Actualits et perspectives des thrapeutiques dans le domaine

Actualités et perspectives des thérapeutiques dans le domaine des troubles bipolaires et de la schizophrénie P-M Llorca CHU Clermont-Ferrand

Trouble bipolaire

Nouvelles cibles thérapeutiques • Les recherches actuelles visent à ne plus se centrer exclusivement sur les systèmes de neurotransmission monoaminergique, mais cherchent à développer des molécules interagissant à d’autres niveaux. • Ces approches sont basées sur l’augmentation des connaissances dans le domaine de la physiopathologie de la dépression et du trouble bipolaire

Etudes de phase III dans le domaine de du trouble bipolaire • 372 études d’intervention pharmacologique en cours (115) ou réalisées enregistrées sur clinicaltrials. gov : – Essentiellement des études d’optimisation avec APIIG ou Normothymique – 23 concernant des molécules à mécanisme d’action distinct et/ou à cible thérapeutique spécifique

Propositions de nouvelles cibles (a) Les inhibiteurs de la Phosphodiesterase augmentent le niveau de p. CREB; (b) Les modulateurs de MAP kinase augmentent l’expression d’une protéine neurotrophique Bcl-2; (c) Les agonistes m. Glu. R II/III modulent la libération excessive de glutamate; (d) lamotrigine et riluzole agissent sur les canaux Na+ pour atténuer la libération de glutamate; (e) Les potentialisateurs d’AMPA uprégulent l’expression de BDNF; f) Les antagonistes NMDA (ketamine, memantine) augmentent plasticité cérébrale; g) Les composés ayant une action sur la libération gliale de facteurs trophiques pourraient avoir une action AD; h) Les antagonistes CRF i) Les antagonistes glucocorticoïdes atténuent l’effet délétère de l’hypercortisolémie j) Les agents qui uprégulent Bcl-2 (eg, pramipexole) ont un effet dans la dépression bipolaire; Mathew et al 2008

Action au niveau de la modulation glutamatergique • Implication du glutamate dans la physiopathologie de la dépression bipolaire Riluzole (Rilutek®) : Inhibition de la libération glutamatergique Augmentation de la recapture du glutamate Dans la dépression bipolaire (Zarate et al 2005): étude en add-on avec Lithium chez 14 patients - Efficacité significative, - Bonne tolérance Mémantine (Ebixa®): Antagoniste NMDA non compétitif : Case report (Teng et Demetrios 2006) : - 2 cas d’efficacité sur dépression bipolaire résistante au traitement

Intérêt d’un anti-oxydant • Utilisation de la N-Acétyl cystéine (précurseur du glutathion en vente sous gélule) comme agent antioxydant • Berk et al (2008) – Etude randomisée en double aveugle contrôlée (n = 75) chez sujets présentant un trouble bipolaire en traitement de maintenance – N-Acétyl cystéine (1 g X 2/j) en adjuvant pdt 24 semaines (puis 4 semaines de wash-out) – Amélioration sur la MADRS (p =. 002) – Bénéfice à 8 semaines sur la GAF – Amélioration perdue après le wash-out – Pas d’EI notable

Action sur les systèmes de signalisation intra cellulaire Li et Valp activent la voie Erk (extracellular receptor-coupled Kinase) MAP (mitogenactivated protein) kinase impliquée dans la neuroplasticité (Schloesser et al 2008) Recherche de molécules régulant cette voie et interagissant avec les homo et hétérodimères Bcl-2 régulateur de la fonction mitochondriale (Li agirait en up-régulant Bcl 2 – Charney et Manji, 2004 -) Pramipexole (agoniste DA, Sifrol®) up-régule également le Bcl 2 : -Action AD dans la dépression bipolaire (Zarate et al 2004) -Etude en Double Aveugle vs Placebo -21 patients -Efficacité confirmée dans cette population à 6 semaines -1 cas de manie (2 sous PCB)

Action sur les systèmes de signalisation intra cellulaire Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK 3) : - médie l’action neurotrophique et neuroprotectrice des stabilisateurs de l’humeur - Médie l’action des récepteurs AMPA Kinases : système de second messager impliqué dans la plasticité neuronale et synaptique Protein Kinase C (PKC) : -Impliquée dans la transduction du signal pour prolifération, différenciation, apoptose, sénescence et angiogénèse -Li diminue l’action de PKC

Gould and Manji (2005).

Action sur les systèmes de signalisation intra cellulaire • Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK 3) : – 40 composés – Action peu spécifique – Mauvaise tolérance – Pas de données cliniques pour l’instant

Action sur les systèmes de signalisation intra cellulaire • Protein Kinase C : – Intérêt d’un inhibiteur de PKC dans le traitement de la manie Tamoxifène (Nolvadex®): • Bibchuck et al 2000 / Zarate et al 2007(16 patients)/ Yldiz et al 2008 (66 patients) • Trois études contrôlées • Mettent en évidence l’efficacité du tamoxiféne dans le traitement de la manie • Efficacité à 5 jours • Peu d’EI (pb dermatologiques) – Existence d’autres molécules à tester : • Sofingol, Miltefosine (Miltex®)….

Action des antagonistes Glucocorticoïdes • Hypercortisolémie dans la dépression : témoigne du dysfonctionnement de l’axe HPA • Objectif de ces thérapeutiques : réguler le fonctionnement de cet axe Etude des « antiglucocorticoïdes » : Ketoconazole, Metyrapone, Spironolactone, Minoglutathimide, Mitotane, Mifepristone (RU 486 or RU 38486 ), Dehydroepiandrosterone (DHEA), ORG 34850, ORG 34116, ORG 34517.

Neuropeptides Antagoniste du récepteur CRH 1 (Corticotropin releasing Factor) • Binneman et al (2008) : – Etude dans la dépression majeure (n=167) de CP 316, 311 (antagoniste sélectif CRH 1) vs PCB vs Sertraline – Données intermédiaires : bonne tolérance, effet égal au placebo – Arrêt de l’étude

Neuropeptides Intérêt TRH • Szuba et al (2005) : – étude TRH (500 microgr) vs PCB (IV nocturne) chez patients (n=20 ; 1/1) présentant dépression bipolaire – Amélioration de plus de 50% du score à la HAM D chez 60% des patients traités par TRH dans les 24 heures – Maintien de l’effet 48 heures – Pas de virage de l’humeur

Intérêt des Oméga-3 DHA et acide arichidonique Oméga-6, sont des composants structurels majeurs du cerveau. Le ratio DHA / acide arachidonique affecte dans le fonctionnement du système nerveux central (rôle dans la fluidité membranaire, l’expression des récepteurs, les canaux ioniques…. ) Oméga-3 : implication dynamique

Intérêt des Oméga-3 • Méta analyse Cochrane : – 5 études (dont 4 ambulatoires) – Une étude avec patients lors d’un épisode maniaque – Effets insuffisants d’après les auteurs • Intérêt uniquement en terme d’adjuvant dans la dépression bipolaire • Pas d’intérêt dans la manie – Dose : 2 g/j

Intérêt d’agents anti inflammatoires • L’hyperactivité de la réponse immunitaire inflammatoire peut contribuer au développement de manifestations dépressives (Raison et al 2006) • Observation chez les patients déprimés d’une élévation des PG E 2 et des cytokines (Raison et al 2006): – Intérêt de l’utilisation de composés anti inflammatoires (Muller et al 2006)

Intérêt d’agents anti inflammatoires • Intérêt inhibiteur de la Cox 2 dans la dépression bipolaire (Nery et al 2008) – Celecoxib (Celebrex®) 400 mg/j en association à un Normo. Thymique chez des sujets BP présentant une dépression – N=28 Etude contrôlée vs PCB – Apparition plus rapide (efficacité dés la semaine 1) – Spécificité de l’effet à démontrer

Au total • Multiples pistes • Ecueils : – Connaissance incomplète de la physiopathologie du trouble – Caractérisation phénotypique parfois insuffisante • Autre approche : – Développement des indications croisées avec la schizophrénie – Optimisation des stratégies

Schizophrénie

Tendances actuelles dans le traitement de la schizophrénie • Optimisation des molécules existantes : – Formes galéniques – Amélioration du bénéfice/risque… • Développement de molécules ayant le même type de mécanisme d’action que celles qui sont sur le marché : « me too » • Exploration de nouvelles pistes basées sur des mécanismes d’action distincts

Tendances actuelles • Recherche de différentes cibles de neurotransmission • Modification des cibles thérapeutiques : – Action sur des dimensions symptomatiques plus restreintes – Stratégies de potentialisation

Cibles de la neurotransmission

Action sur des dimensions symptomatiques plus restreintes Dimensions cliniques Symptômes cibles Cibles pharmacologiques éventuelles Hallucinations Antagoniste D 2 Délire Antagoniste partiels D 2 Trouble du cours de la pensée Antagoniste/Agoniste D 3 Agoniste 5 HT 2 C Agoniste Muscarinique M 1 Modulateurs glutamatergiques Antagonistes Cannabinoides CB 1 Antagoniste Neurokinine NK 3 Agoniste Neurotensine NT 1 Inhibiteurs PDE 10 A Inhibiteurs du transporteur de la Glycine Modulateur positif MRGlu. R 2 Affect émoussé Agoniste D 1 Anhédonie Agoniste/antagoniste D 3 Avolition Antagoniste 5 HT 2 A Alogie Agoniste partiel 5 HT 2 A Repli social Modulateur NMDA Inhibiteur du transporteur de la glycine Antagoniste Neurokinine NK 3 Neurostéroïdes Dimension positive Dimension négative

Action sur des dimensions symptomatiques plus restreintes Dimensions cliniques Symptômes cibles Cibles pharmacologiques éventuelles Mémoire de travail Agonistes D 2 Vigilance/attention Agonistes D 3 Apprentissage verbal Inhibiteurs de la COMT Apprentissage visuel Antagonistes 5 HT 2 A Résolution de pb Agonistes partiels 5 HT 1 A Vitesse de traitement de l’information Agonistes partiels 5 HT 4 Cognition sociale Antagoniste 5 HT 4 Inhibiteurs Cholinestérase Agonistes muscariniques M 1 et M 4 Agonistes et modulateurs nicontiniques α 7 Agoniste nicotinique α 4β 2 Modulateurs positifs NMDA et AMPA Inhibiteurs du transporteur de la Glycine Modulateur positif MRGlu. R 2/3 Modulateur positif GABA A Antagoniste Neurokine NK 3 Inhibiteur COX 2 Déficits cognitifs

Etudes de phase III dans le domaine de la schizophrénie • 228 études d’intervention pharmacologique en cours ou réalisées enregistrées sur clinicaltrials. gov : – 215 concernant des molécules que l’on peut considérer comme des « me too » : mécanisme de blocage dopaminergique (et éventuellement sérotoninergique) : • Bifeprunox, Lurasidone…. – 13 concernant des molécules à mécanisme d’action distinct et/ou à cible thérapeutique spécifique

Cible cholinergique • Objectif : amélioration des symptômes négatifs et des performances cognitives • Utilisation des inhibiteurs de le choline estérase : – Galantamine (Reminyl®) (Conley et al 2009): • Inhibiteur choline estérase et modulateur allostérique des récepteurs α 4, β 2 et α 7 nicotiniques • Utilisation en adjuvant sur symptômes négatifs • Résultats peu satisfaisants sur la symptomatologie cible

Action sur les récepteurs nicotiniques • Freedman et al (2008) : – Utilisation du 3 -(2, 4 -dimethoxybenzylidene) anabaseine (DMXB-A) : agoniste partiel des récepteurs alpha(7)-nicotiniques – Amélioration sur la symptomatologie négative – Pas de conséquences fonctionnelles

Cible glutamatergique • Ampakine : modulateur positif des récepteurs AMPA glutamatergiques (Goff et al, 2008) – Utilisation en adjuvant avec Clz, Rsp, Olz – Pas d’amélioration sur les cibles cognitives • Mémantine (Ebixa®) (Liebermann et al, 2009): – Antagoniste des récepteurs glutamatergiques Nmethyl-D-aspartate – Pas d’effet comme traitement adjuvant

Méta analyse concernant les molécules glutamatergiques : Glycine – D serine – D cycloserine Effet sur la symptomatologie négative Effet sur la symptomatologie positive Tuominen HJ, Tiihonen J, Wahlbeck K. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res. 2005 Jan 1; 72(2 -3): 225 -34

Cible GABAergique • Tiagabine (Gabitril®): anti convulsivant inhibiteur du transporteur du GABA, GAT-1 specific – Un essai en cours en adjuvant à un antipsychotique chez les sujets dans la phase initiale de la maladie (<3 ans) – Hypothèse : modification du « pruning » au niveau du cortex prefrontal

Autres cibles • Bexarotène : – Hypothèse concernant l’implication des rétinoïdes dans l’étiopathogénie de la schizophrénie (Goodman 1995) – Utilisation du Bexarotène (Targretin® : utilisé pour le traitement des signes cutanés du lymphome cutané T) – Etudes en cours : • Faible doses : 75 mg/j (dans le lymphome 300 mg/m 2/j) • Une étude pilote publiée avec efficacité en adjuvant (Lerner et al 2008) • Deux études en cours

Autre cibles • Cannabidiol (Zuardi et al, 2006): – Antagoniste des récepteurs CB-1 – Efficacité sur les modèles animaux de screening des effets antipsychotiques – Action sur la symptomatologie psychotique dans une étude pilote (Lewecke et al 2005) – Quatre études en cours (2 complétées, non publiées)

Autres mécanismes d’action • Intérêt des anti inflammatoires : – Les inhibiteurs de la Cyclo-oxygenase-2 (COX-2) tel que le celecoxib (Celebrex®®) réduisent la production de cytokines pro-inflammatoires (qui incluent les cytokines Th 1 -like) – Akhondzadeh et al (2007) : • étude portant sur 60 patients schizophrènes chroniques qui montrent un intérêt du Celecoxib sur la symptomatologie générale • Pas de spécificité

Autres stratégies • Utilisation de différents produits chez les sujets souffrant de schizophrénie et avec une sérologie positive pour la toxoplamose (modèle animal : Webster et al 2006) : – pyriméthamine (Malocid®: agent antiparasitaire de type diaminopyrimidine) – Etude en cours • Utilisation de composés oestrogéniques dans le traitement d’épisodes psychotiques aigus chez des femmes (Kulkarni et al, 2008): – 100 microg d’oestradiol transdermale – intérêt sur la symptomatologie positive

Au total • Nombreuses pistes • Beaucoup d’études pilotes…. • Pas de réelle actualité! – Rôle de la pharmacogénétique – Rôle des nouvelles formes galéniques