Accademia europea dei pazienti sullinnovazione terapeutica Principi dei

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica Principi dei nuovi disegni di studio

Fasi nei programmi di sviluppo clinico Studi clinici (umani) Test su animali e di laboratorio Farmaco approvato Fase 0: valutazione delle proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche del composto candidato (di solito una dose bassa) Fase I: studi sul dosaggio Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica Studi esplorativi "apprendimento" Fase II: valutazione dell'efficacia e della sicurezza, dose migliore e identificazione dei sottogruppi Fase III: valutazione degli effetti terapeutici dei rischi-benefici nei pazienti del candidato contro lo standard di cura Fase IV: valutazione successiva all'immissione in commercio Studi di conferma "conferma della sicurezza e dell'efficacia" 2

Il paradigma tradizionale di sviluppo clinico nel tempo Fase II Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica Fase III Trattamento A R Trattamento A Trattamento standard (controllo) Trattamento B Trattamento C R Trattamento standard (controllo) Trattamento D Trattamento E R = Randomizzazione R Trattamento standard (controllo) 3

Sfide all'approccio tradizionale Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica § Uso inefficiente di risorse finanziarie § In ciascun studio, devono essere coinvolti molti pazienti § Lento e non flessibile: Ø Non permette un apprendimento in tempo reale nel corso di uno studio. § Nel corso dello studio, non sono consentite modifiche per rendere l'approccio più applicabile (alla realtà). Il disegno adattivo razionalizza e ottimizza il tradizionale sviluppo dei farmaci. 4

Che cos'è un disegno adattivo? Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica ". . . Un disegno di studio è chiamato "adattivo" se la metodologia statistica permette la modifica di un elemento del disegno (ad esempio, dimensioni del campione, rapporto di randomizzazione, numero di bracci di trattamento) in un'analisi ad interim. . . " Agenzia europea per i medicinali (2007). Documento di riflessione su questioni metodologiche in studi clinici di conferma pianificati con un disegno adattivo, CHMP/EWP/2459/02. Scaricato il 4 settembre 2015 da http: //www. ema. europa. eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC 500003616. pdf 5

Sfide dei disegni adattivi Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica § Controllare le caratteristiche operative § Controllare le distorsioni dovute all'adattamento Ø Statistiche Ø Operative § Garantire che i risultati possano essere spiegati e interpretati 6

Diversi approcci possibili Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica § Modifiche ai seguenti fattori: Ø Criteri di eleggibilità dello studio Buona comprensione Ø Dimensioni del campionamento dello studio o l'obiettivo dello studio, al fine di conservare la potenza globale Ø Braccio di trattamento Ø Piano di analisi § Regole d'interruzione anticipata per futilità o efficacia (disegni sequenziali a gruppi) § Abbandono di un braccio/di bracci di trattamento / "scelta dei disegni vincitori" § Disegni di arricchimento § Randomizzazione adattiva Minore comprensione 7

I disegni più adattivi si riducono a. . . Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica Studio singolo Apprendimento Conferma Modifica ipotesi nulla Modifica parametri del disegno 8

In cieco contro in aperto Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica In cieco • Basato su analisi non comparative ad interim • Dati degli endpoint dello studio nel braccio di controllo • Tassi d'interruzione • Caratteristiche al basale In aperto • Basato su analisi comparative ad interim • Analisi degli endpoint dello studio • Esiti potenzialmente correlati a tali endpoint Distorsione (bias) 9

Disegno sequenziale a gruppi Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica 10

Disegno a bracci e stadi multipli (multi-arm, multi stage, MAMS) Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica 11

Esempio 2 - Vantaggi e svantaggi del disegno a bracci multipli e stadi multipli. Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica Vantaggi Svantaggi • Un numero inferiore di pazienti • Una durata globale inferiore richiesta per la scoperta del farmaco • Un numero inferiore di applicazioni e autorizzazioni necessarie • Flessibilità: è possibile aggiungere o eliminare bracci • Costi ridotti • Caratteristiche operative complesse • Numero di pazienti necessario • Durata dello studio • Costante reclutamento al braccio di controllo • Nessun confronto tra bracci dello studio 12

Disegno senza soluzione di continuità di Fase II/Fase III Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica 13

Vantaggi e svantaggi di un disegno senza soluzione di continuità di Fase II/Fase III Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica Vantaggi Svantaggi • Entrambe le fasi sono condotte in modo indipendente e combinate in un risultato di un singolo test • Abbrevia i tempi e l'esposizione dei pazienti • Relativamente flessibile • Uso efficiente delle risorse dei pazienti • Disegno statistico complesso • Intervallo nel reclutamento tra Fase II e Fase III • Impegnativo dal punto di vista logistico • Difficoltà in studi con endpoint a lungo termine • Abbrevia i tempi e l'esposizione dei pazienti (non sempre buono) • I "segnali" (buoni o cattivi) possono essere persi nella combinazione? 14

Disegni adattivi in malattie rare Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica § Gli studi classici per malattie rare sono comunemente potenziati relativamente ai grandi effetti. § I disegni adattivi forniscono un'alternativa attraente poiché: Ø abbreviano il processo di sviluppo senza comprometterne la validità e l'efficacia; Ø sono in grado di individuare in anticipo i trattamenti inefficaci; Ø consentono un uso più efficiente delle risorse. 15

Conclusioni (1) Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica § Nuovi tipi di disegno di studio consentono: Ø strategie flessibili di disegno Ø un uso più efficiente delle risorse Ø un processo di sviluppo dei farmaci più breve. § Da un punto di vista normativo, è importante conservare la validità e l'integrità nei disegni adattivi: Ø Devono rivolgere domande identiche a quelle dei disegni di studio classici. Ø È necessario controllare le distorsioni operative. Ø È necessario controllare possibili errori statisticamente significativi. Ø È necessario interpretare i risultati in modo affidabile. 16

Conclusioni (2) Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica "Sebbene i disegni adattivi non possano "modificare la risposta" circa l'efficacia di un particolare trattamento, possono aumentare l'efficacia nell'individuare una risposta". Kairalla, J. A. , Coffey, C. S. , Thomann, M. A. , & Muller, K. E. (2012) ‘Adaptive trial designs: A review of barriers and open opportunities. ’ Trials, 13(145), scaricato il 4 settembre 2015 da http: //www. trialsjournal. com/content/pdf/1745 -6215 -13 -145. pdf 17

Altre letture (1): Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica § Agenzia europea per i medicinali (2007). Documento di riflessione su questioni metodologiche in studi clinici di conferma pianificati con un disegno adattivo, CHMP/EWP/2459/02. Scaricato il 4 settembre 2015 da http: //www. ema. europa. eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/ 2009/09/WC 500003616. pdf § Chow, SC, Chang M (2008). ‘Adaptive design methods in clinical trials – a review. ’ Orphanet Journal of Rare Diseases, 3(11), scaricato il 4 settembre 2015 da http: //www. ojrd. com/content/pdf/1750 -1172 -3 -11. pdf § Judson, I. , Verweij, J. , Gelderblom, H. , et al. (2012). Results of a randomised phase III trial (EORTC 62012) of single agent doxorubicin versus doxorubicin plus ifosfamide as first line chemotherapy for patients with advanced or metastatic soft tissue sarcoma: a survival study by the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Scaricato il 4 settembre 2015 da https: //www. webges. com/cslide/esmo 2012/public/download_uploaded_media/ pdf/1082 18

Altre letture (2): Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica § Sydes, M. R. , Parmar, M. K. , James, N. D. , et al. (2009). 'Issues in applying multi-arm multi-stage methodology to a clinical trial in prostate cancer: the MRC STAMPEDE trial. ' Trials, 10(39), scaricato il 4 settembre 2015 da http: //www. trialsjournal. com/content/10/1/39 § Kairalla, J. A. , Coffey, C. S. , Thomann, M. A. , & Muller, K. E. (2012) 'Adaptive trial designs: A review of barriers and open opportunities. ' Trials, 13(145), scaricato il 4 settembre 2015 da http: //www. trialsjournal. com/content/pdf/1745 -6215 -13 -145. pdf § Mehta, C. R. (2010). Software for adaptive sample size re-estimation of confirmatory time to event trials. Cytel Webinar. Cambridge, M. A. : Cytel. Scaricato il 4 settembre 2015 da http: //www. cytel. com/pdfs/East-Surv. Adapt. Webinar_10. pdf 19

BACKUP 20

Esempio 1: rivalutazione delle dimensioni del campione (1) Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica α bidirezionale = 5% Potenza = 90% HR=0, 7 Fonte: Cytel Webinar for East®Surv. Adapt. 28 ottobre 2010 http: //www. cytel. com/pdfs/East. Surv. Adapt-Webinar_10. pdf 21

Esempio 1: rivalutazione delle dimensioni del campione (2) Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica Svantaggi: § Può accrescere il rischio di condurre uno studio negativo allargato. § Basato su risultati ad interim in aperto – distorsione. § Possibilità di "ripensamento" Ø Una decisione di ricampionamento può essere interpretata facilmente con il fatto che il trattamento non è efficace come previsto. Ø Distorsione operativa? Reclutamento? Ø Può richiedere una logistica estesa (costosa). La protezione dell'integrità dello studio è essenziale! 22

Esempio 2: randomizzazione adattiva (1) Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica Probabilità pregressa di successo di ciascun trattamento dato un marcatore Randomizzato utilizzando i pesi dati dalla probabilità pregressa Esito osservato a otto mesi Probabilità di successo del trattamento aggiornato sulla base dei risultati osservati Massimizza la possibilità che il paziente riceva il trattamento più efficace. 23

Esempio 2: randomizzazione adattiva (2) Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica Sfide: § Necessità di un rapido flusso di dati: difficoltoso dal punto di vista logistico, specialmente in grandi studi multicentrici. § Non funziona per endpoint a lungo termine. § Risultati difficili da interpretare al di là della stima: Ø Difficoltà nel confronto Ø Precisione § Possibilità che gli schemi di reclutamento cambino nel corso dello studio (distorsione operativa). Il mascheramento è essenziale ma non sempre può essere praticabile. 24