Adaptatie van het endometrium aan de zwangerschap Robert

Adaptatie van het endometrium aan de zwangerschap Robert Pijnenborg K. U. Leuven Grobbendonk 2009

Adaptatie van het endometrium aan de zwangerschap 1. (Pre-) decidualizatie als voorbereiding op de zwangerschap 2. Decidualizatie en trofoblastinvasie 3. Killers, KIRs en preeclampsie 4. Decidualizatie en zwangerschapscomplicaties

1. (Pre-)decidualizatie als voorbereiding op de zwangerschap Cyclus rat / muis Follikulaire fase Ovul Luteale fase Implantatie Decidualizatie inductie Bevruchting Paringsgedrag “Oestrus” Inductie verlengde luteale fase “Schijnzwangerschap”

1. (Pre-)decidualizatie als voorbereiding op de zwangerschap Cyclus mens Follikulaire fase Ovul Groei van de eicel Luteale fase Implantatie ! Bevruchting Paringsgedrag Spontane decidualizatie Bevruchting postmature eicellen !!! Menstruatie Implantatie venster

1. (Pre-)decidualizatie als voorbereiding op de zwangerschap John Hunter (1728 -1793) William Hunter (1718 -1783) Decidua capsularis Endometriale decidualizatie bij ectopische zwangerschap

1. (Pre-)decidualizatie als voorbereiding op de zwangerschap Endometrium DECIDUA > (Lat) decidere = afvallen Cfr. Laryx decidua Decidua (‘la sérotine’): ‘De externe lever van de foetus’ Decidua Claude Bernard (1813 -1878)

1. (Pre-)decidualizatie als voorbereiding op de zwangerschap Veranderingen in het endometrium tijdens de menstruele cyclus (Noyes et al, 1950) Pre-decidua

Adaptatie van het endometrium aan de zwangerschap 1. (Pre-) decidualizatie als voorbereiding op de zwangerschap 2. Decidualizatie en trofoblastinvasie 3. Killers, KIRs en preeclampsie 4. Decidualizatie en zwangerschapscomplicaties

2. Decidualizatie en trofoblastinvasie Mogelijke functies van de decidua • Voeding van de conceptus (Claude Bernard) • Productie van hormonen, cytokines, groeifactoren… ter ondersteuning van de zwangerschap • Immunologische protectie • Bescherming tegen trofoblastinvasie • Bevordering van trofoblastinvasie

2. Decidualizatie en trofoblastinvasie Decidua-barrière ? • Spontane decidua-regressie in niet-zwangere uterushoorn correspondeert met de uitbreiding van de conceptus in de zwangere uterushoorn (Billington 1971) • Trofoblast-transplantatie in een nietdecidualiserende uterus leidt tot perforatie (Kirby & Cowell 1968)

2. Decidualizatie en trofoblastinvasie “Like schoolboys studying the battlefield at Waterloo, we study the placenta for artefacts of the maternotrophoblastic encounter…” (Labarrere CA & Faulk WP, 1991)

2. Decidualizatie en trofoblastinvasie Shell De ‘cytotrophoblastic shell’ is een permanente structuur in de placenta van Oude Wereld apen De ‘cytotrophoblastic shell’ fragmenteert bij de mens vroeg in de zwangerschap, door de invasiviteit van het extravilleuze trofoblast Decidua: Weinig ontwikkeld Decidua: Sterk ontwikkeld Myometrium

2. Decidualizatie en trofoblastinvasie DECIDUALISATIE BIJ VERSCHILLENDE PRIMATEN Ø Ramsey (1976): Decidua stimuleert de invasie Ø Haig (1993): Decidua remt de invasie ‘deciduale barrière’ concept !! MYOMETRIUM DECIDUA Trofoblast

2. Decidualizatie en trofoblastinvasie Decidua stimuleert trofoblastinvasie • Activine gesecreteerd door deciduacellen stimuleert de productie van matrix metalloproteinases (MMPs) door het trofoblast Jones RL et al, Endocrinology 2006; 147: 724

2. Decidualizatie en trofoblastinvasie Disorganizatie spierwand Decidua-associated remodelling sm Normale spiraalarterie (niet zwanger) Disorganizatie versterkt door interstitieel trof Endotheel fragmentatie door endovasc trof Endotheelherstel en intima verdikking Vasculaire spier vervangen door endovasc trof Pijnenborg et al, Placenta 27: 939 -958; 2006 Troph-associated remodelling

2. Decidualizatie en trofoblastinvasie Trophoblast invasie is niet de eerste stap in de hermodellering van de spiraalarteriën • Brettner 1964 • Craven et al 1998 Vasculaire disorganisatie gaat de endovasculaire invasie van de deciduale spiraalarteriën vooraf Rol voor u. NK cellen? • Brosens 1977 • Pijnenborg et al 1981 Disorganisatie van de vasculaire spierlaag gaat de endovasculaire invasie van de myometriale spiraalarteriën vooraf Geen u. NK in het myometrium

2. Decidualizatie en trofoblastinvasie De rol van infiltrerende leukocyten op vasculaire hermodellering Ø Disorganizatie en dispersie van spierwand door infiltrerende uteriene NK cellen en macrofagen Ø Deze veranderingen gaan de trofoblastinvasie van de spiraalarteriën vooraf Smith SD et al: Am J Pathol 2009; 174: 1959

2. Decidualizatie en trofoblastinvasie MYOMETRIUM De binnenste myometriumlaag vormt een ‘junctiezone’ die herkenbaar is door een NMR signaal van lage intensiteit (►) Brosens JJ et al, 1998 Ø betrokken bij decidualisatie? Ø = trofoblastinvasiegebied Ø Vroege vasculaire veranderingen geassocieerd met decidualizatie? Ø Afwezigheid van u. NK cellen! Een rol voor macrofagen? Ø Disorganizatie van de spierwand neemt toe in aanwezigheid van interstitieel trofoblast

Area of invasion and spiral artery remodelling 2. Decidualizatie en trofoblastinvasie ‘PHYSIOLOGICAL CHANGES’ in placental bed spiral arteries Brosens et al, 1967 Basal plate Spiral arteries Basal artery Inner Myometrium Radial artery Arcuate artery Decidua

Adaptatie van het endometrium aan de zwangerschap 1. (Pre-) decidualizatie als voorbereiding op de zwangerschap 2. Decidualizatie en trofoblastinvasie 3. Killers, KIRs en preeclampsie 4. Decidualizatie en zwangerschapscomplicaties

3. Killers, KIRs en preeclampsie Klassieke (Klasse 1 a) HLA-A HLA-B Niet-klassieke (Klasse 1 b) HLA-C HLA-E u. NK: Angiogene factoren u. NK: Killer inhibitie HLA-G Volwassen + Foetus Extravilleus trofoblast Villeus syncytiotrof Dendritic cells: Immune tolerantie (? )

3. Killers, KIRs en preeclampsie NK CELLS AND TROPHOBLASTS: PARTNERS IN PREGNANCY (Parham 2004) HLA-C geeft een activerend signaal naar u. NK cellen (KIR, Killer cell Immunoglobulin-like Receptors) Groeifactoren ( o. a. angiogene factoren) F Trofoblast INCIDENTIE PREECLAMPSIE HLA-C 2 KIR M u. NK AA (Hiby SE et al 2004) Uteriene NK cel BEPERKTE TROFOBLASTINVASIE

3. Killers, KIRs en preeclampsie RISICO OP PREECLAMPSIE Trofoblast HLA-C C 1 C 1 C 2 C 2 - + + - - - Moeder’s KIR A A A B § Geen HLA-C – KIR interactie in rhesusaap § HLA-C 1 and C 2 in chimpansees en gorillas B B § Enkel HLA-C 1 in orang-oetan - - - (Parham et al 2005) Moffett & Hiby 2007

3. Killers, KIRs en preeclampsie Evolutie mensapen Invasie s ie? e er Tr Pijnenborg et al (in prep) e nd p e i d a v n i Mens Diep Chimp Diep Gorilla Diep Orangutan Gibbon ? Oppervlakkig

3. Killers, KIRs en preeclampsie RISICO OP PREECLAMPSIE Trofoblast HLA-C C 1 C 1 C 2 C 2 - + + - - - Moeder’s KIR A A A B § Geen HLA-C – KIR interactie in rhesusaap § HLA-C 1 and C 2 in chimpansees en gorillas B B § Enkel HLA-C 1 in orang-oetan - - - (Parham et al 2005) § Geen HLA-C – KIR interactie in gibbon!! Moffett & Hiby 2007

Adaptatie van het endometrium aan de zwangerschap 1. (Pre-) decidualizatie als voorbereiding op de zwangerschap 2. Decidualizatie en trofoblastinvasie 3. Killers, KIRs en preeclampsie 4. Decidualizatie en zwangerschapscomplicaties

4. Decidualizatie en zwangerschapscomplicaties Preeclampsie Fysiologische veranderingen in spiraalarteriën beperkt tot de decidua (Brosens I et al, 1972) Afwezigheid van ‘fysiologische veranderingen’ van myometriale spiraalarteriën in verband gebracht met beperkte trofoblastinvasie Acute atherosis

4. Decidualizatie en zwangerschapscomplicaties MOGELIJKE OORZAKEN VAN DEFECTE HERMODELLERING Gefaalde decidualizatie Disorganizatie spierwand Decidua-associated remodelling sm Normale spiraalarterie (niet zwanger) Disorganizatie versterkt door interstitieel trof Endotheel fragmentatie door endovasc trof Endotheelherstel en intima verdikking Excessieve inflammatie Verstoorde endovasc invasie Vasculaire spier vervangen door endovasc trof Pijnenborg et al, Placenta 27: 939 -958; 2006 Troph-associated remodelling

4. Decidualizatie en zwangerschapscomplicaties Stappen in de endometriale adaptatie aan de zwangerschap q Eerste stappen in de voorbereiding op een zwangerschap: pre-decidua en differentiatie van uteriene NK cellen q Implantatie van de blastocyst q Uitbreiding van decidualizatie naar de junctiezone van het myometrium q Angiogene processen op de implantatieplaats q Hermodellering van de spiraalarteriën (decidua- en trofoblastgeassocieerde hermodellering) q … een essentiële aanpassing voor het tot stand komen van een optimale uteroplacentaire bloeddoorstroming

4. Decidualizatie en zwangerschapscomplicaties ‘Women with unexplained infertility are at higher risk of obstetric complications… The reasons are however unclear and merit further study’ Pandian Z et al: Human Reproduction 2001; 16: 2593 -97. q Eerste stappen in de voorbereiding op een zwangerschap: pre-decidua en differentiatie van uteriene NK cellen q Uitbreiding van decidualizatie naar de junctiezone van het myometrium q Angiogene processen op de implantatieplaats Maugey-Laulom et al EJOG 2002; 104: 137

CONCLUSIES 1. In tegenstelling tot de meeste zoogdieren, is er bij de mens een spontane beginnende decidualizatie van het endometrium naar het einde van elke menstruele cyclus 2. Bij de mens speelt de decidua eerder een invasiestimulerende dan een invasiebeperkende rol tijdens de placentaontwikkeling 3. Uteriene NK cellen spelen een belangrijke rol bij de hermodellering van spiraalarteriën tijdens de zwangerschap 4. Decidualizatiedefecten kunnen zowel een weerslag hebben op de fertiliteit als op de kwaliteit van een eventuele zwangerschap