitális lipoid adrenális hyperplasia Steroidogenic acute regulatory protein (St. AR) hiány. Minden adrenális és gonadális szteroid hiányzik – sóvesztés, hypadrenia, fiú magzatban nincs intrauterin maszkulinizáció. Kezelés: Glükokortikoid, mineralokortikoid szubsztitúció. Nemihormon pótlás 12 éves kor után.