ACTUALITES DIAGNOSTIQUES ET THERAPEUTIQUES DES INFECTIONS A GONOCOQUE

ACTUALITES DIAGNOSTIQUES ET THERAPEUTIQUES DES INFECTIONS A GONOCOQUE SFLS NOVEMBRE 2011 JL Schmit, AS Fresse, F Millat, M Biendo CHU Amiens UPJV

DEUX PROBLÈMES Ø Ø o Augmentation de la fréquence de l’infection population homosexuelle masculine, mais aussi hétérosexuelle masculine et féminine portage asymptomatique (plus fréquent chez la femme) favorise la transmission Augmentation des résistances (phénomène mondial, gonocoque futur « super bug » !)

DONC DEUX EXIGENCES Dépister+++: ü apport des technologies de biologie moléculaire, ü enquête indispensable auprès des partenaires Traiter efficacement: donc ü prélever avant car plus de garantie d’efficacité du traitement empirique ü renforcer le TT ü réviser le dogme de la dose unique? Logique épidémiologique opposée à la logique microbiologique… ü vérifier la guérison

PROGRES TECHNIQUES

AMPLIFICATION GÉNIQUE Augmente la sensibilité: par ex peut trouver Ng dans les urines du 1° jet, ou secrétions vaginales d’un sujet asymptomatique Couplée à PCR Chlamydia trachomatis, passée à la nomenclature pour Ø diagnostiquer les coinfections symptomatiques, Ø dépister les coinfections asymptomatiques, Ø débusquer l’agent infectieux que l’on avait pas pensé à recher! o Sur urines 1° jet, > deux heures sans miction, pus prélèvement de gorge

A SAVOIR Ecouvillon PCR ne convient pas pour la culture : gono= écouvillon avec milieu de transport Si PCR gono positive, reprélever avant de proposer le traitement antibiotique empirique pour avoir culture et antibiogramme : au mieux examen gynécologique pour la femme , prélèvement des secrétions. pour l’homme: pb du prélèvement urétral douloureux

EN PRATIQUE Patient(e) symptomatique, prélèvement de pus: uréthre, secrétions vaginales: un écouvillon classique avec milieu de transport pour culture gono, et un écouvillon spécial pour PCR de C trachomatis et gonocoque o Personne asymptomatique (cs CDAG, sujet contact) 1° jet urine (H et F), le labo répartira pour la PCR couplée Ct+ gono, et culture standard gonocoque Autoprélèvement vaginal validé pour PCR , mais si positif gonocoque, reprélever pour culture de gonocoque (spéculum) Cs gynéco: préférable alors de prélever les secrétions génitales pour PCR couplées, culture gonocoque

EN PRATIQUE S’évertuer à proposer le dépistage aux contacts ( cs MG, CIDDIST, prescription pour les laboratoires d’analyses médicales en ville. . ) o PCR urines moins invasives que les prélèvements urétraux! o Attendre l’antibiogramme pour prescrire le TT empirique aux contacts!

RESISTANCES: DONNEES EUROPEENNES

DONNEES EUROPEENNES 2008 European surveillance of antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae. Cole MJ, Chisholm SA, Hoffmann S, Stary A, Lowndes CM, Ison CA; European Surveillance of Sexually Transmitted Infections Network. Sex Transm Infect. 2010 Nov; 86(6): 427 -32

DISTRIBUTION DES CMI DE CEFTRIAXONE R: CMI> 0, 12 Attention: tendance à l’augmentation des CMI!!

POURCENTAGES DE RESISTANCE PAR ANTIBIOTIQUE IL EXISTE DES SOUCHES RESISTANTES AU CEFIXIME

IMPACT CLINIQUE Two cases of verified clinical failures using internationally recommended first-line cefixime for gonorrhoea treatment, Norway, 2010 M Unemo ()1, D Golparian 1, G Syversen 2, D F Vestrheim 3, 4, H Moi 3, 5 Eurosurveillance 2010 CMI cefixime 0, 25 et 0, 5 Succès ceftriaxone en 2° intention 500 mg en IM

SOUCHES CEFTRIAXONE R Japon: Ohnishi M Antimicrob Agents Chemother 2011 souche CMI à 2 mg/l mosaique PBP 2 multi R sauf spectinomycine, tigécycline, rifampicine, carbapénèmes… o Norvège: Hjelmevoll SO, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011

MÉCANISMES DE RÉSISTANCE

Molecular Analysis of Antimicrobial Resistance Mechanisms in Neisseria gonorrhoeae Isolates from Ontario, Canada Vanessa G. Allen, 1, 2 David J. Farrell, 1, 2 Anuradha Rebbapragada, 1, 2 Jingyuan Tan, 1 Nathalie Tijet, 1 Stephen J. Perusini, 1 Lynn Towns, 1 Stephen Lo, 1 Donald E. Low, 1, 2, 3 and Roberto G. Melano 1, 2, 3* Antimicrob Agents and Chemother 2011

PENICILLINE G pénicillinase TEM 1 plasmidique minoritaire Mutations: Ø PBP 1 et 2: baisse d’affinité Ø Protéines de la membrane externe PIA et PIB (porines): imperméabilité Ø Promoteur ou répresseur du gène de pompe Mtr CDE: augmentation de l’efflux

CEPHALOSPORINES 3° G Mosaique PBP 2 Mutations sur le promoteur pompe d’efflux Mutation sur PIB (porine) Et sur PBP 1

AUTRES ANTIBIOTIQUES TET: efflux, imperméabilité, expression tet(M) FQ: mutations par C (topoisomérase) et gyr. A (ADN gyrase) Spectinomycine: mutation gène ARN r 16 s Macrolides: méthylation des protéines ribosomales, mutations , efflux (Mtr. CDE)

CAUSE DE LA RESISTANCE Pression de sélection par AB prescrite par ailleurs (FQ) chez des porteurs asymptomatiques Diffusion de clones résistants +++ Rôle de la monodose? Problème de pharmacodynamie : Bétalactamines sont bactéricides de façon temps dépendante: ce qui compte c’est que le temps pendant lequel les concentrations sont au dessus de la CMI soit suffisant: T>CMI Par ailleurs il existe une fenêtre de sélection des mutants R

D’après cours de JD Cavalo DESC

DONC Il faut être très au dessus des CMI pendant longtemps… Antinomique avec la monodose?

PHARMACOCINETIQUE C 3 G CEFTRIAXONE Ø Ø Ø injectable: 500 mg Liaison aux protéines 90% T 1/2 6 à 7 h Pic 45 mg/l Concentrations muqueuse urétrales? CEFIXIME Ø Ø Ø Ø Biodisponibilité 40 à 50% 400 mg (donc 200 maxi dans le sérum!) LP 65% T ½ 3 à 4 h Pic sérique moyen 3, 5 mg/l (meilleur pour suspension) Concentrations muqueuses urétrales? 0, 14 à 0, 9 mg/kg dans muqueuse sinusienne à 12 h après 400 mg

RECOMMANDATIONS ACTUELLES AFSSAPS Ceftriaxone IM ou IV 500 mg monodose Spectinomycine 2 g si intolérance à la ceftriaxone (allergie). Peu active sur portage pharyngé Cefixime 400 mg si voie parentérale impossible. Plus azithromycine 1 g po systématique pour C trachomatis éventuellement associée Revenir à J 3 si les symptômes persistent (réévaluation du TT avec résultats labo) Revenir à J 7 systématiquement (résultats sérologies IST associées) Réalité? Fréquence de l’utilisation de la ciprofloxacine pour infection à gonocoques en médecine de ville?

REALITE: ENQUÊTE AUPRÈS DESMG F RANCE “A survey of primary care physician practices in antibiotic prescribing for the treatment of uncomplicated male gonoccocal urethritis » Alessandra Falchi. BMC Family Practice 2011, 20% des praticiens prescrivent selon les recommandations, 40% jamais selon les recommandations (dont la moitié prescrit de la ciprofloxacine) Donc important de lance des programmes FMC sur le TT des urétrites notamment

REMISE EN CAUSE DU DOGME DE LA MONODOSE AB DANS LES URÉTRITES? Cephalosporin MIC creep among gonococci: time for a pharmacodynamic rethink? Chisholm SA, Mouton JW, Lewis DA, Nichols T, Ison CA, Livermore DM J Antimicrob Chemother. 2010 Oct; 65(10): 2141 -8. La stratégie actuelle de la monodose contribue à sélectionner les mutants… Réfléchir rapidement à de nouvelles stratégies: ü Multidose? ü dose plus fortes? ü Associations d’AB?

PROPOSITIONS REFLEXIONS AUGMENTER LA DOSE DE CEFTRIAXONE? 1 g (en iv…) probénécide inefficace (Stoeckel 1988) La fin des TT monoprises? En tout cas surement pour le cefixime! Développer des essais cliniques sur des multidoses, associations, en conditions réelles de pratique quotidienne De toute façon c’est la fin des prises en charges des IST en une seule cs, même en médecine générale