A krnikus obstruktiv tdbetegsgek gygyszerei biztonsgossgi szempontok Bszrmnyi

A krónikus obstruktiv tüdőbetegségek gyógyszerei: biztonságossági szempontok Böszörményi Nagy György Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet, Budapest Soroksár 2007. március 10.

a légúti obstrukció összetevői és a gyógyszeres kezelés lehetőségei hörghurut kortikoszteroidok belégzett vagy tablettás forma hörgőgörcs hörgtágitók szimpatikus izgatók kolinerg-hörgtágitók teofillin tüdőtágulás

β 2 -receptor agonisták

COPD-terápia (általános irányelvek) • a klinikai súlyossághoz illeszkedő lépcsőzetes kezelés • rendszeres, folyamatosan biztositó terápia azonos gyógyszerhatást mindaddig, amig a mellékhatások vagy a betegség súlyosbodása a „fenntartó” kezelés megváltoztatását teszik szükségessé • a „terápiás válasz” ennek gondos betegenként igen eltérő lehet: észlelése, a módositása szükséges gyógyszeradagok sz. e.

Hörgőtágító kezelés stabil COPD-ben • A hörgátágítóknak központi szerepük van a COPD tüneti kezelésében • A hörgőtágítók ( anticholinerg, LABA, teofillin) közötti választást az egyéni terápiás válasz és mellékhatás kialakulás, valamint a szerek elérhetősége határozza meg • A hosszú hatású hörgőtágítók hatékonyabbak és használatuk kényelmesebb • A hörgőtágítók kombinálása javítja a hatékonyságot, csökkenti azt a mellékhatás kockázatot, ami az egyes szerek ( β 2 agonista, teofillin) adagjának az emelésével jár

A ß 2 -receptor agonisták kombinált alkalmazása COPD-ben (GOLD 2006) Antikolinerg hörgőtágítókkal való kombinációjuk fokozhatja a hatékonyságot (A bizonyiték) Három klinikai vizsgálatban a agonisták hosszú hatású ß 2 inhalativ szteroiddal való kombinációja, hatásosabb volt, mint az önmagukban (A bizonyiték) egyes szerek

asztma bronchiale inhalációs kortikoszteroidok („step up” vagy „start high, step-down” adagolás) és elhúzódó hatású β 2 -agonista aeroszolok a legkisebb hatásos dózis ?

A súlyos asztmás exacerbációk gyakoriságának változása enyhe és középsúlyos perzisztáló asztmában különböző adagokban alkalmazott budezonid és formoterol hatására (OPTIMA – 2001 és FACET-1997)

Az inhalációs kortikoszteroid-kezelés kiegészítése tartós hatású β 2 -agonistákkal nagyobb klinikai hatékonyságot ad, mint a szteroid dózisának a megduplázása Az asztma kezelés irányelvei szerint az alacsony illetve közepes dózisú inhalációs szteroid kiegészíthető ("add-on") az alábbi szerekkel: hosszú hatású β 2 -agonista leukotrién-antagonista alacsony dózisú teofillin

A tünetmentes asztmások aránya (good asthma control) egy éven át tartó flutikazon vagy flutikazon+salmeterol kezelés után (GOAL vizsgálat) Bateman ED, Boushey HA, Bouquet J és mtsai. Am J Respir Crit Care Med 2004: 170: 836 -844.

ICS / LABA eozinofil bronchiolitis ? nem-eozinofil bronchiolitis virus- vagy bakteriális infekció 50 % ?

kombinált kiszerelés, rugalmatlan ICS – adagolás asztmában ? súlyosbodó ICS + LABA ICS csökkenő panaszok ICS + LABA ICS LABA ?

A β 2 agonisták és az asthmás halálozás • 1960 -as évek: isoprenalin forte MDI • 1970 -es évek vége: fenoterol 200 ug MDI (Új Zéland)– kardialis mellékhatások, hypokalaemia, rossz asthma kontroll, alulkezelt asthma • az utóbbi 15 év: LABA növeli az asthma halálozást ?

Malolepszy J, Böszörményi Nagy Gy, Brander R, Larsson P. : Formoterol 90 µg via Turbuhaler was safe in patients with acute bronchoconstriction. Eur Respir J 1998; 12(Suppl 28): 323 s.

Serevent nationwide surveilance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment Castle W és mtsai: BMJ 1993: 306: 1034 -7. kettős-vak, randomizált, 16 héten át tartó vizsgálat ≈ 25 000 beteg a salmeterollal kezelt betegek halálozási kockázata háromszorosa volt salmeterol salbutamol a salbutamollal kezeltekének: 12 beteg halt meg a 16 878 -ból 2 ” ” ” 8393 -ból

Long-acting β 2 -agonists in asthma: an overview of Cochrane systematic reviews Walters JAE, Wood-Baker R, Walters EH Respiratory Medicine 2005: 99: 384 -395. 85 kontrollált vizsgálat, 15 000, enyhe-közepesen súlyos asztmás beteg a vizsgálatok időtartam 6 hét – 1 év • a rendszeresen alkalmazott LABA hatásos és biztonságos krónikus asztma bronchialéban • a LABA rendszeres alkalmazása mellett az asztmás légúti gyulladás bizonyosan nem súlyosbodik, az exacerbációk ritkulnak • a LABA nem helyettesiti az ICS-t és a két gyógyszer kombinációja hatásosabb, mint hatásuk külön-külön

The Salmeterol Research Multicenter Trial Asthma (SMART) Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER és mtsai. Chest 2006: 129: 15 -26 28 héten át tartó, randomizált, kettős-vak, placeboval ellenőrzött vizsgálat naponta 2 x 42 μg salmetrol (MDI) naponta 2 x placebo belégzés 26 355 eset értékelése után enyhén, de szignifikánsan magasabb halálozás a salmeterol-ágban (respiratory –related deaths 24/11 – feketék 20/5 asthma-related deaths 13/3 – feketék 19/4)

A LABA okozta asztmás halálozás lehetséges okai • A gyulladásos tünetek elfedése a tartós bronchodilatació miatt • A beta receptorok deszenzitizációja (receptor internalizáció) • A β 2 receptorok polymorphizmusa (homozigota arg/arg a 16. aminosav pozícióban fehérek 1/6, afrikai amerikaiak 1/5 -ben)

2 -agonista használat rendszeres szükség szerinti egy betegcsoportban hatáscsökkenés (tachyphylaxis) β 2 -receptor polimorfizmus (a 16 -aminosav pozicióban arginin a glycin helyén) Israel E. és mtsai (2000)

US Food and Drug Administration 2006. március 2. „black box”- figyelmeztetés „ az elhúzódó hatástartamú β 2 -agonisták, mint a salmeterol, növelhetik az asztma-halálozás kockázatát”

Elhúzódó hatású β 2 -agonisták felnőttkori asztma bronchialéban: bizonyitott, hogy ezek a gyógyszerek biztonságosak Nelson HS: Prim Care Respir J 2006: 15: 271 – 277 A nagy izgalmat keltett cikk gondos vizsgálata nem szolgáltatott semmiféle bizonyitékot arra vonakozóan, hogy az elhúzódó hatású β 2 -agonistákkal kapcsolatos magasabb kockázat oka más lenne, mint ezek nem megfelelő terápiában és nem inhalációs kortikoszteroiddal (monokombi- nációban) való használata. Számos adat utal arra, hogy az előbbi kockázat oka az asztmás gyulladás „elfedése” és nem gyógyszertoxicitás.

A súlyos asztma-exacerbációk gyakorisága ellenőrzött vizsgálatok formoterollal kezelt csoportjaiban, öszehasonlitva a placebot vagy albuterolt kapó betegek exacerbációnak számával Martinez FD N Eng J Med 2006: 353: 2637 - 2639

Patient Information Sheet U. S. Food and Drug Administration – 2006. július 19. • Mivel a hosszú hatástartamú aeroszolok, mint a Foradil Aerolizer fokozhatják az asztmával összefüggő halálozást, csak olyan felnőtteknek és gyermekeknek adhatók, akiknek betegsége nem kezelhető hatásosan alacsony-közepes adagú inhalációs kortikoszteroiddal vagy szükség szerint alkalmazott rövid hatástartamú β 2 -agonistával • COPD-ben a Foradil tartósan, napi kétszeri adagolásban biztonsággal alkalmazható

The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER és mtsai. Chest 2006: 129: 15 -26 • a hosszú hatású β 2 -agonisták (LABA) nem az asztma elsőként választandó gyógyszerei • csak akkor alkalmazzunk LABA-t, ha az inhalációs kortikoszteroid (ICS) adagjával nem érjük el a tünetmentességet • ne alkalmazzunk LABA-t, ha a fulladás (zihálás/sipolás) súlyosbodik • rövid hatású β 2 -agonista aeroszolt (SABA) alkalmazzunk - ne LABA-t – ha a hirtelen kialakuló hörgőgörcsöt kivánjuk oldani NAEPP / GINA - irányelvek

GINA 2006 : kezelési lépcsők csökkenő 1. lépcső 2. lépcső emelkedő 3. lépcső sz. e. SABA 4. lépcső 5. lépcső sz. e. SABA Válassz egyet ICS alacsony adagban Válassz egyet Kombinálj eggyel vagy többel ICS alacsony adagban + LABA ICS + LABA közepes vagy nagy adagban Kombinálj eggyel vagy többel orális kortikoszteroid (a lehetséges legkisebb adagban) ha a beteg < 6 éves: ICS közepes adagban a fenntartó kezelés lehetőségei antileukotrienek ICS közepes vagy nagy adagban ICS alacsony adagban + antileukotrien ICS alacsony adagban + theophyllin, antileukotrienek lassan felszivódó theophylline Anti Ig. E

Elhúzódó hatású β 2 -agonisták felnőttkori és gyermekkori krónikus asztmában Cochrane Database Syst Rev. 2007. január 24. 67 , legalább 4 héten át tartó, ellenőrzött, randomizált vizsgálat 42 333 beteg (50 salmeterol, 17 formoterol vs placebo), átlagosan a betegek 62 %-a használt inhalációs kortiko. Szteroidot A salmeterol és formoterol, az inhalációs steroid-kombinációtól függetlenül, szignifikánsan csökkentette a panaszokat, javitotta a légúti funkciót (PEF, FEV 1) anélkül, hogy a halálozás növekedett volna.

ipratropium/tiotropium

Salmeterol and Fluticasone Propionazr and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (TORCH) Calverley PMA, Anderson JA, Celli B és mtsai. N Engl J Med 2007: 356: 775 -89.

Pooled Clinical Trial Analysis of Tiotropium Safety Kesten S és mtsai. : Chest 2006: 130: 1695 -1703. • a vizsgált betegszám 4435 (2159 a tiotropiummal kezelt, 1662 beteg a placebot kapó ágban) • szájszárazság: magasabb viszonylagos kockázat a tiotropiummal kezelt csoportban (RR 3. 60: 95% CI 2. 56 – 5. 05) • dyspnoe, COPD-exacerbációk: magasabb viszonylagos kockázat a placebot kapó csoportban (RR 0. 64 , 95% CI 0. 5 – 0. 8 és 0. 72 95% CI 0. 64 -0. 82)

Systematic review of clinical outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: anticholinergics and beta-agonist use compared with inhaled corticosteroids Salpeter SR, Buckley NS : Clin Rev Allergy Immunol 2006: 31: 219 -30. • az antikolinerg hörgtágitók (ipratropium és tiotropium), csökkentik az exacerbációk gyakoriságát és, az inhalációs β 2 -agonistákkal összehasonlitva, szignifikáns mértékben csökkentik a respirációs halálozást is • a két hörgtágitó kombinációjának nincs jobb klinikai hatása, mint az antikolinergikumnak egyedül • az inhalációs kortikoszteroid hatásosan csökkenti az akut exacerbációk számát anélkül, hogy a mortalitás változna

Az ipratropium bromid és az elhúzódó hatású β 2 -agonista aeroszolok összehasonlitó vizsgálata klinikai remisszióban lévő COPD-s csoportokban Jones SA és mtsai Cochrane Database Syst Rev. 2006. július 9. 7 ellenőrzött, randomizált vizsgálat, a betegszám 2652 • Az elérhető adatok alapján a ipratopium bromid és salmeterol/formoterol tünetekre és a fizikai terhelhetőségre kifejtett hatása között lényeges különbség nincs. • a salmeterol hatásosabban javitotta a légúti funkciót, mint a tiotropium

Inhalációs kezelés (COPD) Tashkin DP Chest 2004: 125: 249 -259. GOLD klinikai stádium I szükség szerint alkalmazott rövid hatástartamú hörgtágitó (ipratropium, salbutamol vagy ezek kombinációi) II IV tiotropium + salbutamol salmeterol vagy formoterol + ipratropium, salbutamol vagy ezek kombinációi tiotropium + salmeterol vagy formoterol* salmeterol vagy formoterol + tiotropium* tiotropium salmeterol vagy formoterol + inhalációs kortikoszteroid * methilxantinok rendelhetők alacsony adagban a többi hörgtágitó gyenge hatása esetén

teofillin/aminofillin

A theophyllin adagolási ajánlása 6 hónapnál idősebb gyermekek és felnőttek számára, ahol a theophyllin-clearence feltételezhetően normális Weinberger M. , Hendeles L. : Theophylline in asthma 1388. N Engl J Med 1996, 334, 1380 - testsúlykg-ra számitott maximális adag bevezető dózis 10 mg/testsúlykg/nap maximum 300 mg/nap első dózis-emelés 13 mg/testsúlykg/nap maximum 450 mg/nap második dózis-emelés 16 mg/testsúlykg/nap maximum 600 mg/nap Se theophyllin-koncentráció: 10 ug/ml-nél alacsonyabb 10 -15 ug/ml 15, 1 -19, 9 ug/ml 20 -25 ug/ml jó tolerancia esetén, 3 nap múlva emelt adag “ a szérum-koncentráció mérése a legmagasabb tolerált dózis után 3 nappal 25%-os dózis-emelés változatlan adag 10% dózis-csökkentés a következő adagot kihagyni, alacsonyabb dózissal folytatni

teofillin- mellékhatások: (10 mg/tetsúlykg/nap feletti adagok) gyomor-, bélpanaszok (émelygés, hányás) hasmenés sziv-ritmuszavarok görcsrohamok

A theophyllin lebomlását befolyásoló tényezők növelik csökkentik • enzim-indukció ( rifampicin, • enzim-gátlás ( cimetidin, erythromycin, ciprofloxacin, zileuton, allopurinol ) fenobarbitál, etanol ) • • láz dohányzás terhesség sok fehérje, kevés szénhidrát • gyermekkor • • • pangásos szivbetegség pneumónia májbetegségek virusfertőzések idős kor

kortikoszteroidok

Az inhalációs glükokortikoid-kezelés jellemzői I. hasonló terápiás hatás érhető el, mint szisztémás adással, de lényegesen kisebb dózisokkal érzékeny módszerekkel a szerek szisztémás bioaktivitása kimutatható, de kis és közepes dózisoknál klinikailag jelentős szisztémás mellékhatások nincsenek a szisztémás aktivitásért jelentős mértékben a szerek pulmonális abszorpciója felelős

Az inhalációs glükokortikoid-kezelés jellemzői II. 1. lokális mellékhatások: hangképzési zavarok oropharyngealis candidiasis 3. nagy inhalációs adagok mellett osteoporosis, cataracta, glaucoma 2. a hatóanyag és az inhalációs eszköz együttesen szabja meg a készítmények farmakológiai aktivitását 3. a jelenleg használatos szerek között a klinikai hatékonyságban (efficacy) különbséget nem sikerült kimutatni

12 héten át, kis és nagy adagban alkalmazott 500 400 300 200 placebo 160 µg QAM 640 µg QAM vizelet cortisol, nmol/24 h szérum cortisol, nmol/L ciclesonid hatása a szérum és vizelet cortisol-szintjére ellenőrzött klinikai vizsgálatban kiindulás 12. hét 150 100 50 CIC Intent-to-treat population; data are presented as means. No significant differences vs baseline for any treatment groups. Chapman KR és mtsai. Allergy. 2005; 60: 30 -337. 0 placebo 160 µg QAM 640 µg QAM CIC