Actualit de la LMC lASH 2010 vue par
- Slides: 82
Actualité de la LMC à l’ASH 2010 vue par un comité éditorial constitué de François-Xavier Mahon, Franck Nicolini, Delphine Réa, Philippe Rousselot et Lydia Roy << Retour sommaire >>
Sommaire Voir La biologie de la maladie résiduelle Voir L’actualité des traitements de 1ère ligne Voir Les nouveaux traitements : le ponatinib, un ITK de 3ème génération << Retour sommaire >>
La biologie de la maladie résiduelle << Retour sommaire >>
Explorer le potentiel d’une thérapie combinée par inhibiteurs de JAK 2 et d’Abl dans la leucémie myéloïde chronique Elie Traer - Portland - Abstract 199 << Retour sommaire >>
Contexte • Malgré l’efficacité des ITK dans la LMC, on observe une persistance des cellules souches leucémiques pour la majorité des patients • Les ITK ne parviennent pas à cibler les cellules souches leucémiques (CSL) • Rôle de plus en plus suspecté du microenvironnement médullaire ITK : Inhibiteur de tyrosine kinase ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>
Méthodologie in vitro Modèle du microenvironnement médullaire • Lignées cellulaires stromales utilisées – HS-5, HS-23 et HS-27 a – À l’origine de précurseurs hématopoïétiques in vitro Facteurs solubles Cellule leucémique LMC Cellule stromale de la moelle osseuse D’après Roecklin BA and Torok-Storb B. , Blood, 1995; 85(4): 997 -1005 ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>
Résultats in vitro Le milieu conditionné de HS-5 atténue l’apoptose des cellules leucémiques % annexine-5 * * 30 * 20 RM CM 10 0 0 0, 5 1 Imatinib (µM) LAMA-84 2 75 % annexine-5 K 562 40 * * 50 * RM CM 25 0 0 0, 5 1 Imatinib (µM) 2 Résultats similaires pour le dasatinib et le nilotinib K 562, LAMA-84 : lignées de cellules leucémiques Test annexine-5 : test d’apoptose CM : Milieu conditionné ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>
Résultats in vitro Sécrétion augmentée des cytokines dans les HS-5 K 562 % Annexine-5 25 20 15 10 5 0 FM HS-5 CM HS-23 CM 0, 5 µM Imatinib HS-27 CM HS-5 CM HS-23 CM HS-27 CM G-CSF 6201, 93 178, 45 < 3, 2 GM-CSF 142, 03 19, 19 < 3, 2 IL-6 > 10000 574, 11 8, 77 GRO 1 1 255, 48 185, 43 17, 2 IL-8 > 10000 643, 29 4, 42 MCP-1 > 10000 407, 92 134, 3 MCP-3 2 203, 47 502, 76 7, 54 Les inhibiteurs de JAK 2 (TG 101209 et CYT 387) peuvent-ils inverser l’effet du milieu conditionné ? ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>
Résultats in vitro L’inhibiteur de JAK-2 (TG 101209) atténue la protection vis-àvis de l’apoptose 30 % annexine-5 RM CM K 562 35 25 20 15 10 5 0 Imatinib 1µM – – + + TG 101209 (µM) — 1 – 0, 25 0, 5 1 Effets similaires avec CYT 387 (inhibiteur JAK 1 et JAK 2) Les molécules STAT sont-elles impliquées ? ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>
Résultats in vitro Signaux Bcr/abl via STAT K 562 RM 1 µM Imatinib CM – + 5 µM CYT 387 – + – 1 µM TG 101209 – – + p. STAT 5 p. STAT 3 ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>
Méthodologie in vivo Infection de la moelle de souris Balb/c avec un rétrovirus BCR-ABL GFP IRES Transplantation dans des souris syngéniques irradiées Début du traitement Nilotinib 75 mg/kg/j TG 101209 200 mg/kg/j ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>
Résultats in vivo Courbes de survie % de survie 100 • Tendance vers une amélioration de la survie avec TG 101209 (p = 0, 065) 75 50 • Nilotinib + TG 101209 à forte dose (200 mg/kg/j) : 25 0 0, 0 14 - rate et moelle fortement hypocellulaires 24 34 Jours après transplantation - toxicité pour les cellules hématopoiétiques normales et Bcr/Abl+ 44 Nilotinib 75 mg/kg/j – – + + + TG 101209 mg/kg/j — 200 – 50 200 ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>
Résultats in vivo Quantification des cellules Bcr/Abl + GFP dans la rate BCR-ABL IRES GFP % GFP par FACS 40 P = 0, 047 30 20 10 0 Nilotinib 75 mg/kg/j – – + + + TG 101209 mg/kg/j — 200 – 50 200 • Tendance vers une réduction de l’impact de la maladie • Mêmes résultats avec la MO ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>
Conclusions in vitro • L’apoptose induite par les ITK est réduite par le milieu conditionné via la voie JAK 2 -STAT 3 • L’ajout d’inhibiteur de JAK 2 atténue la protection synergie entre imatinib et inhibiteur de JAK 2 Milieu conditionné BCR-ABL JAK 2 Inhibiteur JAK 2 Imatinib p. STAT 5 p. STAT 3 ✕ SURVIE Cellules LMC ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>
Conclusions in vivo • Monothérapie par inhibiteur de JAK 2 – Ralentit la progression de la maladie (prolifération) • Combinaison thérapeutique par inhibiteur de JAK 2 et Abl – Nécessité d’utiliser de fortes doses d’inhibiteur de JAK 2 pour voir un effet – Mais : toxicité vis-à-vis des progéniteurs normaux ou leucémiques • Une inhibition intermittente de JAK 2 devrait réduire le pool de progéniteurs leucémiques dans le temps ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>
Cliquez sur l’image pour visionner la vidéo sur le site www. lmc-cml. org Philippe Rousselot, Le Chesnay « Pas de gain en termes de survie des souris traitées par un inhibiteur de JAK 2 associé à l’imatinib » Abstract 199 << Retour sommaire >>
La lymphocytose après dasatinib en 1ère ligne pour traiter la LMC -PC est associée à une amélioration de la réponse : une comparaison à l’imatinib Charles A Schiffer - Détroit - Abstract 358 << Retour sommaire >>
Objectif et Méthodologie • Evaluer la relation entre la lymphocytose, la réponse et la toxicité chez les patients de l’étude DASISION • N = 519 patients LMC – dasatinib (n = 259 ; 100 mg/jour) – imatinib (n = 260 ; 400 mg/jour) • Lymphocytose : 3, 6 x 109 lymphocytes/l sur 2 tests après 28 jours de traitement (à 1 à 3 mois d’intervalle) • Suivi moyen : 18 mois ASH 2010 - D’après une communication de Charles A Schiffer - Abstract 358 << Retour sommaire >>
Incidence cumulative de lymphocytose 100 Dasatinib 26% (68/258) Imatinib 6% (15/258) P < 0, 0001 Lymphocytose (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Mois Patients à risque Dasatinib Imatinib 258 229 254 210 248 201 244 195 243 194 243 192 243 190 243 0 0 ASH 2010 - D’après une communication de Charles A Schiffer - Abstract 358 << Retour sommaire >>
Analyse de la réponse à 12 mois selon la présence de lymphocytose Lymphocytose à 12 mois Dasatinib (n = 225) Imatinib (n = 228) RCy. C chez les patients sous traitement à 12 mois RMM chez les patients sous traitement à 12 mois Oui 26% 86% 56% Non 74% 83% 41% P = 0, 546 P = 0, 0496 Oui 5% 67% 25% Non 95% 69% 29% P = 1, 0 RCy. C : Réponse Cytogénétique Complète RMM : Réponse Moléculaire Majeure ASH 2010 - D’après une communication de Charles A Schiffer - Abstract 358 << Retour sommaire >>
Evénements indésirables Dasatinib Imatinib Pas de lymphocytose (n = 190) Lymphocytose (n = 68) Lymphocytose (n = 15) Pas de lymphocytose (n = 243) EI (%) Tous Grades 3 -4 Tous Grades 3 -4 Tous Grades 3 -4 Diarrhée 34 24 - 30 13 2 - 33 20 - 31 21 2 1 18 - 19 < 1 27 - 33 < 1 16 15 13 10 3 - 2 2 - 19 10 11 7 3 1 < 1 2 2 < 1 7 7 13 7 - - 26 13 10 5 3 < 1 1 < 1 < 1 Eruption cutanée Nausées/Vomissement s Myalgies/arthralgies Fatigue Autre hémorragie Maladies cardiaques Saignements GI Saignements SNC ASH 2010 - D’après une communication de Charles A Schiffer - Abstract 358 << Retour sommaire >>
Evénements indésirables liés à la rétention hydrique Imatinib Dasatinib 0 Tous grades, patients, % 30 40 20 10 * Lymphocytose Pas de lymphocytose 50 Epanchement pleural * Œdème superficiel Lymphocytose Autres EI de rétention hydrique Pas de lymphocytose * 22% vs 9%, IC 95% 4 -24% Chez les patients traités par dasatinib, l’incidence des épanchements pleuraux de grades 3/4 était de 1, 5% avec lymphocytose et de 0 % sans lymphocytose ASH 2010 - D’après une communication de Charles A Schiffer - Abstract 358 << Retour sommaire >>
Conclusion • Détection de la lymphocytose chez 26% des patients avec LMC-PC recevant un traitement par dasatinib • Chez les patients sous dasatinib, association de la lymphocytose avec – Des taux plus élevés de RMM – Des épanchements pleuraux plus fréquents mais pas avec d’autres types d’EI • Mécanismes responsables de la lymphocytose inconnus • Effets antileucémiques du dasatinib possiblement produits par un mécanisme immunomodulateur ASH 2010 - D’après une communication de Charles A Schiffer - Abstract 358 << Retour sommaire >>
Cliquez sur l’image pour visionner la vidéo sur le site www. lmc-cml. org Philippe Rousselot, Le Chesnay « Les patients qui développent une lymphocytose ont des réponses de meilleure qualité. Néanmoins, cette étude est à réinterpréter » Abstract 358 << Retour sommaire >>
Le génotype KIR 2 DS 1 prédit la réponse cytogénétique complète et la survie chez les patients avec une LMC nouvellement diagnostiquée et traités par imatinib Ian H Gabriel - Londres - Abstract 888 << Retour sommaire >>
Contexte • L’intégration des signaux activateurs ou inhibiteurs des récepteurs cellulaires KIR des NK régule la décision par les NK d’éliminer les cellules pathologiques ASH 2010 - D’après une communication de Ian H Gabriel - Abstract 888 << Retour sommaire >>
Objectif et méthodologie • Objectif : déterminer si l’immunité innée (répertoire KIR) est associée à une sensibilité à la LMC et à la réponse aux ITK • N = 166 patients LMC-PC traité par imatinib en 1ère ligne • Détermination du génotype KIR par PCR • Suivi moyen : 36 mois ASH 2010 - D’après une communication de Ian H Gabriel - Abstract 888 << Retour sommaire >>
Facteurs associés à une réduction à 2 ans de la RCy. C et de la survie • Sur KIR 2 DL 2, KIR 2 DL 3, KIR 2 DL 5 a, KIR 2 DL 5 b, KIR 2 DS 1, KIR 2 DS 2, KIR 2 DS 3, KIR 2 DS 4, KIR 2 DS 5, KIR 3 DS 5 testés – Seuls les gènes KIR 2 DL 5 A et KIR 2 DS 1 sont associés à une réduction de la RCy. C, la SSP et la survie globale Gène KIR RCy. C P % Survie sans progression P % Survie globale P % KIR 2 DL 5 A Positif 72 Négatif 93 KIR 2 DS 1 Positif 100 Négatif 66 P = 0, 004 63, 2 78, 8 P = 0, 03 65, 6 82, 3 P= 0, 002 91, 5 98, 9 P = 0, 02 91, 0 98, 4 P = 0, 02 93, 9 100 P = 0, 03 92, 6 100 RCy. C : Réponse cytogénétique complète SSP : survie sans progression ASH 2010 - D’après une communication de Ian H Gabriel - Abstract 888 << Retour sommaire >>
En analyse multivariée, seul KIR 2 DS 1 reste le facteur le plus significatif Facteur de risque Risque relatif de ne pas atteindre la RCy. C (2 ans) Risque relatif de progression (2 ans) Risque relatif de décès (2 ans) 1, 0 NS NS 3, 1 (p = 0, 03) 2, 6 (p = 0, 04) Score de risque de Sokal Faible Intermédiaire 1, 54 (p = 0, 04) Elevé 1, 68 (p = 0, 034) KIR 2 DS 1+ 1, 51 (p = 0, 03) ASH 2010 - D’après une communication de Ian H Gabriel - Abstract 888 << Retour sommaire >>
Cohorte de validation 174 patients en phase chronique Essai STI 571 prospectif international randomisé Imatinib 400 LMC Phase chronique (dianostiquée depuis 3 mois) R Imatinib 800 3 mois Bras fermé Imatinib 400 + IFN ASH 2010 - D’après une communication de Ian H Gabriel - Abstract 888 << Retour sommaire >>
Gènes KIR associés aux résultats du traitement en analyse univariée Gène KIR (n) RCy. C (%) Survie sans progression (%) KIR 2 DL 5 A+ (69) KIR 2 DL 5 A– (109) 80, 4 85, 7 94, 3 86, 8 98, 1 100 P = 0, 03 P = 0, 007 P = 0, 017 76, 9 85, 3 94 87, 9 98, 1 100 P = 0, 003 P = 0, 007 P = 0, 015 KIR 2 DS 1+ (66) KIR 2 DS 1– (106) Survie globale (%) ASH 2010 - D’après une communication de Ian H Gabriel - Abstract 888 << Retour sommaire >>
Fréquence des cellules NK KIR 2 DS 1+ chez les patients leucémiques résistants à l’imatinib ASH 2010 - D’après une communication de Ian H Gabriel - Abstract 888 << Retour sommaire >>
Conclusions • KIR 2 DS 1 : gène présent à une prévalence de 30 -50% qui pourrait prédire la réponse à l’imatinib • Augmentation du nombre de clones NK exprimant KIRD 2 DS 1 – Augmentation du récepteur ? – Expansion clonale sélective ? • Nécessité d’études fonctionnelles et phénotypiques pour déterminer l’expression à la surface des NK de KIR 2 DS 1 chez les patients traités par imatinib ASH 2010 - D’après une communication de Ian H Gabriel - Abstract 888 << Retour sommaire >>
Cliquez sur l’image pour visionner la vidéo sur le site www. lmc-cml. org François-Xavier Mahon, Bordeaux « Il semble qu’il y ait un génotype particulier de KIR qui expliquerait la réponse aux ITK » Abstract 888 << Retour sommaire >>
Persistance des cellules souches leucémiques Bcr/Abl+ chez les patients avec LMC-PC en rémission complète avec maladie moléculaire indétectable Ali G Turhan - Poitiers - Abstract 883 << Retour sommaire >>
Objectif et méthodologie • Evaluer la persistance des cellules souches leucémiques Bcr/Abl+ chez les patients avec une leucémie résiduelle moléculaire indétectable • 6 patients avec PCR négative traités par : – IFN (Pt 1, 2, 3) pendant 6 à 13 ans. Actuellement : sans traitement – IFN + imatinib (Pt 4, 5) pendant 6 à 8 ans. Actuellement sans thérapie – Imatinib + dasatinib (Pt 6) pendant 4 ans. Actuellement sous dasatinib • Extraction puis PCR des cellules souches clonogéniques dérivées de la moelle osseuse et des cellules hématopoiétiques primitives ASH 2010 - D’après une communication de Ali G Turhan - Abstract 883 << Retour sommaire >>
Résultats Patient Progéniteurs clonogéniques BCR-ABL+/Total CFU-C 20 pools de individuel 10 CFU-C Cellules BCR/ABL+ dérivées des LTC-IC /Total CFU-C 20 pools de 10 individuel CFU-C #1 0/20 1/18 4/31 18 #2 0/20 1/19 2/39 #3 9/19 11/16 1/30 #4 2/20 0/19 0/20 0/19 #5 1/20 0/20 #6 1/17 23/24 Total de colonies criblées : 1 036 LTC-IC : culture à long terme de cellules souches primitives ASH 2010 - D’après une communication de Ali G Turhan - Abstract 883 << Retour sommaire >>
Quelle est la charge en cellules souches leucémiques estimée en réponse moléculaire complète ? Moelle 3, 3 -5 ml # CD 34+ obtenues #1 #2 #3 #4 #5 #6 0. 1 10 e 6 0. 7 10 e 6 1. 2 10 e 6 0. 2 10 e 6 3. 5 10 e 6 0. 03 10 e 6 Fraction de CD 34+ testée en LTC #1 #2 #3 #4 #5 #6 Fraction de cellules dérivées de LTC analysée en test clonogénique 1/2 1/10ème 1/20ème 1/5ème 1/20ème 1/2 #1 #2 #3 #4 #5 #6 1/4 1/5 1/4 1/1 1/6 1/1 Persistance significative d’une charge de cellules souches malignes in vivo ASH 2010 - D’après une communication de Ali G Turhan - Abstract 883 << Retour sommaire >>
Conclusions • Les cellules souches hématopoïétiques primitives CD 34+ Bcr/Abl+ persistent dans la moelle osseuse de patients en rémission moléculaire à long terme en l’absence de maladie moléculaire détectable • Sur 5/6 patients chez qui une thérapie anti-LMC a été arrêtée, ces cellules sont capables de donner naissance à un pool clonogénique Bcr/Abl + sans rechute détectable • Ces données suggèrent l’existence de mécanismes hautement actifs d’induction de quiescence qui devraient être opérationnels in vivo ASH 2010 - D’après une communication de Ali G Turhan - Abstract 883 << Retour sommaire >>
Questions et perspectives • Quels sont les mécanismes de dormance « à long terme » observés chez les patients traités par IFN ? • Est-ce que les mêmes cellules persistent aussi dans la maladie résiduelle moléculaire indétectable induite par imatinib/ITK seul ? • Quel est le rôle de l’effet immunomodulateur de l’IFN ? • La quantification de ces cellules peut-elle être utilisée pour mettre en place des stratégies d’arrêt de traitement rationnelles ? ASH 2010 - D’après une communication de Ali G Turhan - Abstract 883 << Retour sommaire >>
Cliquez sur l’image pour visionner la vidéo sur le site www. lmc-cml. org François-Xavier Mahon, Bordeaux « On observe une persistance des cellules leucémiques chez les patients considérés en rémission ou qui ont arrêté le traitement » Abstract 883 << Retour sommaire >>
L’actualité des traitements de 1ère ligne << Retour sommaire >>
Etude ENESTnd à 24 mois Poursuite de la supériorité du nilotinib versus l’imatinib chez les patients avec une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée Timothy Hughes - Adelaïde - Abstract 207 << Retour sommaire >>
Etude ENESTnd à 24 mois Méthodologie • N = 846 • 217 centres • 35 pays R A N D O M I S A T I O N * Nilotinib 300 mg 2 x /jour (n = 282) Suivi Nilotinib 400 mg 2 x /jour (n = 281) 5 ans Imatinib 400 mg/jour (n = 283) • Critère principal : Réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 mois * Stratification selon le score de risque de Sokal ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207 << Retour sommaire >>
Etude ENESTnd à 24 mois Taux de réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 et 24 mois* P < 0, 0001 70 P < 0, 0001 % avec RMM 60 50 62 P < 0, 0001 59 Nilotinib 300 mg 2 xj Nilotinib 400 mg 2 xj Imatinib 400 mg/jour 44 43 40 37 30 22 20 10 0 * En ITT n = 282 n = 281 n = 283 RMM à 12 mois n = 282 n = 281 n = 283 RMM à 24 mois ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207 << Retour sommaire >>
Etude ENESTnd à 24 mois Taux de réponse cytogénétique complète (RCy. C) sur 24 mois* P = 0, 0018 100 90 87 85 % avec RCy. C 80 P = 0, 016 Nilotinib 300 mg 2 xj 77 70 Nilotinib 400 mg 2 xj Imatinib 400 mg/jour 60 50 40 30 20 10 n = 282 n = 281 n = 283 0 *En ITT ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207 << Retour sommaire >>
Etude ENESTnd à 24 mois Incidence cumulée de la RMM * Nilotinib 300 mg 2 xj 100 Nilotinib 400 mg 2 xj 90 Imatinib 400 mg/jour % avec RMM 80 24 mois 12 mois 70 71%, P < 0, 0001 55%, P < 0, 0001 60 67%, P < 0, 0001 50 51%, P < 0, 0001 40 44% 30 20 27% 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 27 33 Temps depuis la randomisation (mois) *En ITT ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207 << Retour sommaire >>
Etude ENESTnd à 24 mois Progression vers les phases avancées sous traitement*† P = 0, 0059 Nombre de patients 25 P = 0, 0003 P = 0, 0196 P = 0, 0089 20 17 15 12 10 5 2 0, 7% 3 1, 1% 2 4, 2% 0, 7% 1, 8% 6, 0% Incluant l’évolution clonale Nilotinib 300 mg 2 xj *En ITT †Progression vers les phases accélérée ou blastique ou décès du à la LMC sous traitement Nilotinib 400 mg 2 xj Imatinib 400 mg/jour ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207 << Retour sommaire >>
Etude ENESTnd à 24 mois Survie globale * # Nilotinib 300 mg 2 xjour N = 282 Nilotinib 400 mg 2 xjour N = 281 Imatinib 400 mg 1 xjour N = 283 Nombre total de décès 9 6 11 Taux estimé de survie globale à 24 mois 97, 4% 97, 8% 96, 3% Survie globale (p) 0, 6485 0, 2125 - - non liée à la LMC 4 3 1 - liée à la LMC 5 3 10 Taux estimé de décès liés à la LMC à 24 mois 98, 9% 96, 7% P (décès liés à la LMC) 0, 1930 0, 0485 - * En ITT #Incluant les décès après l’arrêt du traitement ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207 << Retour sommaire >>
Etude ENESTnd à 24 mois EI non hématologiques liés à la molécule ( 10%) % de patients traités Nausée Diarrhée Vomissements Œdème périphérique Œdème facial Œdème oculaire Œdème périorbital Spasmes musculaires Eruptions cutanées Maux de tête Prurit Alopécie Myalgie Fatigue EI : Evénement indésirable Nilotinib 300 mg 2 xjour N = 279 Nilotinib 400 mg 2 xjour N = 277 Imatinib 400 mg 1 xjour N = 280 Tous grades Grade 3/4 14 8 5 5 < 1 < 1 8 32 14 16 9 10 11 < 1 0 0 0 < 1 1 < 1 0 21 7 9 6 2 2 1 7 37 22 13 13 10 9 1 0 0 < 1 3 1 < 1 0 0 < 1 34 26 18 15 11 16 14 27 13 9 6 5 11 10 0 1 0 0 < 1 2 < 1 0 0 0 < 1 ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207 << Retour sommaire >>
Etude ENESTnd à 24 mois EI hématologiques 25 21 % de patients 20 15 12 10 5 0 4 4 12 10 9 5 Anémie Nilotinib 300 mg 2 xj EI : Evénement indésirable 11 Neutropénie Nilotinib 400 mg 2 xj Thrombocytopénie Imatinib 400 mg/jour ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207 << Retour sommaire >>
Etude ENESTnd à 24 mois Conclusions • Efficacité du nilotinib 300 et 400 mg/j vs l’imatinib 400 mg/j – Poursuite de la supériorité de la molécule sur la RCy. C, la RMM et la RMC – Significativement moins de progressions vers une phase avancée (PA/CB) – Taux plus faibles de réponse sub-optimale et d’arrêts de traitements • Tolérance du nilotinib 300 et 400 mg/j vs l’imatinib 400 mg/j – Généralement bien toléré – Moins d’EI conduisant à un arrêt de traitement à la dose de 300 mg/j • Le suivi à plus long terme apporte de nouvelles preuves de la supériorité du nilotinib pour traiter les patients avec une LMC-PC nouvellement diagnostiquée par rapport à l’imatinib ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207 << Retour sommaire >>
Etude DASISION à 18 mois Dasatinib versus imatinib chez des patients avec une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée • Neil Shah - San Francisco - Abstract 206 << Retour sommaire >>
Etude DASISION (phase 3) Méthodologie • 519 patients avec LMC-PC naïfs de tout traitement • 108 centres • 26 pays R A N D Dasatinib 100 mg/jour (n = 259) O M I S A T Imatinib 400 mg/jour (n = 260) I O N * Stratifié selon le score de risque de Hasford * Suivi 5 ans • Critère principal : réponse cytogénétique complète (RCy. C) confirmée sur 12 mois ASH 2010 - D’après une communication de Neil Shah - Abstract 206 << Retour sommaire >>
Etude DASISION à 18 mois Taux de réponse cytogénétique complète (RCy. C) 100 80 P = 0, 0086 P = 0, 0366 78 77 67 Dasatinib 100 mg/jour Imatinib 400 mg/jour 70 % 60 40 20 0 Mois 12 Mois 18 ASH 2010 - D’après une communication de Neil Shah - Abstract 206 << Retour sommaire >>
Etude DASISION Taux de RMM à 6, 12 et 18 mois de traitement Population en ITT Dasatinib N = 259 % Mois Patients avec PCR Imatinib N = 260 % Dasatinib n/N Imatinib n/N Dasatinib % Imatinib % 6 26 8 68/235 21/237 29 9 12 39 25 101/222 65/219 45 30 18 * Non disponible 81/134 54/131 60 41 n/N = nombre de répondeurs/nombre de patients avec PCR * Suivi minimum : 16 mois RMM : Réponse moléculaire majeure ASH 2010 - D’après une communication de Neil Shah - Abstract 206 << Retour sommaire >>
Etude DASISION à 18 mois Progression vers une phase avancée de LMC (ITT) 100 Dasatinib 100 mg/jour Imatinib 400 mg/jour 4 % 3, 5 2, 3 2 0 n/N 6/259 9/260 • 5 patients ayant obtenu une RCy. C ont progressé vers une phase avancée de LMC (2 dasatinib, 3 imatinib) • Aucun des patients ayant obtenu une RMM n’a progressé vers une phase avancée de LMC jusqu’à aujourd’hui • Les patients ont été suivis pour progression sur plus de 60 jours après la dernière dose ASH 2010 - D’après une communication de Neil Shah - Abstract 206 << Retour sommaire >>
Etude DASISION à 18 mois EI non hématologiques liés à la molécule ( 10%) EI, % Rétention hydrique - Œdème superficiel - Epanchement pleural Myalgie † Nausée Vomissement Diarrhée Fatigue Maux de tête Eruption cutanée Dasatinib 100 mg 1 xjour N = 258 Imatinib 400 mg 1 xjour N = 258 Tous grades Grade 3/4 23 10 12 22 9 5 18 8 12 11 1 0 < 1 0 0 43 36 0 38 21 10 19 11 10 17 1 < 1 0 0 1 † Inclue les myalgies, l’inflammation musculaire et la douleur musculosquelettique EI : Evénement indésirable ASH 2010 - D’après une communication de Neil Shah - Abstract 206 << Retour sommaire >>
Etude DASISION à 18 mois EI hématologiques de grade 3/4 100 Dasatinib 100 mg/jour Imatinib 400 mg/jour % 40 22 20 11 20 19 10 7 0 Anémie Neutropénie Thrombocytopénie • Environ 75 % de cytopénie sont survenues au cours des 4 premiers mois • Les saignements de grade 3/4 sont survenus chez 2 patients traités par dasatinib et 3 patients traités par imatinib ASH 2010 - D’après une communication de Neil Shah - Abstract 206 << Retour sommaire >>
Etude DASISION à 18 mois Conclusions • Efficacité du dasatinib 100 mg/jour versus imatinib – Poursuite de la supériorité de cette molécule avec des taux plus élevés et plus rapides de RCy. C et RMM – Progression de quelques patients vers une phase avancée de LMC (dasatinib : 6, imatinib : 9) • Tolérance du dasatinib 100 mg/jour versus imatinib – Moins d’arrêts de traitement dus à la toxicité – Faibles taux d’EI non hématologiques • Le suivi plus long continue à apporter de nouvelles preuves de l’utilisation du dasatinib 100 mg/jour comme 1ère ligne de traitement chez les patients nouvellement diagnostiqués EI : événements indésirables ASH 2010 - D’après une communication de Neil Shah - Abstract 206 << Retour sommaire >>
Etude SKI 606 Une étude de phase 3 sur le bosutinib versus l’imatinib chez les patients avec une LMC nouvellement diagnostiquée Carlo Gambacorti-Passerini - Monza - Abstract 208 << Retour sommaire >>
Etude SKI 606 Méthodologie Etude de phase 3 en ouvert N = 502 patients LMC nouvellement diagnostiqués 139 sites 31 pays Randomisation stratifiée selon le score de risque de Sokal et les régions géographiques R A N D O M I S A T I O N Bosutinib 500 mg/jour (n = 250) Suivi 5 ans Imatinib 400 mg/jour (n = 252) Analyse à 1 an • Critère principal : Taux de réponse cytogénétique complète (RCy. C) à 12 mois ASH 2010 - D’après une communication de Carlo Gambacorti-Passerini - Abstract 208 << Retour sommaire >>
Etude SKI-606 Taux de réponse à 12 mois (en ITT) 100 Bosutinib P = 0, 601 a % de réponses 80 70% Imatinib 68% P = 0, 002 a 60 39% 40 26% 20 0 n = 252 RCy. C b n = 250 n = 252 RMM c * RCy. C : Réponse cytogénétique complète ; RMM : réponse moléculaire majeure a – Les valeurs de p sont basées sur le test Cochran-Mantel-Haenszel et stratifiées par le score de Sokal du site et les régions géographique. b – L’analyse cytogénétique détermine la présence du chromosome Philadelphie dans la moelle osseuse et inclue l’imputation FISH. Plus de 20 métaphases sont nécessaires. c – L’analyse moléculaire détermine le nombre de copies Bcr-Abl dans le sang périphérique. Les patients non évaluables étaient comptés comme non répondeurs. ASH 2010 - D’après une communication de Carlo Gambacorti-Passerini - Abstract 208 << Retour sommaire >>
Etude SKI-606 Taux de réponse à 12 mois (population évaluable) a 100 Bosutinib P = 0, 026 b % de réponses 80 78% Imatinib 68% P < 0, 001 b 60 43% 40 27% 20 0 n = 219 n = 241 RCy. C n = 219 n = 241 RMM * RCy. C : Réponse cytogénétique complète ; RMM : réponse moléculaire majeure a – Tous les patients randomisés qui ont reçu 1 dose de traitement n’ont pas présenté de violation majeure de protocole. Les patients pour lesquels on observait une progression de la maladie ou un décès avant l’évaluation post-inclusion étaient inclus comme non répondeurs. b – les valeurs de p sont basées sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel et stratifiées sur le score de Sokal à l’entrée et la région géographique. ASH 2010 - D’après une communication de Carlo Gambacorti-Passerini - Abstract 208 << Retour sommaire >>
Etude SKI 606 Progression de la maladie (en ITT) 12 P < 0, 001 10 Patients (%) Bosutinib 10% Imatinib n = 25 8 P = 0, 053 a P = 0, 056 a 6 4 2 4% 3% n = 7 2% 3% n = 10 n = 4 n = 8 1% n = 3 0 Echec du traitementa Progression vers phase accélérée/phase blastique Décès lié à la progression de la maladie a – L’échec du traitement incluse à la fois la progression de la maladie et l’absence d’efficacité ASH 2010 - D’après une communication de Carlo Gambacorti-Passerini - Abstract 208 << Retour sommaire >>
Etude SKI 606 EI non hématologiques ( 10%) Bosutinib N = 248 EI, % Tout événement Diarrhée Vomissement Nausée Eruption cutanée Fièvre Douleur abdominale haute Douleur abdominale Fatigue Maux de tête Infection respiratoire haute Douleur osseuse Crampes musculaires Œdème périorbital Imatinib N = 251 P Tous grades Grade 3/4 96 68 32 31 20 16 12 12 11 10 10 4 2 < 1 64 10 3 1 1 1 0 0 0 0 95 21 13 35 15 9 5 5 12 8 6 10 20 14 47 1 0 0 1 0 0 NS < 0, 001 NS NS 0, 022 0, 007 0, 005 NS NS NS 0, 004 < 0, 001 EI : Evénement indésirable - NS : non significatif ASH 2010 - D’après une communication de Carlo Gambacorti-Passerini - Abstract 208 << Retour sommaire >>
Etude SKI 606 EI hématologiques, grade 3, incidence 5% Bosutinib % de patients avec EI 25 22, 7% Imatinib 20 15 12, 5% 13, 1% 8, 9% 10 5 0 6, 0% 6, 5% Anémie Neutropénie Thrombocytopénie ASH 2010 - D’après une communication de Carlo Gambacorti-Passerini - Abstract 208 << Retour sommaire >>
Etude SKI 606 Conclusions • Efficacité du bosutinib 500 mg/jour vs imatinib 400 mg/jour – Pas de supériorité sur la RCy. C à 12 mois en ITT mais supériorité quand on se base sur la population évaluable – Taux supérieurs de RMM à 12 mois (ITT et population évaluable) • Tolérance du bosutinib 500 mg/jour vs imatinib 400 mg/jour – Plus d’EI gastrointestinaux, plus d’EI graves – Plus d’arrêts de traitement dus aux EI – Moins de neutropénie, moins d’œdèmes – Moins de progression vers les phases accélérées ou blastiques – Moins d’arrêts dus à un échec du traitement ASH 2010 - D’après une communication de Carlo Gambacorti-Passerini - Abstract 208 << Retour sommaire >>
Cliquez sur une image pour visionner la vidéo sur le site www. lmc-cml. org Delphine Réa, Paris Lydia Roy, Poitiers « La supériorité du dasatinib et du nilotinib est confirmée ; quant au bosutinib, les résultats sont plus mitigés » « Faut-il proposer les ITK de 2ème génération systématiquement pour tous les patients en 1ère ligne ? La réponse est certainement encore non » Abstracts 206, 207, 208 << Retour sommaire >>
Les nouveaux traitements : le ponatinib un ITK de 3ème génération << Retour sommaire >>
Etude AP 24534 Etude de phase 1 sur le ponatinib par voie orale chez les patients avec une LMC en phase chronique ou d’autres cancers hématologiques réfractaires : tolérance et réponse clinique Jorge Cortes - Houston - Abstract 210 << Retour sommaire >>
Le ponatinib Un inhibiteur pan-Bcr/Abl • Inhibiteur de Bcr/Abl • Activité contre différents variants Bcr/Abl y compris les mutants T 315 I • Activité vis-à-vis d’autres kinases – FLT 3, FGFR, VEGFR, PDGFR, c-kit ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210 << Retour sommaire >>
Etude de phase 1 Ponatinib Objectif et méthodologie • Objectif : évaluer la tolérance, la dose recommandée et l’activité antileucémique du ponatinib • Etude de phase 1, en ouvert avec protocole d’escalade de dose • Doses testées – 2, 4, 8, 15, 30, 45 et 60 mg par jour ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210 << Retour sommaire >>
Etude de phase 1 Ponatinib Caractéristiques des patients Diagnostic LMC (PC, PA, PB) N = 74 60 (44, 7, 9) Patients Ph+ Thérapie précédente N = 60 * Imatinib 97% Ph+ LLA 4 Dasatinib 90% LMA (FLT 3 ITD) 6 Nilotinib 57% Autres (MM, MDS, MF) 4 Dasatinib & nilotinib 52% Patients Ph+ traités précédemment par ITK N = 60 * Omacetaxine 18% XL 228 12% Bosutinib 10% MK-0457 5% INNO-406 3% Résistant ≥ 2 ITK 95% Résistant ≥ 3 ITK 65% * 4 patients pour lesquels aucun renseignement sur les traitements précédents PC : phase chronique ; PA : phase accélérée ; PB : phase blastique ; LLA : leucémie lymphoblastique aigu ë ; LMA : leucémie myéloïde aiguë; MM : myélome multiple, MDS : myélodysplasie ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210 << Retour sommaire >>
Etude de phase 1 Ponatinib Tolérance EI liés à la molécule ( 10%) N (%) (N= 74) Tous grades Grades 3 -4 Eruption cutanée * Arthralgie Céphalée 16 (22) 11 (15) 1 (1) 0 (0) Augmentation des lipases 10 (14) 5 (7) Nausée Fatigue Myalgie Pancréatite Peau sèche Vomissement Thrombocytopénie Neutropénie Anémie 9 (12) 8 (11) 7 (10) 17 (23) 7 (10) 0 (0) 3 (4) 0 (0) 12 (16) 5 (7) 0 (0) * Eruptions érythémateuses, maculaires et papuleuses ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210 << Retour sommaire >>
Etude de phase 1 Ponatinib Arrêts de traitement N (%) Statut Total N = 74 Toujours dans l’étude 48 (65) Cohortes ≥ 30 mg N = 50 36 (72) 26 (35) 14 (28) 8 (11) 4 (8) Progression de la maladie 8 (11) 1 (2) Sur décision de l’investigateur 5 (7) 4 (8) Arrêt consenti 3 (4) 3 (6) Pour EI 2* (3) 2 (4) 322 jours en moyenne (93 -732) Ayant arrêté l’étude ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210 << Retour sommaire >>
Etude de phase 1 Ponatinib Réponse au traitement/patients LMC-PC Meilleure réponse Hématologique RHC ** Cytogénétique RCy. M RCy. C N (%) Tous N = 38 T 315 I* N = 9 Non T 315 I* N = 29 36 (95) 9 (100) 27 (93) 25 (66) 20 (53) 9 (100) 8 (89) 16 (55) 12 (41) RHC : Réponse hématologique complète ; RCy. M : réponse cytogénétique majeure ; RCy. C : réponse cytogénétique complète * Sont inclus uniquement les patients avec un statut T 315 I confirmé à l’inclusion. ** Sont incluses les RHC nouvelles et celles de l’inclusion ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210 << Retour sommaire >>
Etude de phase 1 Ponatinib Réponse au traitement/Phases avancées N (%) Meilleure réponse Total N = 17 T 351 I * N = 5 Non T 351 I N = 12 6 (35) 1 (20) 5 (42) RCy. M 4 (24) 1 (20) 3 (25) RCy. C 2 (12) 0 (0) 2 (17) Hématologique RHM Cytogénétique * Inclue les patients avec une mutation T 315 I a été confirmé à l’entrée dans l’étude ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210 << Retour sommaire >>
Etude de phase 1 Ponatinib Sélection de la dose pour la phase 2 Tolérance (tous diagnostics) Dose 2 mg - 30 mg 45 mg 60 mg N patients traités N patients w/DLT N patients w/pancréatite % patients w/pancréatite 31 31 19 0 2 6 3 4 4 10% 13% 21% Efficacité (LMC-PC seulement) N patients Dose évaluables 30 mg 5 45 mg 12 60 mg 11 N RCy. M % RCy. M 2 10 6 40% 83% 55% 45 mg une fois par jour est recommandé pour la phase 2 ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210 << Retour sommaire >>
Etude de phase 1 Ponatinib Conclusions • Profil de tolérance acceptable du ponatinib aux doses thérapeutiques • Mise en évidence d’une activité antileucémique – LMC-PC : 66% RCy. M, 53% RCy. C, 42% RMM – PC avec T 315 I : 100% RCy. M, 89% RCy. C, 78% RMM • Phase 2 initiée en septembre 2010 ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210 << Retour sommaire >>
Cliquez sur l’image pour visionner la vidéo sur le site www. lmc-cml. org Franck Nicolini, Lyon « Le ponatinib montre une toxicité assez limitée et des résultats inespérés pour des populations réfractaires à tout jusque-là » Abstract 210 << Retour sommaire >>
Ce document a été réalisé avec la collaboration de la rédaction médicale de << Retour sommaire
- Texte de philippe noiret sur la vieillesse
- Texte de philippe noiret sur la vieillesse
- Angļu arheologs arturs evanss veica izrakumus
- Philippe bellissent
- Cream foundation is milady
- Lash lure tragedy of 1930
- Https://slidetodoc.com/php-and-my-sql-david-lash-module-3/
- List eight types of facial cosmetics
- Lac lmc
- Lmc nova
- Lmc mcwg
- Ekon kar
- Gãy liên mấu chuyển slide
- Lhc schedule
- Little man computer
- Baird lmc
- Lmc brp
- Absolute addressing mode
- San ysidro parentvue
- Vue sur la frontire italienne
- Point de vue qualitatif
- Garde a vue définition
- Vue vip seats vs standard
- Alonso morgado histoire de séville 1587
- Point de vue omniscient
- Carmanainsworth student vue
- Kyrene digital academy
- Teacher vue
- Scps student vue
- Le nil vue du ciel
- Vue pica
- Je partage ton point de vue
- Projection a vue multiple
- Huawei ehs exam answers
- Educational pearson pearson times
- Palo alto networks certified network security consultant
- Vu du ciel
- Studentvue bakersfield
- Exobase crane
- Model conceptuel en soins infirmiers
- Marisol giraud
- Grafcet point de vue système
- Palo alto free certification
- Vue stratfors
- Vds sonar
- Esri technical certification
- Gpeportfolio
- Arrt preliminary score
- Pearson vue esri
- Ecluse vue en coupe
- Pearson vue att
- Vue en projection
- Angle
- Vue de balcon
- Pearson vue nccpa
- Vue exocranienne
- Méthode européenne dessin technique
- Pearson vue nccaom
- Student vue stafford
- Petit pays chapitre
- 2 mots par jour
- Piramīdas 12 klase
- Le k dino buzzati résumé
- Paldies par uzmanību
- Alimentation de l'engin par l'établissement
- Alimentation de l'engin par l'établissement
- Bibliotka
- O mon sauveur a toi seul
- Une chaine alimentaire commence toujours par
- Arbre tournant alésage tournant
- Saf par
- Stechiometria
- Oesophagectomie stripping
- Hp 3 par storage
- La route de chlifa résumé chapitre 9
- Approche par les forces
- Histoire le petit prince résumé
- Recherche par image
- šķidruma mehānisku noliešanu no nogulsnēm sauc par
- Função par e função impar
- Codage assistée par ordinateur
- Par all-flash
- Unesp 2017 em organismos diploides sexuados