A PROPOS DE DEUX FAMILLES AVEC SYNDROME DE

A PROPOS DE DEUX FAMILLES AVEC SYNDROME DE MICRODUPLICATION 15 q 11 -q 13, RÉGION SOUMISE À EMPREINTE PARENTALE : DIFFICULTÉS DU CONSEIL GÉNÉTIQUE ET DE L’INFORMATION FAMILIALE Jérémie Mortreux 1, Khaoula Khachnaoui 2, Ophélie Petit-Prenant 1, Nathalie Masotti 1, Tiffany Busa 3, Nicole Philip 3, Chantal Missirian 1 1 - APHM, CHU Timone Enfants, Département de Génétique Médicale, Marseille, France 2 - CHU Charles Nicole, Service des Maladies Congénitales et Héréditaires, Tunisie 3 - APHM, CHU Timone Enfants, Service de Génétique Clinique, Marseille, France XXVI Colloque ATC, 2016, Montpellier

Famille 1 • S…: 6 ans, adressée pour retard des acquisitions • Fille unique, parents non consanguins • Née à 41 SA, P=2850 g, T=47 cm, PC=33 cm • Acquisitions motrices: assise = 7 mois, marche= 13 mois • Retard de langage: phrases à 2, 5 ans; difficultés de compréhension • Scolarisée en grande section de maternelle • difficultés des apprentissages • tendance à l’isolement • Croissance: T= - 2 DS, PC= -1 DS • Discrète dysmorphie cranio-faciale • hypertélorisme, fentes palpébrales larges, épicanthus bilatéral • narines antéversées, philtrum long et marqué • grande bouche • Extrémités normales • Taches café au lait • Imagerie cérébrale et EEG: normaux • Caryotype et étude du gène FMR 1

Famille 1 • S…: 16 ans: troubles persistants du développement • Cursus scolaire: lecture acquise, difficultés majeures en mathématiques; graphisme difficile => IME • Puberté précoce (7 ans) (Décapeptyl) • Croissance: P= M; T=- 2 DS, PC= -1, 5 DS • Dysmorphie cranio-faciale discrète • sourcils arqués • nez volumineux, narines antéversées • crêtes philtrales marquées, arc de cupidon bien dessiné • incisives médianes volumineuses • Extrémités normales • Discrète ataxie sans déficit moteur • Comportement: émotive, difficultés d’interactions

Chromosome 15 Données biologiques Cas index arr[GRCh 37] 15 q 11. 2 q 13. 1(23662509_28535051)x 3 Duplication interstitielle d’environ 4, 9 Mb Père Mère

Famille 2 • H… 6 ans: adressée pour exploration de troubles du comportement Née à 41 SA, parents non consanguins (P= 3800 g, T= 50 cm, PC= 36 cm) • Premières inquiétudes vers 18 mois • Discret décalage des acquisitions motrices (station assise: 10 mois; marche: 17 mois) • Retard de langage: premiers mots à 12 mois puis arrêt de progression, contrastant avec une compréhension conservée • Troubles du comportement: regard fuyant, stéréotypies manuelles • • Hd. J et scolarisée en grande section maternelle avec AVS • Examen clinique sans particularité • Aucun langage • Contact fugace, tendance à l’isolement, insensibilité à la douleur • Imagerie cérébrale sans particularité • I… 3 ans: TED • Né à 41 SA, P= 3830 g, T= 51 cm, PC= 34 cm • Retard de développement psychomoteur • • Station assise: 10 mois, marche: 16 mois Retard de langage: 18 -24 mois puis arrêt • Comportement: tendance à l’isolement, contact oculaire particulier • Difficultés à l’endormissement, pas d’épilepsie • Examen clinique: PC=+2 DS, hypospadias, tâches café-au-lait 2005 H, 2009 I, 2012

Chromosome 15 Données biologiques Cas index Père Mère arr[GRCh 37] 15 q 11. 2 q 13. 1(23684655_28535007)x 3 Duplication interstitielle d’environ 4, 9 Mb Frère

• Famille 1: arr [GRCh 37] 15 q 11. 2 q 13. 1(23662509_28535051)x 3 dn • Famille 2: arr [GRCh 37] 15 q 11. 2 q 13. 1(23684655_28535007)x 3 mat CNV récurrent: BP 2 -BP 3 (4. 9 Mb) • Microremaniements récurrents de novo ou hérités => intérêt de l’enquête familiale même si les parents sont asymptomatiques Soumis à empreinte maternelle Soumis à empreinte paternelle Cassidy SB et al, Genet Med. 2012 • Structure génomique particulière: présence de LCR • Région contenant plusieurs gènes dont SNRPN et UBE 3 A, gènes soumis à l’empreinte parentale

Empreinte parentale chromosome 15 maternel Locus SNRPN chromosome 15 paternel 15 q 11 q 12 Empreinte maternelle Locus UBE 3 A Empreinte paternelle 15 q 11 q 12

Syndrome microduplicationnel 15 q 11 -q 13: Données de la littérature • Duplication sur l’allèle d’origine maternelle: symptomatologie clinique toujours présente, le plus souvent sévère - Hypotonie - DI de sévérité variable, retard de langage, - Dysmorphie faciale absente ou aspécifique: nez court avec narines antéversées - Troubles du comportement du spectre autistique ++, auto agressivité, - Epilepsie possible - Autres: puberté précoce, anomalie cutanée (taches café au lait) • Duplication sur l’allèle d’origine paternelle: - Asymptomatique - Retard mineur de développement et/ou troubles du comportement A. Noor et al. , Human Mutation, 2015 E. Al Ageeli et al. , European Journal of Medical Genetics , 2014 N. Uracca et al. , Autism Research , 2013

Syndrome de microduplication 15 q 11 -q 13 Conseil génétique et information familiale ⁻ Microduplication de novo ⁻ ⁻ Faible risque de récurrence liée à une possible mosaïque germinale (2 -3%) Microduplication héritée ⁻ ⁻ Risque de 50% de transmettre l’allèle remanié Pronostic différent selon le sexe du parent ayant transmis le microremaniement chromosomique: difficulté du conseil génétique

Syndrome microduplicationnel 15 q 11 -q 13 Conseil génétique et information familiale Exemple de la famille 2 La mère est asymptomatique car la microduplication est localisée sur l'allèle grand-paternel (donc inactif); microduplication pouvant être héritée ou de novo Les enfants ayant hérité la microduplication sont symptomatiques car localisée sur l'allèle maternel (actif) 2005 Les frères de la mère sont asymptomatiques, porteurs ou non de la microduplication H, 2009 I, 2012

Syndrome microduplicationnel 15 q 11 -q 13 : Conseil génétique et information familiale Exemple de la famille 2 Si présence de la microduplication chez un frère: q q Les enfants ayant hérité le CNV seront asymptomatiques ou avec symptomatologie modérée ? Pour les petits-enfants, le risque sera fonction du sexe du parent ayant transmis le CNV: q q Si hérité d’un parent de sexe masculin: asymptomatique ou symptomatologie modérée Si hérité d’un parent de sexe féminin: symptomatique mais variabilité intrafamiliale possible 2005 H, 2009 I, 2012

Centre de Référence des Anomalies du Développement et des Syndromes Malformatifs Laboratoire de Génétique Chromosomique • Pr. Nicole PHILIP • Nathalie MASOTTI • Ophélie PETIT-PRENANT • Dr. Tiffany BUSA • Gilles MAUREL • Isabelle SEKSIK