Adattamenti cellulari Ipertrofia Aumento delle dimensioni delle cellule

Adattamenti cellulari Ipertrofia Aumento delle dimensioni delle cellule di Un organo Iperplasia Aumento del numero di cellule di Un organo Atrofia Perdita di una parte del citoplasma Metaplasia Un tipo cellulare è sostituito da un’altro

Ipertrofia E’ la risposta a segnali trofici o ad aumentate richieste funzionali L’ipertrofia causa un aumento del peso e della grandezza di un tessuto o di un organo, causato da aumento di volume cellulare, in risposta a stimolo o a danno Aumenta l’espressione dei geni che regolano la differenziazione

Ipertrofia Cause • • • Aumentate richieste funzionali Stimolazione Endocrina e Paracrina Ipernutrizione Aumentato flusso sanguigno Fattori Meccanici Squilibrio dell’anabolismo e del catabolismo • Altre cause

Aumentate richieste funzionali • Ipertrofia muscolare da maggior richiesta di lavoro fisico fisiologico • Ipertrofia di cellule muscolari liscie a monte di ostruzioni intestinali • Ipertrofia/iperplasia cell. epatiche per aumentata richiesta metabolica di farmaci o tossici • Ipertrofia/iperplasia della mammella durante l’allattamento (da PRL ed estrogeni) • Ipertrofia/iperplasia dell’utero durante la gravidanza

Aumentate richieste funzionali Ipertrofia compensatoria: Rene nefrectomia monolaterale • ipertrofia compensatoria del rene: è un misto di iperplasia ed ipertrofia (glomeruli, capillari, podociti) Glomeruli ingranditi e capillari allungati Muscolo liscio: ipertrofia/iperplasia/polipoidia • Stenosi intestinale (ipertrofia cell. muscolari liscie a monte di ostruzioni intestinali) • Ipertensione Tunica media dell’aorta

Aumentate richieste funzionali Muscolo striato

• ipertrofia muscolare da maggior richiesta di lavoro fisico fisiologico Steroidi anabolizzanti • Muscolo striato: Ipertrofia dell’apparato contrattile

In una fibra stimolata, la cellula satellite si divide; una cellula figlia si fonde con la fibra muscolare adiacente, fornendo così un nucleo addizionale. L’altra cellula figlia rimane quiescente Eventi biochimici: Un ruolo chiave è svolto da l’IGF-1 (insulin-like growth factor 1) e la sua isoforma MGF (meccano growth factor, derivata dal gene dell’IGF-1 per splincing alternativo). L’IGF-1 è sintetizzato nel fegato e nel muscolo. l’IGF-1 “muscolare”, possiede funzioni autocrine e paracrine: La concentrazione di IGF-1 aumenta con l’ esercizio IGF-1 è un potente agente mitogeno

Aumentate richieste funzionali • Ipertrofia compensatoria: Cuore: • ipertrofia cardiaca da sovraccarico emodinamico cronico • Esercizio • Ipertensione sistemica • Difetto valvolare (stenosi valvolare aortica)

Confronto tra un cuore normale E uno con ipertrofia

Alterazioni strutturali che insorgono durante l’ipertrofia progressiva portano “all’esaurimento” patologico del miocardio: Cause • Fibrosi (per aumento del connettivo) irrigidimento, ridotta compliance • Ipossia relativa capillari in • # minore rispetto alla massa • Alterazioni patologiche delle cellule: aggregati anomali di sarcotubuli, mitocondri alterati, figure mieliniche, aumento di glicogeno, perdita degli elementi contrattili e delle giunzioni specializzate, bizzarri ripiegamenti del nucleo

Stimolazione endocrina • Gravidanza- Allattamento (endocrina) Ipertrofia/Iperplasia • Sovrapproduzione di TSH (gozzo) • Sovrapproduzione di ACTH (ipertrofia della corteccia surrenale)

Stimolazione paracrina Stimolazione • Attivazione dei macrofagi

Ipernutrizione • Aumento del tessuto adiposo • Aumento di sintesi proteica Gli Adipociti oltrepassata una massa critica trasmettono dei segnali differenziativi ai preadipociti

L’eccesso di grasso è una malattia? Alterazioni funzionali degli adipociti degli obesi Iperinsulinemia (diminuzione di recettori per l’ insulina e quindi ridotta sensibilità) Calcolosi biliare Ipertensione Coronariopatie, Aterosclerosi, Ca colon retto, gotta, artrosi

Aumentato flusso sanguigno • Allungamento di un arto Cause: • Tumori vascolari di un arto • Fratture o infezioni Osteomielite (nei bambini)

Fattori meccanici Trazione della cute ipertrofia/iperplasia cutanea • Espansione del tessuto

Squilibrio tra anabolismo e catabolismo tissutale • Tessuto osseo: • Iperattività degli osteoblasti o inattività degli osteoclasti (Osteopetrosi)

Cause diverse Metaboliche: • Cellule beta del pancreas iperglicemia • Ipertrofia Epatica • Anossia da altitudine (mancanza di ossigeno, vasocostrizione delle arterie polmonari) Ipertrofia del miocardio • Infarti ipertrofia compensatoria perché le cicatrici non si contraggono

Meccanismi cellulari dell’ipertofia L’pertrofia deriva da una regolazione trascrizionale Le fasi finali del processo comprendono: • Un aumento dell’m. RNA e r. RNA • Un aumento di proteine • Aumento di geni promuoventi la crescita (myc, fos, ras Regolazione da parte di fattori di crescita

Iperplasie fisiologiche • iperplasia delle ghiandole dell’endometrio da stimolazione estrogenica durante il normale ciclo • iperplasia e ipertrofia delle cellule epiteliali della mammella e delle fibrocellule • muscolari dell’utero in gravidanza

Iperplasie patologiche Stimolazione Ormonale • Ginecomastia: • Innalzamento di estrogeni (tumori epatici) o da somministrazione di estrogeni (Ca della prostata) • Iperplasia delle ghiandole dell’endometrio da stimolazione estrogenica da tumori ovarici (tumori a cellule della granulosa)

Iperplasie patologiche • Iperplasia compensatoria (rene e fegato: EGF, TGF-a) • Iperplasia e ipertrofia della tiroide da >TSH o da autoanticorpi anti. TSHr

Iperplasie patologiche Iperglobulia conseguente a soggiorni prolungati ad alta quota

Iperplasie patologiche Iperplasia delle paratiroidi in corso di ipocalcemie e iperfosfatemia

Iperplasie patologiche • Iperplasia linfoide associata ad infezioni virali

Atrofia Diminuzione delle dimensioni e della funzionalità di un organo Le cellule diminuiscono di numero e possono perdere la loro funzione: • Ridotte richieste funziomali • denervazione • interruzione di segnali trofici • ischemia e danno cronico Risposta adattativa ad uno stress Riduzione di volume per risparmiare energia

Atrofia Perdita di una parte del citoplasma Ipoplasia tessuto congenitamente Poco sviluppato Aplasia Un organo non sviluppato

Durante l’atrofia l’espressione di geni della differenziazione è repressa, ma non quella dei geni “housekeeping” necessari alla sopravvivenza • Perdita del numero cellulare • Riduzione del volume cellulare Al cessare dello stress le funzioni contrattili e la sintesi delle proteine vengono ripristinate Condizioni irreversibili Atrofia

Perdita Cellulare • Apoptosi • L’ordine di suicidarsi, viene inviato ai vari tipi cellulari seguendo un ordine gerarchico • Un organo atrofico contiene un eccesso di connettivo

• • a) b) Riduzione del volume cellulare Ridimensionamento degli organuli cellulari: es. muscolo striato perdita di materiale fibrillare Autodigestione: Pezzi di citoplasma e organuli rimossi per autofagocitosi e digeriti da enzimi lisosomiali. Possono persistere vacuoli autofagici: Corpi residui Digestione di proteine e macromolecole ad opera di proteasi libere non lisosomiali-- (ubiquitina)

Atrofia

Atrofia ed i componenti extracellulari • Non vengono risparmiati perché dipendono dal metabolismo cellulare Es. arti immobilizzati: • Cartilagine articolare –perdita di proteoglicani • Ossa: osteoporosi

Cause di Atrofia • • • Ridotta funzionalità Iponutrizione Ipoperfusione prolungata Pressione locale Occlusione dei dotti escretori Effetti ormonali Senescenza Denervazione Agenti tossici Raggi X Meccanismi Immunitari

• Ridotta funzione L’inattività accelera il catabolismo proteico • Iponutrizione Cervello del bambino danni permanenti Adipociti diminuzione di dimensione • Ipoperfusione parziale ma prolungata ischemia cronica (es. rene di soggetti con sclerosi delle arteriole-coartazione dei nefroni) • Pressione localizzata Tumori (es. Tumore meningeo per ridotta irrorazione. Scompenso cardiaco ( carenza del ritorno venoso al fegato pressione nei sinusoidi epatici atrofia al centro del lobulo epatico) • Occlusione di un dotto ghiandole esocrine (es. occusione di un uretere il rene produce urina le vie urinarie si dilatano e il rene si atrofizza

Interruzione di segnali trofici: Le funzioni cellulari dipendono da mediatori chimici • Denervazione: perdita della denervazione sinaptica perdita del mantenimento del tono muscolare. Es: poliomelite; paraplegia traumatica • Effetti ormonali carenza di ormone trofico Patologici: Rimozione chirurgica Ipofisi Anteriore - TSH - ACTH - FSH Fisiologici: Menopausa Atrofia tiroidea Atrofia corteccia surrenale Atrofia ovarico Ormonale indotta: Antagonisti del testosterone nel Ca della Prostata Tiroxina inibisce TSH nei tumori tiroidei

• Danno persistente Infiammazione cronica Es. Atrofia mucosa gastrica (gastrite cronica) Atrofia villosa intestino tenue (celiachia • Agenti tossici e farmacologici • Raggi X morte mitotica • Meccanismi Immunitari anemia perniciosa atrofia della mucosa gastrica per autoanticorpi

Eventi esogeni Eventi endogeni (“usura somatica”) Radiazioni e inquinanti Senescenza replicativa (fenomeno di Hyflick e teoria dei telomeri) Processi infettivi Produzioni di radicali dell’ossigeno Abitudini di vita: alimentazione, fumo, alcool e droghe, sedentarietà INVECCHIAMENTO Sommazione di danni: ridotta produzione di ormoni; riduzione difese biologiche, alterazione di funzioni di organi Cause genetiche vere e proprie

• L’atrofia è reversibile? Si ma fino ad un certo punto • Es. dopo un’atrofia da denervazione le fibre muscolari possono recuperare • L’atrofia è trattabile: Rimozione della causa (Inibitori di proteasi per inibizione del catabolismo proteico)

Metaplasia Un tessuto differenziato di un certo tipo viene sostituito da un tessuto differenziato di tipo diverso

Metaplasia epiteliale • In epiteli di rivestimento: Nei bronchi dei fumatori Epitelio cilindrico ciliato Epitelio squamoso stratificato Metaplasia squamosa Epitelio cheratinizzato Metaplasia epidermoide Lingua ed esofago: leucoplachie

Metaplasia ghiandolare: Epitelio ghiandolare Epitelio squamoso - Uretere - Vescica - Esofago epitelio metaplastico di tipo gastrico o intestinale (ep. Di Barrett) causa: il succo gastrico che refluisce in esofago - Tratto digerente sede preferenziale di metaplasia

Metaplasia connettivale: Metaplasia ossea Del tessuto connettivo: • Arterie aterosclerotiche • Miosite ossificante traumatica • Cicatrici chirurgiche dell’addome Metaplasia condroide Fratture si può formare cartilagine Metaplasia mixoide: Tess connettivale tess. mixoide Valvole Cardiache

Meccanismi della metaplasia • Una cellula di tipo A si trasforma in cellula di tipo B (rara nei mammiferi) • Il tipo A viene eliminato e sostituto dal tipo B (es. riprogrammazione delle cellule staminali) Quindi la metaplasia equivale ad una rigenerazione aberrante

Segnali che inducono la metaplasia • Fattori solubili (ormoni, vitamine, farmaci) • Estrogeni inducono metaplasia epidermoide dell prostata • Substrato sul quale crescono le cellule (carenza di Vit. A provoca metaplasia squamosa)

Significato biologico della metaplasia • Utile quando il midollo osseo viene distrutto la metaplasia mieloide del tessuto splenico • Dannosa - metaplasia epidermoide dei dotti pancreatici; - metaplasia squamosa dei bronchi; - esofago di Barrett - metaplasia intestinale - leucoplachia