A mhtestrk korszer kezelse Pcsi Ni Klinika Tudomnyos

A méhtestrák korszerű kezelése Pécsi Női Klinika, Tudományos „SZALON” 2007. december 10. Dr. Gőcze Péter egyetemi tanár

Repülni az embernek lehetetlen! A rákot gyógyítani lehetetlen!

A nőgyógyászati onkológia az onkológia zászlóshajója n n n n Onkológiai szűrések Radioterápia Kemoterápia Praeoperatív alkalmazások Radiokemoterápia HPV vírus – méhnyakrák Rákmegelőző vakcináció Rákkezelés vakcinációval

Méhtest daganata

A méhnyálkahártyarák n USA-ban a leggyakoribb nőgyógyászati rosszindulatú nemiszervi rák. n Magyarországon 2005 -ben csaknem azonos volt a méhtest, méhnyak és petefészekrákos új betegek száma, és 1213 új méhtestrákot, valamint 219 méhtestrákos halálozást jelentettek (Nemzeti Rákregiszter és KSH Kiadványok).

Szövettan TABLE 21– 12. Histologic Classification of Endometrial Tumors Histologic Classification Incidence (%) Endometrioid 75– 80 • Ciliated adenocarcinoma • Secretory adenocarcinoma • Papillary or villoglandular • Adenocarcinoma with squamous differentiation • Adenocanthoma • Adenosquamous Clear cell carcinoma 4 Uterine papillary serous <10 Squamous cell <1 Mucinous 1 Mixed 10 Undifferentiated — Modified from Physicians' Data Query: Endometrial Cancer. Bethesda, National Cancer Institute, May 1999.

A túlélés alakulása a szövettani típus szerint Abeler VM. : In J Gynecol Cancer 1992, 2: 9 -22

Endometrium carcinoma csoportosítása a hormomális háttér alapján (Bokhman) I. Típus II. Típus Ösztrogén hatás kimutatható Igen Nem Daganat körüli nyálkahártya Hyperplasiás Atrophiás Életkor 40 -60 >60 St. (felfedezéskor)) Korai (St I) Előrehaladott Grade Alacsony Magas Myometrium infiltratio Nincs Mély ER/PR Pozitív Negatív P 53 Gyengén pozitív Erősen poz. Ki-67 Alacsony Magas Prognózis Hysterectomia után kedvezőtlen

40 évesnél fiatalabb endometrium rákos betegek daganatának regressziós aránya a hormonterápia hatására Alacsony rizikójú betegek 80 % n Magas rizikójú betegek 11% n N=1000 n Mencaglia L. , et al. : Hysteroscopy, Boston, 1983

Stádium

40 évesnél fiatalabb endometrium rákos betegeknél konzervatív kezelés megkísérelhető n n n n n Ha a tumor endometrioid szövettani típusú Nyálkahártyára lokalizált (M 0 -M 1) Grade 1 szövettani típus Pg. Rp pozitív 70% remiszió 10 -50 % recidiva 6 -12 hónapos kezelés 3 havonta szövettani követés Beleegyező nyilatkozat

A daganatos terjedés irányai n Hosszú ideig a méhtestre korlátozódik, elsősorban a méhizomzatot beszűrve direkt úton halad az izomzat peritoneális felszíne felé, ritkábban a méhnyak felé. n A petevezetőkön keresztül közvetlenül terjed a hasüregi szervek felé. n Nyirokáttétek többnyire a kismedencei és a lágyéki-ágyéki nyirokcsomókban jelentkeznek, de a méh fundusából közvetlenül is keletkezhetnek áttétek az aorta melletti nyirokcsomókban. n Véráram útján ritkább az áttét képződés, elsősorban a tüdőben, de a májban, csontban stb. is keletkezhet.

Összefüggés a kismedencei nyirokcsomó státus és a paraaortalis nyirokcsomó státus között Pelvis Para-aortalis nyirokcsomók Negatív Pozitív Össz N % N % Negatív 551 88. 7 12 1. 9 563 90. 7 Pozitív 36 5. 8 22 3. 6 58 9. 3 621 Creasman WT. : Cancer, 1987, 60: 2035

Miért kell PAO-t végezni? n Kedvező terápiás hatása van ü Az eltávolitott nyirokcsomók számával nő az 5 éves túlélés, (>5 nycs 77% vs. ≤ 5 nycs 42%) ü PAO recidíva csökken (PAO 0% vs. sampling 37%) n Ha a PAO negatív, nincs szükség kiterjesztett mezős besugárzásra Mariani Gynecol Oncol 2000, 76: 348 -356

Mikor végezzünk PAO-t. PAO nyirokcsomó pozitivitásra utaló jelek. PAO pozitivitás (eset) PAO pozitivitásra utaló jel (%) 17/31 Makroszkóposan pozitív kismedencei nycs. 55 30/93 Bármilyen kismedencei nycs pozitivitás 32 3/7 Adnexum makroszkópos metasztázisa 27 12/51 Az adnexum bármilyen metsztázisa 17 47/48 Több tényező együttes előfordulása esetén 98 Morrow CP. : Gynecol Oncol 1991, 40: 55 -65

Adjuvans sugárkezelés. Korai endometrium carcinomában. (Aadlers, Roberts (GOG 99), Creutzbug) n n n n Csökken a kismedencei recidiva DE túlélés nem változik Aadlers: 15%-ról 5%-ra Roberts 390 beteg: 19 recidiva a nem kezelt (202) beteg és 1 a kezelt (188) beteg csoportban Creutzburg: 14%-ról 4%-ra Túl sok beteget kell besugarazni Recidíva prognosztikai faktorai: high-grade hyst. , >50% myometrium infiltr és a szövettani grade Hüvelyi, külső vagy kombinált sugárkezelés? Ha nincs nycs. metasztázis, hüvelyi elég

Adjuvans kemoterápia. Korai endometrium carcinomában. n n n Távoli metsztázisok, nyirokcsomó metasztázis = szisztémás betegség Mono/kombinált kemoterápia Eredmények nem összehasonlithatóak O’Brien és Killackey (26 beteg): CDP 4 hetente 4 x+Pelvis. RT/DFS 58%v. 49% Burk (62 beteg): Preopbrachy+CDP 4 hetene 6 x/DFS(3év): 82% ha nem volt extraut terjedés, 46% ha volt RTOG 9905 (46 St. I. Magas risikójú beteg): kemoirrad (platina+pelvis RT)+platina és taxol / folyamatban

Sugárkezelés, inoperabilis korai endometrium carcinomában. n Inop. : általános állapota, kora, kisérő betegsége miatt mütétre nem alkalmas.

Distribution of the patient underwent Wertheim’s hysterectomy with FIGO stage II endometrial cancer ST. 1 ST. 2 ST. 3 Infiltr. of the cervix Pts. No. % Pts. No. No 33 80, 5 0 0 Present 0 0 14 Total 33 50, 8 14 Total % Pts. No. % 8 19, 5 41 100 58, 3 10 41, 7 24 100 21, 5 18 27, 7 65 100 Pete. I. OOI. 2006

Endometrium adenocarcinoma elkülönítése a cervix adenocarcinómától Technika Endocervix Endometrium Klinikum/Radiológia A daganat legnagyobb tömege a cervixben van A daganat legnagyobb tömege az uterusban van H/E festés A daganatot tartalmazó szövet elkülönül az endometriumtól A daganatos fradmentumok és a kevésbbé atípusos környező szövetfragmntumok (endometrium hyperplasia, metaplasia) összehasonlítása ACIS az endocervicalis mirigyekben gyakran kimutatható Stromalis habos sejtek CIN gyakran társul A cervicalis kaparékban ACIS hiányzik CEA positív CEA negatív ER/PR pozitív Vimetin negatív Vimetin pozitív Pozitiv Negatív Immunhisztokémia HPV

A pozitív cervix cytológia értéke n n n Pozitív kapcsolat a daganat méretével és a cervixre terjedéssel (p <. 001) a grade-el (p <. 01) a nem endometrioid típusú szövettannal (p <. 01) Nincs kapcsolat a peritonealis cytológiával Fukuda (Gynecol Oncol 1999, 72: 273 -277) és Larson (Obstet Gynecol 1994, 84: 399 -403) 3 x nagyobb a nyirokcsomó metasztázis, 5 x gyakoribb a PAO nycs. met.

CA 125 prognosztikai értéke n ü ü ü • ü ü ü Sood (Obstet Gynecol 1997, 40: 441 -447) < 20 és G 1 – vaginalis hysterectomia > 35 - gyakoribb mély myometrium infiltráció és nycs. metasztázis > 65 – 6 x gyakoribb távoli áttét Dotters (Am J Obst Gynecol 2000, 182: 1328 -34) > 20 – G 1, 2 -es tumorok esetén 9/12 –ben nycs. metasztázis Ebina (Acta Obstet Gynecol Scand 2002, 81: 458 -465) > 20 – „cut off” – postmenopausa > 70 – „ cut off” – premenopausa A PAO metasztázisok előrejelzésében a nuclearis grade-el azonos értékű

MRI/myometr. inf. : szenzitivitás (+) 80% specificitás (-) 100% MRI/cervix inf. : szenzitivitás (+) 33%, specificitás (-) 100 % Pete I. et. al. : Eur J Gynaecol Oncol. 2003; 24(6): 517 -22 Kinkel k. : Radiology 1999, 212: 711 -8

Cyt. : P 2 CA 125. : 14. 2 MR. : cervix neg

Előrehaladott (st. III) endometrium carcinoma A sebészi stagingen átesett korai st. -ú betegek 13, 2%-a III st. -ú n Sebészi confirmáció alapja: serosára terjedés, andexek érintettsége, vaginára-, parametriumra terjedés, nycs. metasztázis (kismedence, PA), pozitív hasimosó n

Terápiás kihivás III. St. -ú endometrium carcinómák esetén Adnexumokra terjedés (metasztázis, synchrondual tumor) n Nyirokcsomó metasztázisok kezelése n Izolált pozitív hasimosó cytológia értékelése, kezelése n

Synchron/metachron ovarium tumor n n n Eltérő szövettan esetén synchron tumor Methachron (metasztázis) kritériumai: a, major: multinoduláris megjelenés az ovariumban b, minor: ovarium(ok) <5 cm, kétoldali érintettség, My>50%, vascularis infiltratio, tuba lumene érintett Major jel, vagy 2 minore jel = metasztázis (Ulbright és Roth)

Synchron (dual) adnex tumorok, endometrium carcinomában „worst-case scenario” Endometrium ca. Ovarium ca. Prognosztikai faktor st>Ib My>50% G 3 Ér/nyirok infiltr. Cervix/parametr. prop. Nycs. Met Atyp. Hyst. Kezelés Pelvis RT és/vagy Intracavitalis RT Kemoterápia TXL-CRB Intraoperatív fagyasztás Staging TAH-BSO Hasimosó Nycs. sampling Peritonealis sampling Omentectomia Lymhadenectomia

Nycs. metasztázisok endometrium carcinomában n n n n Sebészileg stádiumozott endometrium ca. 10%-a nycs. + GOG st. I-II (621 beteg) : pelvis 6% nycs. +, PA 2% nycs. +, mindkettő 3% Prognosztikai faktorok: grade, My, cervix-, adnex érintettsége, ér/nyér infiltr. , serosus-papillaris szövettan +kismedencei nycs: PA nycs. 40 -50%-ban érintett PA nycs. + betegek túlélése rosszabb (DFS 35 v. 85%) Nycs. + esetekben a grade és szövettani típus (seropapillaris) rontja a túlélést (Kilgore) St. I-II endom. ca-ban lymphadenectomia esetén a túlélés annak ellenére jobb, hogy a talált nycs. + eset szám, nem meghatározó a tulélésben (occult metasztázisok) PA sampling esetén a túlésés jobb, de a távoli recidivák gyakoribbak mint PA lymphadenectomia esetén

Nycs. + endometrium carcinómák kezelése /sugár/ Kismedencei nycs. + PA + PRT/EFRT/WAR DÓZIS PRT: 50 Gy PA: 45 Gy WAR: Abdomen 30 Gy (esék blokkolásával) + PA boost (45 Gy) PA - PA nem történt PRT+EFRT/WAR

Nycs. + endometrium carcinomák kezelése /kemoterápia/ Az alkalmazott kemoterápiás szerek és ezek alkalmazási módja nem tisztázott (GOG 122, 184, RTOG 9905) TAH-BSO Postop PRT + intracavitalis RT 1 és 28 napon CDDP TXL-CRB 3 hetente 4 x Eredmény: TAH+BSO + PRT (50, 4 Gy) Doxorubicin + CDDP Ha 1. PA+ : 43, 5 Gy 2. Cervix+: intracavitalis RT Doxo + CDDP + TXL Localis rec. 2% Távoli rec. 5% G 3 -4 haem tox. 14% RTOG 9905 GOG 184 (ongoing)

Pozitív peritonealis cytológia n I-II st. -ú endometr. ca. 10%-ban pozitív n Esetek 50%-ban egymagában fordul elő n Jelentősége : GOG 33, Takeshima, Mariani n Rossz prognosztikai faktor, uterusra localizált, és azon túlterjedt daganatok esetén is n Lokális és távoli recidivák gyakoribbak n DFS csökken n Uterusra lokalizált daganat esetén a cytológia pozítív ha: G 2 -3, ér/nyér+, high-grade szövettan, My>50% n Adjuvans kezelés szükséges n G 1, endometrioid, uterusra lokalizált, My 0/superfic. , ér/nyér(-) daganat esetén adjuvans kezelés nem szükséges

Izolált pozitiv pelvis cytológiai endometrium carcinomák kezelése. (Pivert) Cél: lokális és távoli metasztázisok megelőzése Beteganyag (621 beteg) Grade 2 -3: 80% Intrcav. RT My<50%: 66% Endometrioid: 98% Megace (160 mg/d/y) Second look PRT ER+ : 80% PR+ : 90 Eredmény: 1. 95% tumormentes (cyt negatív) 2. 2 cyt. + beteg ujabb egy évig kapta a Megacet, daganat mentes lett 3. Nem endometrioid, high-risk szövettan esetén individualis kezelés kell (? )

St. IV endometrium carcinoma St. IVa 1. Exenteratio 2. Postop RT 3. Kemoterápia 4. HORMON 5. Kombinált kezelés 1. Összes tumor 3 -13%-a 2. Halálesetek 23%-a 3. 5 éves túlélés 10 -25%

A daganatterápia alapelve. n n A betegek alcsoportokba sorolása a prognosztikai faktorok segítségével amely alapján a „staging laparotomia” a legnagyobb haszonnal és a legkisebb szövődménnyel jár. Csökkenteni az alulkezelést Csökkenteni a túlkezelést Maximalizálni a korrekt kezelést Podratz K. : ESGO, Istanbul, 2005

Köszönöm a figyelmet, Kellemes Ünnepeket és BUÉK

Pre-op kivizsgálás • Transvaginal U/S? • CT Scan? • MRI?

Kezelés TABLE 21– 14. Multidisciplinary Treatment Decisions by Stage for Endometrial Carcinoma Chem othera py Stage Surgery Radiation Therapy I (T 1, N 0) TAH BSO; selected pelvic and para-aortic nodal sampling and/ or ART preop or postop 45– 50 Gy; intracavitary or external RT NR II (T 2, N 0) TAH BSO; pelvic and para-aortic nodal sampling and/ or ART preop or postop 45– 50 Gy external plus intracavitary 20– 40 Gy to vagina NR III (T 3, N 0) TAH BSO; pelvic and para-aortic nodal sampling and ART postop or DRT; intracavitary and external to higher doses; 60– 65 Gy if only RT and/ or HT; IC II IV (Any T, N 1, M+) NR PRT and HT; IC II TAH BSO = total abdominal hysterectomy, bilateral salpingo-oophorectomy; NR = not recommended; ART = adjuvant; RT = radiation therapy; DRT = definitive; PRT = palliative; HT = hormonal therapy; IC II = investigational chemotherapy, phase I/II clinical trials. Modified from Du. Beshter B, Lin J, Angel C, et al: Gynecologic tumors. In: Rubin P (ed): Clinical Oncology: A Multidisciplinary Approach for Physicians and Students, 7 th ed, pp 363– 418. Philadelphia, W. B. Saunders Co. , 1993.

Kezelés Indikációnál fontos faktorok: • Gradus • 50% vagy annál mélyebb myometrialis invázió • extrauterin terjedés • ny. cs. met. • sebészi szél érintettsége Choriocarcinoma: kemoterápia (Metotrexate) Recidiv endometrialis cc: nagy dózisu progeszteron uterus sarcoma: sebészi kezelés és kemotherápia, sugárkezelés csak palliatív céllal

Brachyterápiás eszközök hüvelyi applikátor intrauterin kétutas applikátor

Eredmények I. stádium: 5 éves túlélés 90% II. stádium: 90% nincs cervixre terjedés ha a cervixre is ráterjed 50 -80 % III. stádium: 40 -50% IV. stádium: 15%

Köszönöm a figyelmet

A hastükrözés szerepe a nőgyógyászati onkológiában n Méhtestrák n Méhnyakrák n Petefészekrák

Laparoscopia szerepe a méhtestrák kezelésében Stádium meghatározás Kezelés Méheltávolítás + n Peritoneális mosás n +/- Kismedencei nyirokcsomó eltávolítás n +/- Cseplesz kimetszés

Laparoscopia szerepe a méhtestrák kezelésében n Diagnosticus laparoszkópia + hüvelyi méheltávolítás n Laparoszkóppal asszisztált hüvelyi méheltávolítás n Teljes laparoszkópos méheltávolítás

A hastükrözés szerepe a méhtestrák kezelésében n Onkológiai szempontból és technikailag biztonságos n Ritkább szövődmények, QOL n Rövidebb kórházi tartózkodás n Alacsonyabb kórházi költségek Gemignani 1999, Spirtos 1996, Malur 2001

A hastükrözés szerepe a méhtestrák kezelésében n Tozzi et al. (2005) n Prospectiv, randomizált n Hasi méheltávolítás vs. Laparoszkópos méheltávolítás

A hastükrözés szerepe a méhtestrák kezelésében Hasi Hastükrözéses Esetszám 59 63 Recidíva 5 8 DFS 91, 6% 87, 4% OS 86, 5% 82, 7% p>0. 05 Tozzi et al. J Minim Invasive Gynecol. 2005

A hastükrözés szerepe a méhtestrák kezelésében Ellenjavallatok • Nyilvánvaló serosa terjedés • Nagy méretű méh/szűk hüvely