Actualit de la LMC lASH 2010 vue par

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Actualité de la LMC à l’ASH 2010 vue par un comité éditorial constitué de

Actualité de la LMC à l’ASH 2010 vue par un comité éditorial constitué de François-Xavier Mahon, Franck Nicolini, Delphine Réa, Philippe Rousselot et Lydia Roy << Retour sommaire >>

Sommaire Voir La biologie de la maladie résiduelle Voir L’actualité des traitements de 1ère

Sommaire Voir La biologie de la maladie résiduelle Voir L’actualité des traitements de 1ère ligne Voir Les nouveaux traitements : le ponatinib, un ITK de 3ème génération << Retour sommaire >>

La biologie de la maladie résiduelle << Retour sommaire >>

La biologie de la maladie résiduelle << Retour sommaire >>

Explorer le potentiel d’une thérapie combinée par inhibiteurs de JAK 2 et d’Abl dans

Explorer le potentiel d’une thérapie combinée par inhibiteurs de JAK 2 et d’Abl dans la leucémie myéloïde chronique Elie Traer - Portland - Abstract 199 << Retour sommaire >>

Contexte • Malgré l’efficacité des ITK dans la LMC, on observe une persistance des

Contexte • Malgré l’efficacité des ITK dans la LMC, on observe une persistance des cellules souches leucémiques pour la majorité des patients • Les ITK ne parviennent pas à cibler les cellules souches leucémiques (CSL) • Rôle de plus en plus suspecté du microenvironnement médullaire ITK : Inhibiteur de tyrosine kinase ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>

Méthodologie in vitro Modèle du microenvironnement médullaire • Lignées cellulaires stromales utilisées – HS-5,

Méthodologie in vitro Modèle du microenvironnement médullaire • Lignées cellulaires stromales utilisées – HS-5, HS-23 et HS-27 a – À l’origine de précurseurs hématopoïétiques in vitro Facteurs solubles Cellule leucémique LMC Cellule stromale de la moelle osseuse D’après Roecklin BA and Torok-Storb B. , Blood, 1995; 85(4): 997 -1005 ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>

Résultats in vitro Le milieu conditionné de HS-5 atténue l’apoptose des cellules leucémiques %

Résultats in vitro Le milieu conditionné de HS-5 atténue l’apoptose des cellules leucémiques % annexine-5 * * 30 * 20 RM CM 10 0 0 0, 5 1 Imatinib (µM) LAMA-84 2 75 % annexine-5 K 562 40 * * 50 * RM CM 25 0 0 0, 5 1 Imatinib (µM) 2 Résultats similaires pour le dasatinib et le nilotinib K 562, LAMA-84 : lignées de cellules leucémiques Test annexine-5 : test d’apoptose CM : Milieu conditionné ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>

Résultats in vitro Sécrétion augmentée des cytokines dans les HS-5 K 562 % Annexine-5

Résultats in vitro Sécrétion augmentée des cytokines dans les HS-5 K 562 % Annexine-5 25 20 15 10 5 0 FM HS-5 CM HS-23 CM 0, 5 µM Imatinib HS-27 CM HS-5 CM HS-23 CM HS-27 CM G-CSF 6201, 93 178, 45 < 3, 2 GM-CSF 142, 03 19, 19 < 3, 2 IL-6 > 10000 574, 11 8, 77 GRO 1 1 255, 48 185, 43 17, 2 IL-8 > 10000 643, 29 4, 42 MCP-1 > 10000 407, 92 134, 3 MCP-3 2 203, 47 502, 76 7, 54 Les inhibiteurs de JAK 2 (TG 101209 et CYT 387) peuvent-ils inverser l’effet du milieu conditionné ? ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>

Résultats in vitro L’inhibiteur de JAK-2 (TG 101209) atténue la protection vis-àvis de l’apoptose

Résultats in vitro L’inhibiteur de JAK-2 (TG 101209) atténue la protection vis-àvis de l’apoptose 30 % annexine-5 RM CM K 562 35 25 20 15 10 5 0 Imatinib 1µM – – + + TG 101209 (µM) — 1 – 0, 25 0, 5 1 Effets similaires avec CYT 387 (inhibiteur JAK 1 et JAK 2) Les molécules STAT sont-elles impliquées ? ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>

Résultats in vitro Signaux Bcr/abl via STAT K 562 RM 1 µM Imatinib CM

Résultats in vitro Signaux Bcr/abl via STAT K 562 RM 1 µM Imatinib CM – + 5 µM CYT 387 – + – 1 µM TG 101209 – – + p. STAT 5 p. STAT 3 ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>

Méthodologie in vivo Infection de la moelle de souris Balb/c avec un rétrovirus BCR-ABL

Méthodologie in vivo Infection de la moelle de souris Balb/c avec un rétrovirus BCR-ABL GFP IRES Transplantation dans des souris syngéniques irradiées Début du traitement Nilotinib 75 mg/kg/j TG 101209 200 mg/kg/j ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>

Résultats in vivo Courbes de survie % de survie 100 • Tendance vers une

Résultats in vivo Courbes de survie % de survie 100 • Tendance vers une amélioration de la survie avec TG 101209 (p = 0, 065) 75 50 • Nilotinib + TG 101209 à forte dose (200 mg/kg/j) : 25 0 0, 0 14 - rate et moelle fortement hypocellulaires 24 34 Jours après transplantation - toxicité pour les cellules hématopoiétiques normales et Bcr/Abl+ 44 Nilotinib 75 mg/kg/j – – + + + TG 101209 mg/kg/j — 200 – 50 200 ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>

Résultats in vivo Quantification des cellules Bcr/Abl + GFP dans la rate BCR-ABL IRES

Résultats in vivo Quantification des cellules Bcr/Abl + GFP dans la rate BCR-ABL IRES GFP % GFP par FACS 40 P = 0, 047 30 20 10 0 Nilotinib 75 mg/kg/j – – + + + TG 101209 mg/kg/j — 200 – 50 200 • Tendance vers une réduction de l’impact de la maladie • Mêmes résultats avec la MO ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>

Conclusions in vitro • L’apoptose induite par les ITK est réduite par le milieu

Conclusions in vitro • L’apoptose induite par les ITK est réduite par le milieu conditionné via la voie JAK 2 -STAT 3 • L’ajout d’inhibiteur de JAK 2 atténue la protection synergie entre imatinib et inhibiteur de JAK 2 Milieu conditionné BCR-ABL JAK 2 Inhibiteur JAK 2 Imatinib p. STAT 5 p. STAT 3 ✕ SURVIE Cellules LMC ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>

Conclusions in vivo • Monothérapie par inhibiteur de JAK 2 – Ralentit la progression

Conclusions in vivo • Monothérapie par inhibiteur de JAK 2 – Ralentit la progression de la maladie (prolifération) • Combinaison thérapeutique par inhibiteur de JAK 2 et Abl – Nécessité d’utiliser de fortes doses d’inhibiteur de JAK 2 pour voir un effet – Mais : toxicité vis-à-vis des progéniteurs normaux ou leucémiques • Une inhibition intermittente de JAK 2 devrait réduire le pool de progéniteurs leucémiques dans le temps ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199 << Retour sommaire >>

Cliquez sur l’image pour visionner la vidéo sur le site www. lmc-cml. org Philippe

Cliquez sur l’image pour visionner la vidéo sur le site www. lmc-cml. org Philippe Rousselot, Le Chesnay « Pas de gain en termes de survie des souris traitées par un inhibiteur de JAK 2 associé à l’imatinib » Abstract 199 << Retour sommaire >>

La lymphocytose après dasatinib en 1ère ligne pour traiter la LMC -PC est associée

La lymphocytose après dasatinib en 1ère ligne pour traiter la LMC -PC est associée à une amélioration de la réponse : une comparaison à l’imatinib Charles A Schiffer - Détroit - Abstract 358 << Retour sommaire >>

Objectif et Méthodologie • Evaluer la relation entre la lymphocytose, la réponse et la

Objectif et Méthodologie • Evaluer la relation entre la lymphocytose, la réponse et la toxicité chez les patients de l’étude DASISION • N = 519 patients LMC – dasatinib (n = 259 ; 100 mg/jour) – imatinib (n = 260 ; 400 mg/jour) • Lymphocytose : 3, 6 x 109 lymphocytes/l sur 2 tests après 28 jours de traitement (à 1 à 3 mois d’intervalle) • Suivi moyen : 18 mois ASH 2010 - D’après une communication de Charles A Schiffer - Abstract 358 << Retour sommaire >>

Incidence cumulative de lymphocytose 100 Dasatinib 26% (68/258) Imatinib 6% (15/258) P < 0,

Incidence cumulative de lymphocytose 100 Dasatinib 26% (68/258) Imatinib 6% (15/258) P < 0, 0001 Lymphocytose (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Mois Patients à risque Dasatinib Imatinib 258 229 254 210 248 201 244 195 243 194 243 192 243 190 243 0 0 ASH 2010 - D’après une communication de Charles A Schiffer - Abstract 358 << Retour sommaire >>

Analyse de la réponse à 12 mois selon la présence de lymphocytose Lymphocytose à

Analyse de la réponse à 12 mois selon la présence de lymphocytose Lymphocytose à 12 mois Dasatinib (n = 225) Imatinib (n = 228) RCy. C chez les patients sous traitement à 12 mois RMM chez les patients sous traitement à 12 mois Oui 26% 86% 56% Non 74% 83% 41% P = 0, 546 P = 0, 0496 Oui 5% 67% 25% Non 95% 69% 29% P = 1, 0 RCy. C : Réponse Cytogénétique Complète RMM : Réponse Moléculaire Majeure ASH 2010 - D’après une communication de Charles A Schiffer - Abstract 358 << Retour sommaire >>

Evénements indésirables Dasatinib Imatinib Pas de lymphocytose (n = 190) Lymphocytose (n = 68)

Evénements indésirables Dasatinib Imatinib Pas de lymphocytose (n = 190) Lymphocytose (n = 68) Lymphocytose (n = 15) Pas de lymphocytose (n = 243) EI (%) Tous Grades 3 -4 Tous Grades 3 -4 Tous Grades 3 -4 Diarrhée 34 24 - 30 13 2 - 33 20 - 31 21 2 1 18 - 19 < 1 27 - 33 < 1 16 15 13 10 3 - 2 2 - 19 10 11 7 3 1 < 1 2 2 < 1 7 7 13 7 - - 26 13 10 5 3 < 1 1 < 1 < 1 Eruption cutanée Nausées/Vomissement s Myalgies/arthralgies Fatigue Autre hémorragie Maladies cardiaques Saignements GI Saignements SNC ASH 2010 - D’après une communication de Charles A Schiffer - Abstract 358 << Retour sommaire >>

Evénements indésirables liés à la rétention hydrique Imatinib Dasatinib 0 Tous grades, patients, %

Evénements indésirables liés à la rétention hydrique Imatinib Dasatinib 0 Tous grades, patients, % 30 40 20 10 * Lymphocytose Pas de lymphocytose 50 Epanchement pleural * Œdème superficiel Lymphocytose Autres EI de rétention hydrique Pas de lymphocytose * 22% vs 9%, IC 95% 4 -24% Chez les patients traités par dasatinib, l’incidence des épanchements pleuraux de grades 3/4 était de 1, 5% avec lymphocytose et de 0 % sans lymphocytose ASH 2010 - D’après une communication de Charles A Schiffer - Abstract 358 << Retour sommaire >>

Conclusion • Détection de la lymphocytose chez 26% des patients avec LMC-PC recevant un

Conclusion • Détection de la lymphocytose chez 26% des patients avec LMC-PC recevant un traitement par dasatinib • Chez les patients sous dasatinib, association de la lymphocytose avec – Des taux plus élevés de RMM – Des épanchements pleuraux plus fréquents mais pas avec d’autres types d’EI • Mécanismes responsables de la lymphocytose inconnus • Effets antileucémiques du dasatinib possiblement produits par un mécanisme immunomodulateur ASH 2010 - D’après une communication de Charles A Schiffer - Abstract 358 << Retour sommaire >>

Cliquez sur l’image pour visionner la vidéo sur le site www. lmc-cml. org Philippe

Cliquez sur l’image pour visionner la vidéo sur le site www. lmc-cml. org Philippe Rousselot, Le Chesnay « Les patients qui développent une lymphocytose ont des réponses de meilleure qualité. Néanmoins, cette étude est à réinterpréter » Abstract 358 << Retour sommaire >>

Le génotype KIR 2 DS 1 prédit la réponse cytogénétique complète et la survie

Le génotype KIR 2 DS 1 prédit la réponse cytogénétique complète et la survie chez les patients avec une LMC nouvellement diagnostiquée et traités par imatinib Ian H Gabriel - Londres - Abstract 888 << Retour sommaire >>

Contexte • L’intégration des signaux activateurs ou inhibiteurs des récepteurs cellulaires KIR des NK

Contexte • L’intégration des signaux activateurs ou inhibiteurs des récepteurs cellulaires KIR des NK régule la décision par les NK d’éliminer les cellules pathologiques ASH 2010 - D’après une communication de Ian H Gabriel - Abstract 888 << Retour sommaire >>

Objectif et méthodologie • Objectif : déterminer si l’immunité innée (répertoire KIR) est associée

Objectif et méthodologie • Objectif : déterminer si l’immunité innée (répertoire KIR) est associée à une sensibilité à la LMC et à la réponse aux ITK • N = 166 patients LMC-PC traité par imatinib en 1ère ligne • Détermination du génotype KIR par PCR • Suivi moyen : 36 mois ASH 2010 - D’après une communication de Ian H Gabriel - Abstract 888 << Retour sommaire >>

Facteurs associés à une réduction à 2 ans de la RCy. C et de

Facteurs associés à une réduction à 2 ans de la RCy. C et de la survie • Sur KIR 2 DL 2, KIR 2 DL 3, KIR 2 DL 5 a, KIR 2 DL 5 b, KIR 2 DS 1, KIR 2 DS 2, KIR 2 DS 3, KIR 2 DS 4, KIR 2 DS 5, KIR 3 DS 5 testés – Seuls les gènes KIR 2 DL 5 A et KIR 2 DS 1 sont associés à une réduction de la RCy. C, la SSP et la survie globale Gène KIR RCy. C P % Survie sans progression P % Survie globale P % KIR 2 DL 5 A Positif 72 Négatif 93 KIR 2 DS 1 Positif 100 Négatif 66 P = 0, 004 63, 2 78, 8 P = 0, 03 65, 6 82, 3 P= 0, 002 91, 5 98, 9 P = 0, 02 91, 0 98, 4 P = 0, 02 93, 9 100 P = 0, 03 92, 6 100 RCy. C : Réponse cytogénétique complète SSP : survie sans progression ASH 2010 - D’après une communication de Ian H Gabriel - Abstract 888 << Retour sommaire >>

En analyse multivariée, seul KIR 2 DS 1 reste le facteur le plus significatif

En analyse multivariée, seul KIR 2 DS 1 reste le facteur le plus significatif Facteur de risque Risque relatif de ne pas atteindre la RCy. C (2 ans) Risque relatif de progression (2 ans) Risque relatif de décès (2 ans) 1, 0 NS NS 3, 1 (p = 0, 03) 2, 6 (p = 0, 04) Score de risque de Sokal Faible Intermédiaire 1, 54 (p = 0, 04) Elevé 1, 68 (p = 0, 034) KIR 2 DS 1+ 1, 51 (p = 0, 03) ASH 2010 - D’après une communication de Ian H Gabriel - Abstract 888 << Retour sommaire >>

Cohorte de validation 174 patients en phase chronique Essai STI 571 prospectif international randomisé

Cohorte de validation 174 patients en phase chronique Essai STI 571 prospectif international randomisé Imatinib 400 LMC Phase chronique (dianostiquée depuis 3 mois) R Imatinib 800 3 mois Bras fermé Imatinib 400 + IFN ASH 2010 - D’après une communication de Ian H Gabriel - Abstract 888 << Retour sommaire >>

Gènes KIR associés aux résultats du traitement en analyse univariée Gène KIR (n) RCy.

Gènes KIR associés aux résultats du traitement en analyse univariée Gène KIR (n) RCy. C (%) Survie sans progression (%) KIR 2 DL 5 A+ (69) KIR 2 DL 5 A– (109) 80, 4 85, 7 94, 3 86, 8 98, 1 100 P = 0, 03 P = 0, 007 P = 0, 017 76, 9 85, 3 94 87, 9 98, 1 100 P = 0, 003 P = 0, 007 P = 0, 015 KIR 2 DS 1+ (66) KIR 2 DS 1– (106) Survie globale (%) ASH 2010 - D’après une communication de Ian H Gabriel - Abstract 888 << Retour sommaire >>

Fréquence des cellules NK KIR 2 DS 1+ chez les patients leucémiques résistants à

Fréquence des cellules NK KIR 2 DS 1+ chez les patients leucémiques résistants à l’imatinib ASH 2010 - D’après une communication de Ian H Gabriel - Abstract 888 << Retour sommaire >>

Conclusions • KIR 2 DS 1 : gène présent à une prévalence de 30

Conclusions • KIR 2 DS 1 : gène présent à une prévalence de 30 -50% qui pourrait prédire la réponse à l’imatinib • Augmentation du nombre de clones NK exprimant KIRD 2 DS 1 – Augmentation du récepteur ? – Expansion clonale sélective ? • Nécessité d’études fonctionnelles et phénotypiques pour déterminer l’expression à la surface des NK de KIR 2 DS 1 chez les patients traités par imatinib ASH 2010 - D’après une communication de Ian H Gabriel - Abstract 888 << Retour sommaire >>

Cliquez sur l’image pour visionner la vidéo sur le site www. lmc-cml. org François-Xavier

Cliquez sur l’image pour visionner la vidéo sur le site www. lmc-cml. org François-Xavier Mahon, Bordeaux « Il semble qu’il y ait un génotype particulier de KIR qui expliquerait la réponse aux ITK » Abstract 888 << Retour sommaire >>

Persistance des cellules souches leucémiques Bcr/Abl+ chez les patients avec LMC-PC en rémission complète

Persistance des cellules souches leucémiques Bcr/Abl+ chez les patients avec LMC-PC en rémission complète avec maladie moléculaire indétectable Ali G Turhan - Poitiers - Abstract 883 << Retour sommaire >>

Objectif et méthodologie • Evaluer la persistance des cellules souches leucémiques Bcr/Abl+ chez les

Objectif et méthodologie • Evaluer la persistance des cellules souches leucémiques Bcr/Abl+ chez les patients avec une leucémie résiduelle moléculaire indétectable • 6 patients avec PCR négative traités par : – IFN (Pt 1, 2, 3) pendant 6 à 13 ans. Actuellement : sans traitement – IFN + imatinib (Pt 4, 5) pendant 6 à 8 ans. Actuellement sans thérapie – Imatinib + dasatinib (Pt 6) pendant 4 ans. Actuellement sous dasatinib • Extraction puis PCR des cellules souches clonogéniques dérivées de la moelle osseuse et des cellules hématopoiétiques primitives ASH 2010 - D’après une communication de Ali G Turhan - Abstract 883 << Retour sommaire >>

Résultats Patient Progéniteurs clonogéniques BCR-ABL+/Total CFU-C 20 pools de individuel 10 CFU-C Cellules BCR/ABL+

Résultats Patient Progéniteurs clonogéniques BCR-ABL+/Total CFU-C 20 pools de individuel 10 CFU-C Cellules BCR/ABL+ dérivées des LTC-IC /Total CFU-C 20 pools de 10 individuel CFU-C #1 0/20 1/18 4/31 18 #2 0/20 1/19 2/39 #3 9/19 11/16 1/30 #4 2/20 0/19 0/20 0/19 #5 1/20 0/20 #6 1/17 23/24 Total de colonies criblées : 1 036 LTC-IC : culture à long terme de cellules souches primitives ASH 2010 - D’après une communication de Ali G Turhan - Abstract 883 << Retour sommaire >>

Quelle est la charge en cellules souches leucémiques estimée en réponse moléculaire complète ?

Quelle est la charge en cellules souches leucémiques estimée en réponse moléculaire complète ? Moelle 3, 3 -5 ml # CD 34+ obtenues #1 #2 #3 #4 #5 #6 0. 1 10 e 6 0. 7 10 e 6 1. 2 10 e 6 0. 2 10 e 6 3. 5 10 e 6 0. 03 10 e 6 Fraction de CD 34+ testée en LTC #1 #2 #3 #4 #5 #6 Fraction de cellules dérivées de LTC analysée en test clonogénique 1/2 1/10ème 1/20ème 1/5ème 1/20ème 1/2 #1 #2 #3 #4 #5 #6 1/4 1/5 1/4 1/1 1/6 1/1 Persistance significative d’une charge de cellules souches malignes in vivo ASH 2010 - D’après une communication de Ali G Turhan - Abstract 883 << Retour sommaire >>

Conclusions • Les cellules souches hématopoïétiques primitives CD 34+ Bcr/Abl+ persistent dans la moelle

Conclusions • Les cellules souches hématopoïétiques primitives CD 34+ Bcr/Abl+ persistent dans la moelle osseuse de patients en rémission moléculaire à long terme en l’absence de maladie moléculaire détectable • Sur 5/6 patients chez qui une thérapie anti-LMC a été arrêtée, ces cellules sont capables de donner naissance à un pool clonogénique Bcr/Abl + sans rechute détectable • Ces données suggèrent l’existence de mécanismes hautement actifs d’induction de quiescence qui devraient être opérationnels in vivo ASH 2010 - D’après une communication de Ali G Turhan - Abstract 883 << Retour sommaire >>

Questions et perspectives • Quels sont les mécanismes de dormance « à long terme

Questions et perspectives • Quels sont les mécanismes de dormance « à long terme » observés chez les patients traités par IFN ? • Est-ce que les mêmes cellules persistent aussi dans la maladie résiduelle moléculaire indétectable induite par imatinib/ITK seul ? • Quel est le rôle de l’effet immunomodulateur de l’IFN ? • La quantification de ces cellules peut-elle être utilisée pour mettre en place des stratégies d’arrêt de traitement rationnelles ? ASH 2010 - D’après une communication de Ali G Turhan - Abstract 883 << Retour sommaire >>

Cliquez sur l’image pour visionner la vidéo sur le site www. lmc-cml. org François-Xavier

Cliquez sur l’image pour visionner la vidéo sur le site www. lmc-cml. org François-Xavier Mahon, Bordeaux « On observe une persistance des cellules leucémiques chez les patients considérés en rémission ou qui ont arrêté le traitement » Abstract 883 << Retour sommaire >>

L’actualité des traitements de 1ère ligne << Retour sommaire >>

L’actualité des traitements de 1ère ligne << Retour sommaire >>

Etude ENESTnd à 24 mois Poursuite de la supériorité du nilotinib versus l’imatinib chez

Etude ENESTnd à 24 mois Poursuite de la supériorité du nilotinib versus l’imatinib chez les patients avec une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée Timothy Hughes - Adelaïde - Abstract 207 << Retour sommaire >>

Etude ENESTnd à 24 mois Méthodologie • N = 846 • 217 centres •

Etude ENESTnd à 24 mois Méthodologie • N = 846 • 217 centres • 35 pays R A N D O M I S A T I O N * Nilotinib 300 mg 2 x /jour (n = 282) Suivi Nilotinib 400 mg 2 x /jour (n = 281) 5 ans Imatinib 400 mg/jour (n = 283) • Critère principal : Réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 mois * Stratification selon le score de risque de Sokal ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207 << Retour sommaire >>

Etude ENESTnd à 24 mois Taux de réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 et

Etude ENESTnd à 24 mois Taux de réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 et 24 mois* P < 0, 0001 70 P < 0, 0001 % avec RMM 60 50 62 P < 0, 0001 59 Nilotinib 300 mg 2 xj Nilotinib 400 mg 2 xj Imatinib 400 mg/jour 44 43 40 37 30 22 20 10 0 * En ITT n = 282 n = 281 n = 283 RMM à 12 mois n = 282 n = 281 n = 283 RMM à 24 mois ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207 << Retour sommaire >>

Etude ENESTnd à 24 mois Taux de réponse cytogénétique complète (RCy. C) sur 24

Etude ENESTnd à 24 mois Taux de réponse cytogénétique complète (RCy. C) sur 24 mois* P = 0, 0018 100 90 87 85 % avec RCy. C 80 P = 0, 016 Nilotinib 300 mg 2 xj 77 70 Nilotinib 400 mg 2 xj Imatinib 400 mg/jour 60 50 40 30 20 10 n = 282 n = 281 n = 283 0 *En ITT ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207 << Retour sommaire >>

Etude ENESTnd à 24 mois Incidence cumulée de la RMM * Nilotinib 300 mg

Etude ENESTnd à 24 mois Incidence cumulée de la RMM * Nilotinib 300 mg 2 xj 100 Nilotinib 400 mg 2 xj 90 Imatinib 400 mg/jour % avec RMM 80 24 mois 12 mois 70 71%, P < 0, 0001 55%, P < 0, 0001 60 67%, P < 0, 0001 50 51%, P < 0, 0001 40 44% 30 20 27% 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 27 33 Temps depuis la randomisation (mois) *En ITT ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207 << Retour sommaire >>

Etude ENESTnd à 24 mois Progression vers les phases avancées sous traitement*† P =

Etude ENESTnd à 24 mois Progression vers les phases avancées sous traitement*† P = 0, 0059 Nombre de patients 25 P = 0, 0003 P = 0, 0196 P = 0, 0089 20 17 15 12 10 5 2 0, 7% 3 1, 1% 2 4, 2% 0, 7% 1, 8% 6, 0% Incluant l’évolution clonale Nilotinib 300 mg 2 xj *En ITT †Progression vers les phases accélérée ou blastique ou décès du à la LMC sous traitement Nilotinib 400 mg 2 xj Imatinib 400 mg/jour ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207 << Retour sommaire >>

Etude ENESTnd à 24 mois Survie globale * # Nilotinib 300 mg 2 xjour

Etude ENESTnd à 24 mois Survie globale * # Nilotinib 300 mg 2 xjour N = 282 Nilotinib 400 mg 2 xjour N = 281 Imatinib 400 mg 1 xjour N = 283 Nombre total de décès 9 6 11 Taux estimé de survie globale à 24 mois 97, 4% 97, 8% 96, 3% Survie globale (p) 0, 6485 0, 2125 - - non liée à la LMC 4 3 1 - liée à la LMC 5 3 10 Taux estimé de décès liés à la LMC à 24 mois 98, 9% 96, 7% P (décès liés à la LMC) 0, 1930 0, 0485 - * En ITT #Incluant les décès après l’arrêt du traitement ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207 << Retour sommaire >>

Etude ENESTnd à 24 mois EI non hématologiques liés à la molécule ( 10%)

Etude ENESTnd à 24 mois EI non hématologiques liés à la molécule ( 10%) % de patients traités Nausée Diarrhée Vomissements Œdème périphérique Œdème facial Œdème oculaire Œdème périorbital Spasmes musculaires Eruptions cutanées Maux de tête Prurit Alopécie Myalgie Fatigue EI : Evénement indésirable Nilotinib 300 mg 2 xjour N = 279 Nilotinib 400 mg 2 xjour N = 277 Imatinib 400 mg 1 xjour N = 280 Tous grades Grade 3/4 14 8 5 5 < 1 < 1 8 32 14 16 9 10 11 < 1 0 0 0 < 1 1 < 1 0 21 7 9 6 2 2 1 7 37 22 13 13 10 9 1 0 0 < 1 3 1 < 1 0 0 < 1 34 26 18 15 11 16 14 27 13 9 6 5 11 10 0 1 0 0 < 1 2 < 1 0 0 0 < 1 ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207 << Retour sommaire >>

Etude ENESTnd à 24 mois EI hématologiques 25 21 % de patients 20 15

Etude ENESTnd à 24 mois EI hématologiques 25 21 % de patients 20 15 12 10 5 0 4 4 12 10 9 5 Anémie Nilotinib 300 mg 2 xj EI : Evénement indésirable 11 Neutropénie Nilotinib 400 mg 2 xj Thrombocytopénie Imatinib 400 mg/jour ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207 << Retour sommaire >>

Etude ENESTnd à 24 mois Conclusions • Efficacité du nilotinib 300 et 400 mg/j

Etude ENESTnd à 24 mois Conclusions • Efficacité du nilotinib 300 et 400 mg/j vs l’imatinib 400 mg/j – Poursuite de la supériorité de la molécule sur la RCy. C, la RMM et la RMC – Significativement moins de progressions vers une phase avancée (PA/CB) – Taux plus faibles de réponse sub-optimale et d’arrêts de traitements • Tolérance du nilotinib 300 et 400 mg/j vs l’imatinib 400 mg/j – Généralement bien toléré – Moins d’EI conduisant à un arrêt de traitement à la dose de 300 mg/j • Le suivi à plus long terme apporte de nouvelles preuves de la supériorité du nilotinib pour traiter les patients avec une LMC-PC nouvellement diagnostiquée par rapport à l’imatinib ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207 << Retour sommaire >>

Etude DASISION à 18 mois Dasatinib versus imatinib chez des patients avec une LMC

Etude DASISION à 18 mois Dasatinib versus imatinib chez des patients avec une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée • Neil Shah - San Francisco - Abstract 206 << Retour sommaire >>

Etude DASISION (phase 3) Méthodologie • 519 patients avec LMC-PC naïfs de tout traitement

Etude DASISION (phase 3) Méthodologie • 519 patients avec LMC-PC naïfs de tout traitement • 108 centres • 26 pays R A N D Dasatinib 100 mg/jour (n = 259) O M I S A T Imatinib 400 mg/jour (n = 260) I O N * Stratifié selon le score de risque de Hasford * Suivi 5 ans • Critère principal : réponse cytogénétique complète (RCy. C) confirmée sur 12 mois ASH 2010 - D’après une communication de Neil Shah - Abstract 206 << Retour sommaire >>

Etude DASISION à 18 mois Taux de réponse cytogénétique complète (RCy. C) 100 80

Etude DASISION à 18 mois Taux de réponse cytogénétique complète (RCy. C) 100 80 P = 0, 0086 P = 0, 0366 78 77 67 Dasatinib 100 mg/jour Imatinib 400 mg/jour 70 % 60 40 20 0 Mois 12 Mois 18 ASH 2010 - D’après une communication de Neil Shah - Abstract 206 << Retour sommaire >>

Etude DASISION Taux de RMM à 6, 12 et 18 mois de traitement Population

Etude DASISION Taux de RMM à 6, 12 et 18 mois de traitement Population en ITT Dasatinib N = 259 % Mois Patients avec PCR Imatinib N = 260 % Dasatinib n/N Imatinib n/N Dasatinib % Imatinib % 6 26 8 68/235 21/237 29 9 12 39 25 101/222 65/219 45 30 18 * Non disponible 81/134 54/131 60 41 n/N = nombre de répondeurs/nombre de patients avec PCR * Suivi minimum : 16 mois RMM : Réponse moléculaire majeure ASH 2010 - D’après une communication de Neil Shah - Abstract 206 << Retour sommaire >>

Etude DASISION à 18 mois Progression vers une phase avancée de LMC (ITT) 100

Etude DASISION à 18 mois Progression vers une phase avancée de LMC (ITT) 100 Dasatinib 100 mg/jour Imatinib 400 mg/jour 4 % 3, 5 2, 3 2 0 n/N 6/259 9/260 • 5 patients ayant obtenu une RCy. C ont progressé vers une phase avancée de LMC (2 dasatinib, 3 imatinib) • Aucun des patients ayant obtenu une RMM n’a progressé vers une phase avancée de LMC jusqu’à aujourd’hui • Les patients ont été suivis pour progression sur plus de 60 jours après la dernière dose ASH 2010 - D’après une communication de Neil Shah - Abstract 206 << Retour sommaire >>

Etude DASISION à 18 mois EI non hématologiques liés à la molécule ( 10%)

Etude DASISION à 18 mois EI non hématologiques liés à la molécule ( 10%) EI, % Rétention hydrique - Œdème superficiel - Epanchement pleural Myalgie † Nausée Vomissement Diarrhée Fatigue Maux de tête Eruption cutanée Dasatinib 100 mg 1 xjour N = 258 Imatinib 400 mg 1 xjour N = 258 Tous grades Grade 3/4 23 10 12 22 9 5 18 8 12 11 1 0 < 1 0 0 43 36 0 38 21 10 19 11 10 17 1 < 1 0 0 1 † Inclue les myalgies, l’inflammation musculaire et la douleur musculosquelettique EI : Evénement indésirable ASH 2010 - D’après une communication de Neil Shah - Abstract 206 << Retour sommaire >>

Etude DASISION à 18 mois EI hématologiques de grade 3/4 100 Dasatinib 100 mg/jour

Etude DASISION à 18 mois EI hématologiques de grade 3/4 100 Dasatinib 100 mg/jour Imatinib 400 mg/jour % 40 22 20 11 20 19 10 7 0 Anémie Neutropénie Thrombocytopénie • Environ 75 % de cytopénie sont survenues au cours des 4 premiers mois • Les saignements de grade 3/4 sont survenus chez 2 patients traités par dasatinib et 3 patients traités par imatinib ASH 2010 - D’après une communication de Neil Shah - Abstract 206 << Retour sommaire >>

Etude DASISION à 18 mois Conclusions • Efficacité du dasatinib 100 mg/jour versus imatinib

Etude DASISION à 18 mois Conclusions • Efficacité du dasatinib 100 mg/jour versus imatinib – Poursuite de la supériorité de cette molécule avec des taux plus élevés et plus rapides de RCy. C et RMM – Progression de quelques patients vers une phase avancée de LMC (dasatinib : 6, imatinib : 9) • Tolérance du dasatinib 100 mg/jour versus imatinib – Moins d’arrêts de traitement dus à la toxicité – Faibles taux d’EI non hématologiques • Le suivi plus long continue à apporter de nouvelles preuves de l’utilisation du dasatinib 100 mg/jour comme 1ère ligne de traitement chez les patients nouvellement diagnostiqués EI : événements indésirables ASH 2010 - D’après une communication de Neil Shah - Abstract 206 << Retour sommaire >>

Etude SKI 606 Une étude de phase 3 sur le bosutinib versus l’imatinib chez

Etude SKI 606 Une étude de phase 3 sur le bosutinib versus l’imatinib chez les patients avec une LMC nouvellement diagnostiquée Carlo Gambacorti-Passerini - Monza - Abstract 208 << Retour sommaire >>

Etude SKI 606 Méthodologie Etude de phase 3 en ouvert N = 502 patients

Etude SKI 606 Méthodologie Etude de phase 3 en ouvert N = 502 patients LMC nouvellement diagnostiqués 139 sites 31 pays Randomisation stratifiée selon le score de risque de Sokal et les régions géographiques R A N D O M I S A T I O N Bosutinib 500 mg/jour (n = 250) Suivi 5 ans Imatinib 400 mg/jour (n = 252) Analyse à 1 an • Critère principal : Taux de réponse cytogénétique complète (RCy. C) à 12 mois ASH 2010 - D’après une communication de Carlo Gambacorti-Passerini - Abstract 208 << Retour sommaire >>

Etude SKI-606 Taux de réponse à 12 mois (en ITT) 100 Bosutinib P =

Etude SKI-606 Taux de réponse à 12 mois (en ITT) 100 Bosutinib P = 0, 601 a % de réponses 80 70% Imatinib 68% P = 0, 002 a 60 39% 40 26% 20 0 n = 252 RCy. C b n = 250 n = 252 RMM c * RCy. C : Réponse cytogénétique complète ; RMM : réponse moléculaire majeure a – Les valeurs de p sont basées sur le test Cochran-Mantel-Haenszel et stratifiées par le score de Sokal du site et les régions géographique. b – L’analyse cytogénétique détermine la présence du chromosome Philadelphie dans la moelle osseuse et inclue l’imputation FISH. Plus de 20 métaphases sont nécessaires. c – L’analyse moléculaire détermine le nombre de copies Bcr-Abl dans le sang périphérique. Les patients non évaluables étaient comptés comme non répondeurs. ASH 2010 - D’après une communication de Carlo Gambacorti-Passerini - Abstract 208 << Retour sommaire >>

Etude SKI-606 Taux de réponse à 12 mois (population évaluable) a 100 Bosutinib P

Etude SKI-606 Taux de réponse à 12 mois (population évaluable) a 100 Bosutinib P = 0, 026 b % de réponses 80 78% Imatinib 68% P < 0, 001 b 60 43% 40 27% 20 0 n = 219 n = 241 RCy. C n = 219 n = 241 RMM * RCy. C : Réponse cytogénétique complète ; RMM : réponse moléculaire majeure a – Tous les patients randomisés qui ont reçu 1 dose de traitement n’ont pas présenté de violation majeure de protocole. Les patients pour lesquels on observait une progression de la maladie ou un décès avant l’évaluation post-inclusion étaient inclus comme non répondeurs. b – les valeurs de p sont basées sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel et stratifiées sur le score de Sokal à l’entrée et la région géographique. ASH 2010 - D’après une communication de Carlo Gambacorti-Passerini - Abstract 208 << Retour sommaire >>

Etude SKI 606 Progression de la maladie (en ITT) 12 P < 0, 001

Etude SKI 606 Progression de la maladie (en ITT) 12 P < 0, 001 10 Patients (%) Bosutinib 10% Imatinib n = 25 8 P = 0, 053 a P = 0, 056 a 6 4 2 4% 3% n = 7 2% 3% n = 10 n = 4 n = 8 1% n = 3 0 Echec du traitementa Progression vers phase accélérée/phase blastique Décès lié à la progression de la maladie a – L’échec du traitement incluse à la fois la progression de la maladie et l’absence d’efficacité ASH 2010 - D’après une communication de Carlo Gambacorti-Passerini - Abstract 208 << Retour sommaire >>

Etude SKI 606 EI non hématologiques ( 10%) Bosutinib N = 248 EI, %

Etude SKI 606 EI non hématologiques ( 10%) Bosutinib N = 248 EI, % Tout événement Diarrhée Vomissement Nausée Eruption cutanée Fièvre Douleur abdominale haute Douleur abdominale Fatigue Maux de tête Infection respiratoire haute Douleur osseuse Crampes musculaires Œdème périorbital Imatinib N = 251 P Tous grades Grade 3/4 96 68 32 31 20 16 12 12 11 10 10 4 2 < 1 64 10 3 1 1 1 0 0 0 0 95 21 13 35 15 9 5 5 12 8 6 10 20 14 47 1 0 0 1 0 0 NS < 0, 001 NS NS 0, 022 0, 007 0, 005 NS NS NS 0, 004 < 0, 001 EI : Evénement indésirable - NS : non significatif ASH 2010 - D’après une communication de Carlo Gambacorti-Passerini - Abstract 208 << Retour sommaire >>

Etude SKI 606 EI hématologiques, grade 3, incidence 5% Bosutinib % de patients avec

Etude SKI 606 EI hématologiques, grade 3, incidence 5% Bosutinib % de patients avec EI 25 22, 7% Imatinib 20 15 12, 5% 13, 1% 8, 9% 10 5 0 6, 0% 6, 5% Anémie Neutropénie Thrombocytopénie ASH 2010 - D’après une communication de Carlo Gambacorti-Passerini - Abstract 208 << Retour sommaire >>

Etude SKI 606 Conclusions • Efficacité du bosutinib 500 mg/jour vs imatinib 400 mg/jour

Etude SKI 606 Conclusions • Efficacité du bosutinib 500 mg/jour vs imatinib 400 mg/jour – Pas de supériorité sur la RCy. C à 12 mois en ITT mais supériorité quand on se base sur la population évaluable – Taux supérieurs de RMM à 12 mois (ITT et population évaluable) • Tolérance du bosutinib 500 mg/jour vs imatinib 400 mg/jour – Plus d’EI gastrointestinaux, plus d’EI graves – Plus d’arrêts de traitement dus aux EI – Moins de neutropénie, moins d’œdèmes – Moins de progression vers les phases accélérées ou blastiques – Moins d’arrêts dus à un échec du traitement ASH 2010 - D’après une communication de Carlo Gambacorti-Passerini - Abstract 208 << Retour sommaire >>

Cliquez sur une image pour visionner la vidéo sur le site www. lmc-cml. org

Cliquez sur une image pour visionner la vidéo sur le site www. lmc-cml. org Delphine Réa, Paris Lydia Roy, Poitiers « La supériorité du dasatinib et du nilotinib est confirmée ; quant au bosutinib, les résultats sont plus mitigés » « Faut-il proposer les ITK de 2ème génération systématiquement pour tous les patients en 1ère ligne ? La réponse est certainement encore non » Abstracts 206, 207, 208 << Retour sommaire >>

Les nouveaux traitements : le ponatinib un ITK de 3ème génération << Retour sommaire

Les nouveaux traitements : le ponatinib un ITK de 3ème génération << Retour sommaire >>

Etude AP 24534 Etude de phase 1 sur le ponatinib par voie orale chez

Etude AP 24534 Etude de phase 1 sur le ponatinib par voie orale chez les patients avec une LMC en phase chronique ou d’autres cancers hématologiques réfractaires : tolérance et réponse clinique Jorge Cortes - Houston - Abstract 210 << Retour sommaire >>

Le ponatinib Un inhibiteur pan-Bcr/Abl • Inhibiteur de Bcr/Abl • Activité contre différents variants

Le ponatinib Un inhibiteur pan-Bcr/Abl • Inhibiteur de Bcr/Abl • Activité contre différents variants Bcr/Abl y compris les mutants T 315 I • Activité vis-à-vis d’autres kinases – FLT 3, FGFR, VEGFR, PDGFR, c-kit ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210 << Retour sommaire >>

Etude de phase 1 Ponatinib Objectif et méthodologie • Objectif : évaluer la tolérance,

Etude de phase 1 Ponatinib Objectif et méthodologie • Objectif : évaluer la tolérance, la dose recommandée et l’activité antileucémique du ponatinib • Etude de phase 1, en ouvert avec protocole d’escalade de dose • Doses testées – 2, 4, 8, 15, 30, 45 et 60 mg par jour ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210 << Retour sommaire >>

Etude de phase 1 Ponatinib Caractéristiques des patients Diagnostic LMC (PC, PA, PB) N

Etude de phase 1 Ponatinib Caractéristiques des patients Diagnostic LMC (PC, PA, PB) N = 74 60 (44, 7, 9) Patients Ph+ Thérapie précédente N = 60 * Imatinib 97% Ph+ LLA 4 Dasatinib 90% LMA (FLT 3 ITD) 6 Nilotinib 57% Autres (MM, MDS, MF) 4 Dasatinib & nilotinib 52% Patients Ph+ traités précédemment par ITK N = 60 * Omacetaxine 18% XL 228 12% Bosutinib 10% MK-0457 5% INNO-406 3% Résistant ≥ 2 ITK 95% Résistant ≥ 3 ITK 65% * 4 patients pour lesquels aucun renseignement sur les traitements précédents PC : phase chronique ; PA : phase accélérée ; PB : phase blastique ; LLA : leucémie lymphoblastique aigu ë ; LMA : leucémie myéloïde aiguë; MM : myélome multiple, MDS : myélodysplasie ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210 << Retour sommaire >>

Etude de phase 1 Ponatinib Tolérance EI liés à la molécule ( 10%) N

Etude de phase 1 Ponatinib Tolérance EI liés à la molécule ( 10%) N (%) (N= 74) Tous grades Grades 3 -4 Eruption cutanée * Arthralgie Céphalée 16 (22) 11 (15) 1 (1) 0 (0) Augmentation des lipases 10 (14) 5 (7) Nausée Fatigue Myalgie Pancréatite Peau sèche Vomissement Thrombocytopénie Neutropénie Anémie 9 (12) 8 (11) 7 (10) 17 (23) 7 (10) 0 (0) 3 (4) 0 (0) 12 (16) 5 (7) 0 (0) * Eruptions érythémateuses, maculaires et papuleuses ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210 << Retour sommaire >>

Etude de phase 1 Ponatinib Arrêts de traitement N (%) Statut Total N =

Etude de phase 1 Ponatinib Arrêts de traitement N (%) Statut Total N = 74 Toujours dans l’étude 48 (65) Cohortes ≥ 30 mg N = 50 36 (72) 26 (35) 14 (28) 8 (11) 4 (8) Progression de la maladie 8 (11) 1 (2) Sur décision de l’investigateur 5 (7) 4 (8) Arrêt consenti 3 (4) 3 (6) Pour EI 2* (3) 2 (4) 322 jours en moyenne (93 -732) Ayant arrêté l’étude ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210 << Retour sommaire >>

Etude de phase 1 Ponatinib Réponse au traitement/patients LMC-PC Meilleure réponse Hématologique RHC **

Etude de phase 1 Ponatinib Réponse au traitement/patients LMC-PC Meilleure réponse Hématologique RHC ** Cytogénétique RCy. M RCy. C N (%) Tous N = 38 T 315 I* N = 9 Non T 315 I* N = 29 36 (95) 9 (100) 27 (93) 25 (66) 20 (53) 9 (100) 8 (89) 16 (55) 12 (41) RHC : Réponse hématologique complète ; RCy. M : réponse cytogénétique majeure ; RCy. C : réponse cytogénétique complète * Sont inclus uniquement les patients avec un statut T 315 I confirmé à l’inclusion. ** Sont incluses les RHC nouvelles et celles de l’inclusion ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210 << Retour sommaire >>

Etude de phase 1 Ponatinib Réponse au traitement/Phases avancées N (%) Meilleure réponse Total

Etude de phase 1 Ponatinib Réponse au traitement/Phases avancées N (%) Meilleure réponse Total N = 17 T 351 I * N = 5 Non T 351 I N = 12 6 (35) 1 (20) 5 (42) RCy. M 4 (24) 1 (20) 3 (25) RCy. C 2 (12) 0 (0) 2 (17) Hématologique RHM Cytogénétique * Inclue les patients avec une mutation T 315 I a été confirmé à l’entrée dans l’étude ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210 << Retour sommaire >>

Etude de phase 1 Ponatinib Sélection de la dose pour la phase 2 Tolérance

Etude de phase 1 Ponatinib Sélection de la dose pour la phase 2 Tolérance (tous diagnostics) Dose 2 mg - 30 mg 45 mg 60 mg N patients traités N patients w/DLT N patients w/pancréatite % patients w/pancréatite 31 31 19 0 2 6 3 4 4 10% 13% 21% Efficacité (LMC-PC seulement) N patients Dose évaluables 30 mg 5 45 mg 12 60 mg 11 N RCy. M % RCy. M 2 10 6 40% 83% 55% 45 mg une fois par jour est recommandé pour la phase 2 ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210 << Retour sommaire >>

Etude de phase 1 Ponatinib Conclusions • Profil de tolérance acceptable du ponatinib aux

Etude de phase 1 Ponatinib Conclusions • Profil de tolérance acceptable du ponatinib aux doses thérapeutiques • Mise en évidence d’une activité antileucémique – LMC-PC : 66% RCy. M, 53% RCy. C, 42% RMM – PC avec T 315 I : 100% RCy. M, 89% RCy. C, 78% RMM • Phase 2 initiée en septembre 2010 ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210 << Retour sommaire >>

Cliquez sur l’image pour visionner la vidéo sur le site www. lmc-cml. org Franck

Cliquez sur l’image pour visionner la vidéo sur le site www. lmc-cml. org Franck Nicolini, Lyon « Le ponatinib montre une toxicité assez limitée et des résultats inespérés pour des populations réfractaires à tout jusque-là » Abstract 210 << Retour sommaire >>

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