A T limfocitk Falus Andrs Genetikai Sejt s

A T limfociták Falus András Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet 13/10/16

Veleszületett és szerzett immunitás innate immunity adaptive immunity (rapid response) (slow response) Nature Reviews Cancer 4, 11 -22 (January 2004)

T lymphocytes during HIV infection HIV szám pathmicro. med. sc. edu/lecture/hiv_time_course 2. jpg

Az emlős szervezetek tömegének 5%-a T lymphocyta !!!

Fénymikroszkóp T B Transzmissziós EM Scanning EM T TCR Sejtfelszíni molekulák BCR B

T limfociták 1. A celluláris immunitás sejtjei 2. T sejt receptor van a felszínükön 3. A thymusban érnek 4. Típusai: T helper: segítség a B sejteknek vagy makrofágoknak/NK sejteknek T citotoxikus: vírusfertőzött vagy tumoros sejtek elpusztítása T reguláló: más T sejtek működésének gátlása 5. MHC molekulával bemutatott antigén peptidet ismernek fel

Thymus hiányos, nude egér nyúlbőr transzplantátum

62 -80 %. neutrofil, fiatal alak 0 -5 %. limfocita 30 -45 %. monocita. 2 -4 %. eosinophil 2 -6 %. basophil 0 -1 % Th Tc B Th T sejt: 1 -2. 5 x 109/l (Th: Tc ~ 2: 1) 10 x 1018 féle TCR B sejt: ~0. 3 x 109/l

Figure 3 -1 part 2 of 2

Figure 3 -12 koreceptor

1. T sejt ontogenezis (thymus) 2. T sejt aktiváció (szekunder nyirokszervek) 3. T sejtek típusok és működésük (szövetek)

1. T sejt ontogenezis (thymus) 2. T sejt aktiváció (szekunder nyirokszervek) 3. T sejtek típusok és működésük (szövetek)

1. T sejt ontogenezis szikhólyag fala embrionális máj embrionális csontvelő thymus

Csontvelő és thymus csontvelő őssejtek T-sejt prekurzorok Antigén „független” differenciálódás TCR kialakulása a T-sejteken

Az érés iránya: cortex medulla Különböző sejtfelszíni molekulák expressziója Corticalis és medulláris thymus epitheliális sejtek (c. TEC és m. TEC) thymociták kortikális epiteliális ejtek medulláris epiteliális sejtek dendritikus sejtek makrofágok

stroma Először a / T és NKT sejtek hagyják el a thymust (5 -6%) (szelekció nélkül)

T sejtek (90%) szelekciója 1. Pozitív szelekció: azok a T-sejtek maradnak életben, amelyek a MHC-t saját ismerik fel “hasznos klónok”

T-SEJTEK A POZITÍV SZELEKCIÓ UTÁN 45% MEGMARAD 55% ELPUSZTUL

T sejtek szelekciója 1. Pozitív szelekció 2. Negatív szelekció: azok a T-sejtek, amelyek a saját peptideket nagy affinitással felismerik, apoptózissal elpusztulnak “veszélyes klónok”

Saját antigének a thymusban: promiszkuus génexpresszió Az ismert gének 5 -10%-a (~3000 gén) expresszálódik: mester regulátora az AIRE (autoimmune regulator) transzkripciós faktor Nat Rev Immunol 2004. 4: 688 -698.

Thymocyták a pozitív, majd negatív szelekció után élő apoptózissal elpusztult 5%

A thymusban, a T-sejtek CD 4 és CD 8 markereket expresszálnak a felszínükön “kettős negatív” CD 4 -/CD 8 - “kettős pozitív” CD 4+/CD 8+ + szelekció - szelekció “egyszeresen pozitív” CD 4+ CD 8+ Mielőtt elhagyják a thymust, egyik markert elvesztik.

Sejtdifferenciálódás a thymusban T és NKT sejtek távoznak először 1. Pozitív szelekció MHC felismerők túlélnek periféria felesleges: apoptosis 2. Negatív szelekció : az MHC + saját peptidek felismerése nagy affinitással: veszélyes: apoptosis, Nature Immunology 10, 1047 - 1049 (2009) Az T sejtek 5%-a él túl a thymusban

THYMUS RAG cortex VDJ periféria medulla CD 4+ ér (Th+Treg) TCR+ CD 4 -/ CD 8 - DN DN CD 4+/ CD 8+ DP RAG VDJ (TCR) CD 8+ (Tcit) pozitív szelekció negatív szelekció NKT T

1. T sejt ontogenezis (thymus) 2. T sejt aktiváció (szekunder nyirokszervek) 3. T sejtek típusok és működésük (szövetek)

T-sejt érés Antigén – független (kivétel: neg. szelekció) T-sejt aktiválódás Antigén - függő

A T-SEJT AKTIVÁCIÓHOZ EGYIDEJŰLEG TÖBB SZIGNÁL IS SZÜKSÉGES

T lymphocyta aktiváció CD 80/86= B 7 Nature Reviews Immunology 1, 220 -228 (December 2001)

AP-1: IL-2 gén egyik transzkripciós faktora Signal 1: c-jun Signal 2: c-fos 2 1 c-jun + c-fos = AP-1

Az IL-2 autokrin T sejt növekedési faktor IL-2 R IL-2

KLÓNSZELEKCIÓ

TCR ko-receptor foszfatáz PLC DAG IP 3 →Ca →calcineurin Ras→ MAPK PKC NF B NFAT AP 1 (c-jun+c-fos) IL-2 gén átírása

1. T sejt ontogenezis (thymus) 2. T sejt aktiváció (szekunder nyirokszervek) 3. T sejtek típusok és működésük (szövetek)

Perifériás T sejt alcsoportok T és NKT sejtek távoztak először periféria Nature Immunology 10, 1047 - 1049 (2009)

Tc Th Treg

αβ T lymphocyták CD 4+ CD 8+ Naiv CD 4+ Naiv CD 8+ Th 1 Th 2 Treg Th 9 IFN IL 4 IL 9 TNF-α IL 5 IL 10 IL-2 IL 13 Th 17 IL 17 A Th 22 IL 22 TGFβ IL 10 TFh IL 21 IL 17 F IL 26 IL 22 citokinek

CD 4+ T cell subsets Naive CD 4+ T cell Antigen presenting cell (APC) Activated CD 4+ T cell Th 1 Th 2 STAT 1 STAT 4 T-bet IFN- γ TNF-α IL-2 STAT 6 GATA 3 CNS-2 IL-4 IL-5 IL-13 Th 9 Th 17 Th 22 Treg TFH STAT 3 RORγt STAT 6 PU-1 STAT 3 AHR STAT 5 Foxp 3 IL-17 A/F IL-21 IL-22 IL-9 IL-22 TNF-α IL-10 TGF-β IL-35 STAT 3 c-maf Bcl-6 IL-4 IL-21

T sejt polarizáció CD 4+ naiv CD 4 + T sejt TH 0 IFN- , TNF- , IL-12 TH 1 IL-4 éretlen effektor nat Treg TH 2 B sejteket aktivál, makrofágokat aktivál, IL-1, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 IL-12, IFN- , TNF- termelés

A T sejt polarizáció epigenetikai szabályozása

/DC

TH 1: Toll -függő PAMP, DAMP TH 2: Toll-független

A TH 1 fenotípust erősítő tényezők A TH 2 fenotípusnak kedvező tényezők nagyobb testvérek gyakori antibiotikum korai bölcsőde nyugati országokra jellemző szennyezett környezet életmód korábbi fertőzések városi környezet atka, csótány védő immunitás allergia asthma

TH 9 sejtek TGF Th 2 Th 9 IL 9 TGF + IL-4 naiv CD 4+ Th 9 féreg fertőzés Nat Immunol. 2008 Dec; 9(12): 1341 -6. IL 9

TH 22 sejt CCR 6 CCR 4 CCR 10 IL 6 naive CD 4+ ROR t AHR Arylhidrocarbon receptor TNF Bőrben központi szerepük van IL 22

Follicularis T helper sejt CXCR 5 ICOS CD 4+ IL-21 STAT 3 CD 40 L B lymphocytákat stimulálja (Sjögren)

Tc Th Treg

Thymus CD 4 nat Treg Foxp 3 - Foxp 3+ Periféria Foxp 3 - nat Treg Foxp 3+ a CD 4+ T sejtek 10 %- a effektor T helper

Reguláló T sejtek

A Treg sejt effektor molekulái TGF- 1 CD 4+/CD 25+ TR cell IL-10 CTLA-4

Th-17 vs. T reg. IL 17 A IL 17 F TGFβ IL 10 IL 35 i. Treg Th 17 anti inflammatorikus T reg. proinflammatorikus Th-17 Bettelli E et al: Nature. 2008 Jun 19; 453(7198): 1051 -7.

Tc Th Treg

aktivált naiv CD 8+ T sejt memória Tc effektor CD 8+ citotoxikus T sejt apoptosis

CD 8+ citotoxikus T sejt perforin/granzyme CD 8+ Tc Fas. L-FAS Fas. L Vírusfertőzött vagy tumoros sejt

C 9 homológia!!

Tc Th Treg

T sejtek, immunsuppresszív szerep CD 4 -/CD 8 konformációs epitópok felismerése Nature Reviews Immunology 3, 233 -242 (March 2003)

Tc Th Treg

i. NK T sejt: TCR+ NK markerek Aktiváció hatására nagy mennyiségű citokint termelnek (pl. IFN gamma, IL 4, GMCSF, stb. )

NKT sejtek CD 1, MHC-I szerű lipideket és glikolipideket mutat be T sejteknek EMBO reports (2007) 8, 1024 – 1030 doi: 10. 1038/sj. embor. 7401090

B 7

Veleszületett limfoid sejtek (Innate lymphoid cells, ILCs) • I-es típus: IFN gamma termelő (NK sejt) • II-es típus: IL 17 -et, IL 22 -t termelő sejtek • III-as típus: Th 2 -re jellemző citokinek termelése • • stratégiailag fontos helyük a tápcsatorna nem rendelkeznek érett limfoid markerekkel limfoid progenitor sejtekre jellemző markereik vannak jelentős citokintermelés jellemzi őket • A T sejt altípusokhoz hasonló citokintermelési diverzitás jellemzi őket • Ag-specifikus interakcióktól függetlenek • A T sejt altípusokkal együtt nyújtanak védelmet a mikróbákkal szemben