Achondroplasia Heids Valgeirsdttir 28 febrar 2006 Achondroplasia Rkjandi
Achondroplasia Heiðdís Valgeirsdóttir 28. febrúar 2006
Achondroplasia • Ríkjandi erfðasjúkdómur sem veldur dvergvexti • Ný stökkbreyting í 80 -90% tilvika – gerist eingöngu í kímlínu föðurs – tíðni eykst með auknum aldri föðurs • Tíðni achondroplasiu er 1/15. 000 – 1/40. 000 • Stökkbreyting í FGFR 3 (fibroblast growth factor receptor 3) geninu • Staðsett á litningi 4 p 16. 3
Erfðaáhætta Aa x aa Aa x Aa • Heilbrigðir foreldrar sem eiga eitt barn með achondroplasiu eru í aukinni áhættu miðað við þýðið á að næsta barn verði einnig með sjúkdóminn – vegna mögulegrar kímfrumutíglunar hjá föður
Stökkbreytingin • Í flestum tilfellum er um að ræða punktstökkbreytingarnar: - G 1138 A - G 1138 C • Og þar af leiðir: – G 380 R
FGFR 3 • FGFR 3 próteinið tekur m. a. þátt í stjórnun á þroska og viðhaldi beina, þekju- og heilavefs • Dregur úr ummyndun brjósks í bein • Uppbygging:
FGFR 3 (frh) • FGF binst við utanfrumuhluta viðtakans og virkjar það innanfrumu tyrosine kínasa hlutann • Við það fer af stað keðjuverkun sem hamlar fjöglun og sérhæfingu brjóskfruma í vaxtarlínum beina • FGFR 3 sér þannig um að samstilla vöxt og sérhæfingu brjóskfruma við vöxt og sérhæfingu forvera beinfruma (bone progenitor cells) FGFR FGF
Meingerð • Stökkbreytingin sem á sér stað í achondroplasiu veldur því að FGFR 3 getur virkjast án þess að bindast við FGF • Of mikil hindrun verður á fjölgun og sérhæfingu brjóskfruma í vaxtarlínum • Löng bein verða of stutt og sérhæfing verður óeðlileg í öðrum beinum
Svipgerð • Stutt proximal bein útlima • Hlutfallslega langur og mjór bolur • Stórt höfuð • Framstandandi enni • Midface hypoplasia • Lítill kúpubotn • Þröngt foramen magnum
Svipgerð (frh) • Kyphosis á lendhrygg sem verður að lordosis þegar barnið eldist • Stuttir fingur og tær • Aukið bil milli 3. og 4. fingurs • Takmörkuð rétting um olnboga • Lausleiki í öðrum liðamótum • Eðlileg greind
Meðferð • Vaxtarhormón • ILGF-I – eykur virkni vaxtarhormóns á brjósk og bein – eykur virkni P 13 K • PTHr. P – in vitro: Dregur úr apoptosis brjóskfruma P 13 k
Meðferð • Lenging á fótleggjum með skurðaðgerð • Meðhöndla vandamál sem upp geta komið: Börn – krónískar miðeyrnabólgur – communicating hydrocephalus – þrýstingur á heilastofn – obstructive eða central apnea Fullorðnir – – spinal stenosis genu varum offita tannvandamál
Skyldir sjúkdómar - stökkbreytingar á sama geni • • Achondroplasia (ACH) Hypochondroplasia (HCH) Thanatophoric Dwarfism (TD) SADDAN dysplasia
Skyldir sjúkdómar - stökkbreytingar á sama geni • Hypochondroplasia – vægari en achondroplasia – stökkbreytingar á fleiri en einum stað valda – mismunandi svipgerð milli einstaklinga • Thanatophoric dysplasia – börn látast innan nokkurra klukkustunda eða daga – lítill brjóstkassi og vanþroskuð lungu – stuttar beinpípur – flatir hryggjarliðir
Skyldir sjúkdómar - stökkbreytingar á sama geni • SADDAN dysplasia – Severe achondroplasia with developmental delay and achantosis nigricans – Sjaldgæft – Alvarleg þroskaskerðing – Mjög stuttir útlimir – Mikil sveigja á tibiu – Acanthosis nigricans
Heimildir • • • Aviezer D. Golembo M. Yayon A. Fibroblast growth factor receptor-3 as a therapeutic target for Achondroplasia--genetic short limbed dwarfism. [Review] [135 refs] [Journal Article. Research Support, Non-U. S. Gov't. Research Support, U. S. Bonaventure J. Rousseau F. Legeai-Mallet L. Le Merrer M. Munnich A. Maroteaux P. Common mutations in the fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR 3) gene account for achondroplasia, hypochondroplasia, and thanatophoric dwarfism. [Journal Article. Research Support, Non-U. S. Gov't] American Journal of Medical Genetics. 63(1): 148 -54, 1996 May 3. L'Hote CG. Knowles MA. Cell responses to FGFR 3 signalling: growth, differentiation and apoptosis. [Review] [139 refs] [Journal Article. Research Support, Non-U. S. Gov't. Review] Experimental Cell Research. 304(2): 417 -31, 2005 Apr 1. Lemyre E. Azouz EM. Teebi AS. Glanc P. Chen MF. Bone dysplasia series. Achondroplasia, hypochondroplasia and thanatophoric dysplasia: review and update. [Review] [46 refs] [Journal Article. Review] Canadian Association of Radiologists Journal. 50(3): 185 -97, 1999 Jun. Naussbaum RL, Mc. Innes RR, Willard HF, Boerkoel CF. Thompson & Thompson Genetics in medicine. 6 ed. Philadelphia, Pennsylvania: Saunders; 2001. Seino Y. Yamanaka Y. Shinohara M. Ikegami S. Koike M. Miyazawa M. Inoue M. Moriwake T. Tanaka H. Growth hormone therapy in achondroplasia. [Clinical Trial. Journal Article. Randomized Controlled Trial] Hormone Research. 53 Suppl 3: 53 -6, 2000. Yamanaka Y. Ueda K. Seino Y. Tanaka H. Molecular basis for the treatment of achondroplasia. [Journal Article. Research Support, Non-U. S. Gov't] Hormone Research. 60 Suppl 3: 60 -4, 2003. http: //8 e. devbio. com/article. php? ch=14&id=151 http: //www. geneclinics. org/profiles/achondroplasia/details. html
- Slides: 15