ACTUALITES SUR LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE

ACTUALITES SUR LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 2 Dr J-Y Poirier CHU Rennes Pas de conflits d’intérêts

Les dernières recommandations (Nov 2006) n’intégraient pas : 1°) Les nouvelles molécules : inhibiteurs DPP 4 et analogues du GLP-1 2°) Les résultats d’études d’intervention plus récentes.

1°) La mémoire de la prise en charge « glycémique » initiale Suivi des patients de l’UKPDS (1977 -1997) jusqu’en 2007 Patients suivis par leur MT, informés des conclusions initiales 1997 2007 Tout évènement lié au diabète - 12 % p = 0. 029 -9% p = 0. 04 Microangiopathie - 25 % p = 0. 009 - 24 % p = 0. 001 IDM - 16 % P = 0. 052 - 15 % P = 0. 014 Mortalité toutes causes -6% P = 0. 44 - 13 % P = 0. 007

2°) La mémoire de sa prise en charge « globale » ++++ Etude STENO II 160 diabétiques de type 2 microalbuminuriques suivis pendant 7, 8 ans - la moitié : traitement conventionnel selon recommandations - l’autre moitié : traitement intensif du diabète, du cholestérol, de l’HTA, Résultats publiés en 2003 : - Réduction de 61 % du risque rénal (I Rénale) - Réduction de 53 % du risque rétinien - Réduction de 53 % (p = 0. 01) du critère composite principal (mortalité CV, IDM, pontage coro, amputation ou revascu, AVC) Patients informés des résultats et suivis pendant 5, 5 ans supplémentaires

L’effet bénéfique de la prise en charge intensive se confirme : -Réduction de mortalité toutes causes de 46 % ( p = 0, 02) -Réduction de la mortalité CV de 57 % (p = 0. 034) -Réduction des évènements cardiovasculaires de 59 % (p < 0. 001) -Et maintien des bénéfices sur la microangiopathie. Et plus tard ? ? ?

ACCORD ADVANCE VADT 10 251 11 140 1791 62 66 60 Ancienneté 10 ans 8. 5 ans 11 Hb. A 1 c 8, 1 % 7, 2 % 9, 5 % Cardio 35% 32% 40% Durée 3. 5 ans 7, 5 ans ≤ 6 % vs 7 à 7. 9% ≤ 6, 5% vs 7. 5% 6 % vs 8 % Intens vs Stand Metformine 95 % vs 87% 74% vs 67% Sulfamides 78% vs 68% 94% vs 62% Glinides 50% vs 18% Insuline 77% vs 55% 41% vs 24% 70 % Glitazone 92% vs 58 % 17% vs 11% 85 % Hb. A 1 c finale 6, 4% vs 7, 5% 6, 4% vs 7% 6, 9% vs 8, 4 % Mortalité globale 5% vs 4% 8. 9% vs 9. 6% 33 vs 47 Mortal cardiovas 2. 6% vs 1. 8% 4. 5% vs 5. 2% IDM non fatal 3. 6% vs 4. 6% 2. 7% vs 2. 8% AVC non fatal 1. 3% vs 1. 2% 3. 8% vs 3. 8% Hypo majeures 27% vs 9% 2. 7% vs 1. 5% n Age Objectif X 3

Conclusions de ces études : 1°) Pendant les premières années du diabète : -objectif d’Hb. A 1 c le plus strict possible (autour de 6 à 6. 5%) - maîtriser les autres FDRV

2°) Plus tard (> 10 – 15 ans ? ? ) : - Maintenir cet objectif de 6. 5 % est : * bénéfique pour la microangiopathie (OPH et rein) * neutre pour la macroangiopathie ! Chez des diabétiques de type 2 âgés, poly-vasculaires, >20 ans : * peser régulièrement le rapport bénéfice/risque * ajuster en fonction de l’espérance de vie * des co-morbidités Hb. A 1 c autour de * 7% si microangiopathie * 7 à 8 % si pas de microangiopathie * et maitriser les autres FDRV

LE DIABETE DE TYPE 2 Sédentarité Obésité Surpoids Facteurs Génétiques Insulino-résistance Hypersécrétion d’insuline Défaillance des cellules pancréatiques Altérations de la sécrétion d’insuline Hyperglycémie

Les antidiabétiques oraux Cinq classes thérapeutiques : 1 - Metformine (Biguanide) 2 - Glitazones Insulinosensibilisateurs 3 - Sulfamides hypoglycémiants 4 - Glinides 5 - Inhibiteurs des alpha-glucosidases 6 - Modulateurs des incrétines Insulinosécréteurs

Mr Sans traitement 57 ans -Diabète de type 2 connu depuis 1 an -Modifications du mode de vie : - amaigrissement de 2 kg (89 kg 1. 75) - Hb. A 1 c = 6. 9 % contre 7. 2 % avant -Que proposez-vous ? Pourquoi ?

La metformine: Glucophage, Stagid l Diminue l’insulinorésistance l Ne provoque pas d’hypoglycémie ni de prise de poids l Intolérance digestive possible (poso progressive ++++) l CI si I Rénale (Cl < 30 à 40 ml/mn) l Plus efficace sur glycémies à jeun que sur post-prandiales l Baisse attendue de l’Hb. A 1 c 1 à 2 % l Dose maximale 2 (à 3 g/j)

Mr Monothérapie 58 ans -Traitement par Metformine 1 g X 2 depuis 1 ans - Evolution des Hb. A 1 c : -7. 2 % au début du traitement -6. 2 % à 3 mois -6. 3% à 8 mois -6. 4 à 1 an -7. 2 % actuellement -Poids stable 88 kg / 1. 75 Que proposez-vous ? Pourquoi ?

Les glitazones : Pioglitazone (Actos ®), Roziglitazone (Avandia®) • Diminuent l’insulino-résistance et la stéatose hépatique • Absence d’hypoglycémies • Prise pondérale (redistribution des graisses) • Plus efficaces sur glycémies à jeun que post-prandiales • Baisse attendue de l’Hb. A 1 c 0. 5 à 1. 5 % • Risque modéré d’oedèmes, rétention hydro-sodée, ostéoporose φ Contre-indiqué si insuffisance cardiaque

Les insulinosécréteurs: 1/ Les sulfamides hypoglycémiants Gliclazide, Glimépiride, Glibenclamide, l Stimulent l’insulinosécrétion l Risque d’hypoglycémie (17 h-18 h) l Prise pondérale l CI si insuffisance rénale (cl < 40 ou 50 ml/mn) l Efficaces pour contrôler les glycémies post-prandiale et à jeun l Baisse attendue de l’Hb. A 1 c 1 à 2 %

Les insulinosecréteurs d’action courte 2/ Répaglinide l Stimulent brièvement l’insulinosécrétion l Risque d’hypoglycémie plus faible l Prise pondérale plus faible l Efficaces pour contrôler l’hyperglycémie post-prandiale l Baisse attendue de l’Hb. A 1 c 1 % l Utilisables si Insuffisance rénale

Les Inhibiteurs des alpha-glucosidases intestinales Acarbose (Glucor ®) l Ralenti l’absorption digestive des glucides alimentaires l Agit uniquement sur la glycémie postprandiale l Baisse attendue de l’Hb. A 1 c 0. 5 % l Flatulences

Mr Monothérapie 58 ans -Traitement par Metformine 1 g X 2 depuis 1 ans - Evolution des Hb. A 1 c : -7. 2 % au début du traitement -6. 2 % à 3 mois -6. 3% à 8 mois -6. 4à 1 an -7. 2 % actuellement et 7, 5 % 3 mois plus tard -Poids 89 kg / 1. 75 2 Hb. A 1 c > 6. 5 % Que proposez-vous ?

Mise en place de l’auto contrôle glycémique 6 à 8 controles par semaine à jeun et après les repas Premier type de relevé : Matin : 1 g Soir avant diner : 0. 95 2 heures après repas : entre 1. 8 et 2 g/l Que proposez-vous ?

Glycémies à jeun bien contrôlées par la Metformine Glycémies post-prandiales élevées Associer un traitement de la glycémie post-prandiale Inhibiteur Alpha Gluc 50 mg X 3 100 mg X 3 Répaglinide 1 mg X 3 2 ou 3 mg X 3 Autre ? Gliptine

Second type de relevé : Matin et soir avant les repas : 1. 4 g/l Après les repas : 1. 7 à 1. 9 g/l Que proposez-vous ? Pourquoi ?

Glycémies à jeun et post-prandiales élevées Associer traitement actif sur les glycémies à jeun et post-prandiales Glitazone car obésité Échec à 3 mois Sulfamide Attention hypoglycémies

Second type de relevé : Matin et soir avant les repas : 1. 4 g/l Après les repas : 1. 7 à 1. 9 g/l Que proposez-vous ? Pourquoi ? Et si l’Hb. A 1 c était à 8, 4 % sous Metformine ? ? ?

Mr Bithérapie 60 ans Traitement en cours depuis 6 mois : Metformine 1 g X 3 Glibenclamide 5 mg X 3 Bonne efficacité à 3 mois : Hb. A 1 c descendue de 8. 4 % à 6. 2 % Glycémies à jeun autour de 1 g/l Glycémies post-prandiales autour de 1. 4 à 1. 5 g/l Revu à 6 mois : Ø + 3 kg Ø hypoglycémies en fin d’après midi 3 à 4 fois par semaine Ø glycémies à jeun restent correctes Ø glycémies post-prandiales autour de 1. 7 à 1. 8 g/l Ø Hb. A 1 c = 7, 5 % Que proposez-vous ?

Mr Sergent Garcia 66 ans diabète depuis 13 ans : Traitement en cours depuis 1 an Metformine 1 g x 2 Pioglitazone 30 mg /j Gliclazide LP 30 mg 3 cps le matin Situation actuelle : ØPoids 97 kg ØGlycémies à jeun autour de 1. 5 g/l ØGlycémies post-prandiales autour de 1. 6 à 2. 2 g/l ØHb. A 1 c = 7. 5 puis 7. 8 % Que proposez-vous ?

Mise en place d’une insulinothérapie basale ? 1 Lantus ou 1 Lévémir le soir Quels avantages et quels inconvénients ? Que faites-vous des traitements oraux ? Mise en place d’un traitement par analogue du GLP-1 Exénatide (Byetta ®) ou Liraglutide (Victoza®) ? Quels avantages et quels inconvénients ? Que faitesvous des traitements oraux ?

1ère option : mise en place d’une insuline basale -Option a évoquer avant qu’elle devienne nécessaire -Comment : -Autocontrôle glycémique déjà maîtrisé -Débuter avec 1 Lantus ou 1 Lévémir le soir -Aiguilles 8 mm (5 mm si sujet maigre) -4 à 6 unités : sans risque -Augmenter de 2 U tous les 2 soirs jusqu’à obtention au réveil d’une glycémie autour de 1 à 1, 2 g/l -Tt oral associé : * garder la Metformine ++++ et le Sufamide * arrêter la Glitazone

Questions et limites : -Jusqu’ou augmenter la dose d’insuline ? ? -Prise de poids +++ -En cas d’hypoglycémies ? ?

2ème option: Mise en place d’un traitement par analogue du GLP-1 Exénatide (Byetta ®) ou Liraglutide (Victoza®) ?

Rôle du GLP-1 dans l’homéostasie glucidique DPP-4 Ingestion d’aliment Insuline Tube digestif Glucose dépendante par GLP-1 cellule Cellules Beta Cellules Alpha Absorption des nutriments Capture et stock + de glucose dans le muscle et le tissu adipeux Equilibre glycémique - Sécrétions hormonales pancréatiques Glucagon Glucose dépendante par cellule Production hépatique de Glucose Déficit en GLP-1 dans le diabète de type 2 +++

A) Les analogues du GLP-1 1°) Les points positifs de ces molécules : -Efficace sur les glycémies post-prandiales (et à jeun) -Baisse attendue de l’Hb. A 1 c = 1% au maximum -Perte de poids -Effet sasiétogène -Préservation de la fonction béta insulaire -Effets non métaboliques directs (chez l’animal): amélioration des fonctions endothéliales amélioration contractilité myocardique

2) Les points négatifs et les questions -Tolérance digestive (nausées) -Quelques cas de pancréatite -Innocuité à long terme ? ? -Coût (110 euros/mois)

3°) Les 2 molécules Injection sous-cutanée (stylo) a) Exénatide (Byetta ®) 5 µ g matin et soir puis 10 µ g matin et soir AMM : échec d’une bi-thérapie b) Liraglutide ( Victoza ®) 1 injection/jour : 0. 6 mg puis 1. 2 mg AMM : échec d’une bithérapie échec d’une monothérapie …

Quelle place en 2010 pour ces analogues du GLP-1 ? 1 - Alternative à l’insuline chez un patient : -Obèse -Hyperphage -Diabète pas trop ancien (> 10 ans ? ? ) -En association avec Metformine et Insulinosecréteur - (si hypoglycémies : diminuer la puissance du sulfamide) 2 - A essayer en cas d’échec de l’insuline ++++

Que faire chez le sergent Garcia ? ? ? !!! Une injection d’insuline ou un analogue du GLP-1 ? ? ? Ses Hb. A 1 c sont < 8 % Ses Hb. A 1 c seraient > à 8 % Essayer un analogue du GLP-1 Essayer une insuline

Mr Zorro 66 ans diabète depuis 13 ans Traitement en cours depuis 1 an Metformine 1 g x 3 Pioglitazone 30 mg /j Gliclazide LP 30 mg 3 cps le matin Situation actuelle : ØPoids 57 kg ØGlycémies à jeun autour de 1. 5 g/l ØGlycémies post-prandiales autour de 1. 6 à 2. 2 g/l ØHb. A 1 c = 7. 5 puis 7. 8% Que proposez-vous ?

Diabète ancien Echec d’une tri-thérapie Pas d’obésité Insuline (sans état d’âme!!)

Rôle du GLP-1 dans l’homéostasie glucidique DPP-4 Ingestion d’aliment Insuline Tube digestif Glucose dépendante par GLP-1 cellule (GLP-1 et GIP) Cellules Beta Cellules Alpha Absorption des nutriments Capture et stock + de glucose dans le muscle et le tissu adipeux Equilibre glycémique - Sécrétions hormonales pancréatiques Glucagon Glucose dépendante par cellule (GLP-1) Production hépatique de Glucose Déficit en GLP-1 dans le diabète de type 2 +++

B) Les inhibiteurs de la DPP 4 = Gliptines La Sitagliptine = Januvia ® ou Xélévia ® La Vitagliptine = Galvus ® -Agit surtout sur les glycémies post-prandiales -Pas de prise de poids ++ -Baisse attendue de l’Hb. A 1 c = 0. 8 % à 1% -Effets secondaires : rares (rhume, cytolyses); à long terme ? ? ? -AMM : en association avec la Metformine

Quelle place en 2010 pour les inhibiteurs de la DPP 4 (Gliptines) ? Mr Monothérapie 58 ans Hb. A 1 c = 7. 2 % sous Metformine 1 g x 2 Mise en place de l’auto contrôle glycémique 6 à 8 contrôles par semaine à jeun et après les repas Premier type de relevé : Matin : 1 g Soir avant diner : 0. 95 2 heures après repas : entre 1. 8 et 2 g/l Que proposez-vous ?

Glycémies à jeun bien contrôlées par la Metformine Glycémies post-prandiales élevées Associer un traitement de la glycémie post-prandiale Inhibiteur Alpha Gluc 50 mg X 3 100 mg X 3 Répaglinide 1 mg X 3 2 ou 3 mg X 3 Gliptine

Indication des Gliptines dans le diabète de type 2 : -En association à la Metformine -(ou à une Glitazone ou à un sulfamide) -Hb. A 1 c < 7, 5 % environ -Hyperglycémies surtout post-prandiales Questions : -Innocuité à long terme ? -Coût (environ 50 euros/mois)

Objectifs non atteints à 6 mois Hb. A 1 c > 6, 5% Echec d’une monothérapie Patients sous Metformine Met + Sulfamide Sujet maigre Hb. A 1 c > 8 % Glyc AJ et PP élevées Met + Glitazone Met + Gliptine Tour taille élevé Glyc PPélevée Stéatose Hb. A 1 c ≤ 7. 5 % Surpoids

Objectifs non atteints à 6 mois Hb. A 1 c > 6, 5% Echec d’une monothérapie Patients sous Sulfamide Sulf + Glitazone Sulf + Acarbose CI à la metformine Uniquement T taille élevé si contre- Stéatose indications Sulf + Gliptine

Conduite à tenir en cas d’échec de la bithérapie orale Hb. A 1 c > 7% pendant 6 mois Sous Met + Sulfamide Trithérapie Met + Sulf + Glitazone Insulinothérapie Analogue GLP-1 Si Hb. A 1 c > 8 %