A gyomor s blrendszer immunolgiai betegsgei a klinikus

A gyomor és bélrendszer immunológiai betegségei a klinikus szemével Banai János Honvédkórház, Gasztroenterológiai Osztály 2011. jún. 2.

2011. jún. 2.

Autoimmun atrófiás gasztritis • Oralisan indul a gyomorban • Jellemző: – Fő- és parietalis sejtek atrófiája – Savhiány, hypergastrinaemia, ECL hyperplasia – Anti-parietalis sejt és anti-intrinsic faktor AT (3 fajta antigén ellen van AT – IF, cytoplasma, plasma mebran) – Intrinsic faktor hiány – B 12 hiány – anaemia perniciosa – Sejtes immunitás változás! T-sejt infiltráció! • Th 17 felszaporodás- destruktív ny. h. károsodás. • Poliklonális Treg erősen gátolja a Th 1 választ és kevésbé a Th 2 -t 2011. jún. 2.

Étel intolerancia, - allergia • Toxikus reakció - a bevitt anyagtól függ, egyéni érzékenység nem szükséges • Nem-toxikus reakció - egyéni érzékenység - immun mediált (étel allergia, hyperszenzitivitás) – Ig. E mediált – nem-Ig. E mediált - nem immun mediált -enzimatikus (laktáz hiány) -farmakológiai (vasoakt. anyag) -nem-definiált 2011. jún. 2.

Autoimmun hepatitis Laboratory Medicine, 2011. 42. 224 -233. • Korábban CAH • Női dominancia • Klinikai megjelenés változó – Akut, akár fulminans hepatitis – Tünetmentes (emelkedett transaminase értékek) • Társulás más autoimmun betegségekkel (pl. thyreoditis, CU, serositis, polyarthritis, stb) • Hisztológia: – lobularis necrosis, bridging necrosis, hepatocell. apoptosis 2011. jún. 2.

Autoimmun hepatitis Laboratory Medicine, 2011. 42. 224 -233. Klinikai megjelenés Bi Alb. Glob. GOT ALP GPT g. GT Ig. G Enyhe, tünetmentes N N N Indolens N N N- N- - Cirhhosis, előrehaladott - - Ac. hepatitis - N N - Fulminans N 2011. jún. 2. -

Autoimmun hepatitis Laboratory Medicine, 2011. 42. 224 -233. • Elvileg az autoantitestek kimutatása lenne a fő diagnosztikus és karakterizációs lehetőség • Számos technikai probléma (assay-k. standardizáció stb. ) • ANA, anti-ds. DNA, p-ANCA, c-ANCA, simaizom AT, máj-vese microsomalis autoantigenek 2011. jún. 2.

Autoimmun pancreatitis Eur J Gastroent Hepatol – 2011. 23. 139 -145. • Autoimmun pancreatitis • Sarles – 1961. Am J Dig Dis • Yoshida – 1995. Dig Dis Sci – részletes leírás • Diagnosztikus kritériumok – Képalkotók – szolidum a pancreasban, vagy megnövekedett pancreas, (főleg a fej régió), oedema – Szűkület a vezetéken, epeúti kompresszió, icterus – Exokrin/endokrin működés károsodása – Szövettan – a vezeték körül Ig. G 4 pos. plasmasejtek + fibrosis 2011. jún. 2.

Autoimmun pancreatitis • Szteroidra jó reakció • Szövettani típus: – Lymphoplasmocytás szklerotizáló forma – Idiopathias ductus centrikus pancratitis • Differenciál diagnózis – Egyéb pancreatitis – Pancreas carcinoma • Legfontosabb! • Felesleges, nagy kockázatú műtét elkerülése! – PSC 2011. jún. 2. LAM, 2011. 256 -260.

Differenciál diagnózis Ig. G – Ig. G 4 Eur J Gastroent Hepatol – 2011. 23. 139 -145. • 196 beteg (AIP-21, Cc-57, PSC-51, pancreatitis-67) • Ig. G szint AIP szignifikánsan magasabb, de! – Normál értéket csak 60% körül haladja meg – Szensitivitás – 62% – Specificitás – 59% • Ig. G 4 • Pozitív lehet: – ANA – Karboanhidráz AT – laktoferrin 2011. jún. 2.

Differenciál diagnózis Ig. G – Ig. G 4 Eur J Gastroent Hepatol – 2011. 23. 139 -145. • • 196 beteg (AIP-21, Cc-57, PSC-51, pancreatitis-67) Ig. G szint AIP szignifikánsan magasabb, de! – Normál értéket csak 60% körül haladja meg – Szensitivitás – 62% – Specificitás – 59% • Ig. G 4 – Normál - 1, 3 g/l – AIP – 3, 7 (± 0, 5) – Cc – 0, 67 (± 0, 1) – Pancreatitis – 0, 61 (± 0, 1) • Szenzitivitás – átl. 90, 2%, cc. 90, 5% • Specificitás – átl. 91, 5%, cc. 91, 2% 2011. jún. 2.

Ig. G-4 asszociált betegség • Érintett lehet – – – – – Könny- és nyálmirigy Pancreas Légzőszerv Emésztőszerv – enterocolitis Máj, epeút – PSC Cardiovascularis rendszer Nyirokrendszer Idegrendszer Mozgásszervek 2011. jún. 2. LAM, 2011. 256 -260.

Autoimmun pancreatitis Magyarországon LAM, 2011. 21. 37 -44. • • • 13 beteg több centrumból (kóros/vizsgált) Szérum pancreas enzimek 4/11 Cholestasis 4/13 Ca 19. 9 1/5 Ig. G 4 5/7 ANA 4/8 2011. jún. 2.

Mi a gluten-szenzitív enteropathia? Coeliakia Lisztérzékenység Nem trópusi sprue Genetikai alapon provokációra kialakuló autoimmun enteropathia, ami a vékonybél (különösen az oralis szakasz) bolyhainak pusztulásával, a kripták hyperplasiájával, lymphocytás beszűrődéssel jár. A provokáló ágens eliminációjára az autoimmun folyamat leáll és regeneráció következik be. 2011. jún. 2.

Jellemző patológiai történések • Immun válasz – Veleszületett – Adaptív • Antitestek – Gliadin ellen – Szöveti transzglutamináz 2 ellen • Gyulladás – Lymphocytás infiltráció a vékonybél mucosában – Cytokin- és más signál proteinek overexpressioja • Boholyatrófia a vékonybélben 2011. jún. 2.

Normális nyálkahártya Boholyatrófia 2011. jún. 2. Dr. Korponay-Szabó Ilma felvétele

Coeliakia - patogenezis • Provokált autoimmun betegség • Immunológiai tényezők komplex együtthatása – – – Szöveti transglutaminase AT – t. TG Intraepithelialis lymphocyták – IEL Citotoxikus T sejtek - citokinek Veleszületett és adaptív immunitás Autoimmunitás • t. TG elleni autoantitestek – Bél – Máj – Egyéb szervek, pl. pajzsmirigy 2011. jún. 2.

A coeliakia genetikai alapja • MHC II. osztályba tartozó HLA allélekkel áll szoros összefüggésben ØHLA-DQ 2 fehérje 95% ØHLA-DQ 8 fehérje 5% • Valószínűleg nem HLA asszociált gének is szerepet játszanak 2011. jún. 2.

A coeliakia klinikai formái • Klasszikus, szimptómás, manifeszt coeliakia • Csendes, silent coeliakia - tünetmentes beteg, jellegzetes vékonybél szöveti elváltozások • Latens coeliakia - bizonyos időszakban normális a nyálkahártya gluten mellett is, de időnként boholyatrophia alakulhat ki • Refakter coeliakia (igen ritka) 2011. jún. 2.

A coeliakia diagnosztikája • Tünetek – Pontos ismeretek • Laboratórium- – malabszorpciós jelek (Hgb, vas, calcium, albumin, koleszterin, prothrombin) – Szerológia (gliadin elleni AT, endomysium elleni AT, szöveti transzglutamináz AT) • Szövettan (kripta hyperplasia, boholyatrophia, gyulladásos infiltráció, intraepithelialis lymphocytaszám) ENDOSZKÓPIA – kapszula • Képalkotó módszerek ( enterographia – tágasság, mucosa, tu? ) 2011. jún. 2.

A felnőttkori coeliakia Felnőtt korban gyakran nem dominálnak a GI tünetek és általában azok sem specifikusak. • Teljes malabszorpció • Parciális vagy izolált malabszorpció Gyanújelek: vashiány, calcium hiány, korai osteopenia, -porosis, visszatérő hasmenés, ismétlődő abortus, magyarázatlan hasi disztenzió, steatosis hepatis 2011. jún. 2.

Hiány- és klinikai tünetek Hiány Következmény Kalória, vas, fólsav fáradékonyság, gyengeség Calcium, magnesium izomgörcs, tetania Vas, fólsav, B 12 anaemia Fehérje oedema D vitamin, calcium, fehérje osteoporosis, osteomalacia K vitamin vérzékenység (suffusio, petechia) A vitamin hajhullás, körömtörés, farkasvakság, hyperkeratosis B vitaminok, Ca, Mg perif. neuropathia, paraesthesia B 12, folsav, nikotinsav glossitis, cheilosis 2011. jún. 2.

Diagnózis felállitása • • • Magasság, súly, BMI (gyermek-növekedés üteme) Bőr, haj, körmök Hgb, Htk, vas, transferrin, B 12 Na, K, ca Albumin, koleszterin Endoszkópos eredmény Csont denzitás Családi anamnesis Egyéb tünetek, betegségek Gyógyszerek 2011. jún. 2.

A coeliakiára utalhatnak • dermatitis herpetiformis • ataxia, polyneuropathia, myasthenia gravis • alopecia • transaminase emelkedés, PBC • rekurráló pericarditis, dilatativ cardiomyopathia • psoriasis 2011. jún. 2.

A coeliakiával kapcsolatos betegségek • Daganatos halálozás megduplázódik -vékonybél lymphoma (30 -100 x) -egyéb daganatok is gyakoribbak • IDDM • Autoimmun thyreoiditis • Autoimmun hepatitis • Sjögren, Addison betegség • Gyakoribb: Ig. A hiány, Down kór, Turner szindróma 2011. jún. 2.

A coeliakia kezelése Ø Diéta • Tiltott ételek: búza ( liszt, búzacsíra, korpa), rozs, árpa, durum búza, maláta, sör, többkomponensű élelmiszerek (konzervek, levesporok, instant kávé, kakaó, praliné, egyes felvágottak) • Megengedett ételek: burgonya, rizs, zöldségfélék, kukorica, köles, hajdina, szója, bab, borsó, gyümölcsök, húsok, halak, tejtermékek, zab? Ø Hiányzó anyagok pótlása Ø Szteroid, immunszuppresszió 2011. jún. 2.

A coeliakia provokált autoimmun betegség. Szisztémás betegség. Nem mindig a gasztrointesztinális tünetek dominálnak. Számos társbetegség lehetséges! 2011. jún. 2.

A coeliakia és társuló betegségei Exp Rev Gastroenterol Hepatol 2010. 4, 767 -780 • Megítélés nehéz – Több a nem diagnosztizált eset – társuló betegség? – Gyakori betegség gyakori más betegség is • Lehetőségek – Szövődmény – Társuló betegség – Véletlen egybeesés 2011. jún. 2.

Coeliakia tárbetegségek- patogenezis • A bél gluten elleni immun-mediált válasza bél permeabilitás nő toxinok, antigének, proinflammatorikus mediátorok (IL, IFNγ) a keringésbe kerülhetnek autoimmun betegség, lymphoma provokálódhat • Hiányállapot • Fogékonyság – pl. 6 q 21 kromoszómán azonos pozícióban van 2011. jún. 2. • IDDM 1 (1 típusú DM) • HLA-DQ 2 (coeliakia)

• Coeliakia – társuló betegségek Autoimmun betegségek – – IDDM- 1 típus Pajzsmirigy betegségek Májbetegség Egyéb: • Addison-kór • ITP • psoriasis • • • Cardiovascularis betegségek Malignus folyamatok Metabolikus csontbetegségek Neurológiai és pszichiátriai betegségek Fertilátási zavarok IBD 2011. jún. 2.

1. Típusú diabetes mellitus • A leggyakoribb társulás – 90%-ban a DM-t diagnosztizálják először – CD előfordulás DM-ben • Gyerek – 4, 5 % (10 -12%-ról és van közlemény) • Felnőtt - 3, 5% • Glutenmentes diéta eredményes a DM kezelésben is • Szűrés 2011. jún. 2.

Pajzsmirigy • Autoimmun thyreoditis – Hypothyreosis egy része szubklinikus – CD diagnózis felnőtt korban – pm. betegség 3 x gyakoribb – Glutenmentes diétára felnőtt korban a szubklinikus hypothyreosis elmúlik – Gyermekkorban nagyobb a kockázat. Glutenmentes diéta mellett is kialakulhat autoimmun thyreoditis. (gluten, auto. AT szerepe? ) 2011. jún. 2.

Coeliakia és máj • Lancet 1977. – 74 felnőttkori CD – 40% emelkedett transaminase érték – többségében diétára normalizálódik • A májkárosodás fajtái – Gyulladásos • Enyhe • Súlyos • Progresszív – Steatosis hepatis – Cirrhosis – Hepatocellularis carcinoma 2011. jún. 2.

Coeliakia és máj • Coeliakiás hepatitis – Gyakori, benignus, nincs klinikai jele – Nincs hepatosplenomegalia – Nincs hypergammaglobulinaemia és autoantitest (kivéve t. TG-AT) – Enyhe gyulladás, ami reverzibilis diétára • Autoimmun májbetegség – Rendszerint autoimmun hepatitis, de lehet PBC, PSC, autoimmun cholangitis – Ritkább – Krónikus májbetegség klinikai jelei – Glutenmentes diétára nem múlik el – Immun szupresszió szükséges » J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2003. 37. 117. 2011. jún. 2.

Coeliakia és máj • Krónikus májbetegekben a CD előfordulása tízszeres • A májbetegség kialakulásában szerepet játszhat – – – Megnövekedett intesztinális permeabilitás A vékonybél bakteriális túlnövekedése Kupffer-sejt abnormalitás A gliadin peptid direkt toxikus hatása A gliadin okozta immunopathologiás folyamat » Eur J Gastroent Hepatol. 2005. 17. 1015. – Hiányállapot? 2011. jún. 2.

• Bőrtünetek – Dermatitis herpetiformis – Hiányállapot okozta változatos bőrelváltozások • Szájüregi tünetek – Fogzománc defektus – Visszatérő stomatitis aphtosa – Szájüregi fekélyek – Oralis lichen planus – Plummer-Vinson syndroma – Caries 2011. jún. 2. J Clin Gastroenterol 2008. 42. 224. .

Metabolikus csontbetegségek • Osteopenia, -porosis – gyakori – Spontán törés OR >2, 0 • Osteomalacia – Ritkább – ALP emelkedés jelzi – Diéta segít 2011. jún. 2.

Neurológiai tünetek coeliakiában • • CD-sek 10%-ában neurológiai tünetek Ok: hiányállapot, immun mechanizmus(? ) t. TG 2 – a szervezetben mindenütt előfordul Anti-gangliosid AT-k (három félét mértek) – – 64% pos. CD + neurológiai tünetek 30% pos CD neurológia tünetek nélkül 20% pos. egyéb autoimmun betegség 0% pos véradókban Diétára az esetek felében az AT eltünt. 2011. jún. 2. Volta U et al. : . Digestive and Liver Disease 2006. 38. 183 -187.

Neurológiai tünetek coeliakiában • t. TG-vel valószínűleg összefügg – Neurodegeneratív folyamatok • Parkinson-kór • Huntington chorea • Alzheimer-kór – Diabeteses neuropathia • Leggyakoribbak – – – – Cerebellaris ataxia Perifériás neuropathia Myasthenia gravis Kognitív funkciózavar Depresszió Pszichózis Epilepszia Migraine 2011. jún. 2. Volta U et al. : . Digestive and Liver Disease 2006. 38. 183 -187.

Reprodukciós zavarok: Csökkent sexualis aktivitás Vetélés Koraszülés 2011. jún. 2. Alacsony magzati súly

Reproduktív zavarok • Hiányállapot, következményes hormonzavar • t. TG a placentában – Az anyai t. TG-AT jelen van a placentában (1997. ) – Hatása: • • • Sejt dinamika változik Apoptosis fokozódik GH termelés csökken Extracellularis matrix produkció változik Immun dysreguláció Reprodukciós zavar 2011. jún. 2. Placenta, 2006, 27. 148.

Coeliakia és malignitás • Általános carcinoma kockázat – 2 -3 X • Száj, garat, nyelőcső - 2 -3 X • ETL, EATL - 30 -40 X • NHL 9%-a T sejtes • GI rendszerben 11% • Vékonybél – 2% • Vékonybél adenocc. - 83 X » Eur j Gastroenterol 2006. 187. 2011. jún. 2.

CD és lymphoma • Kialakulás – autoimmun és gyulladásos betegség – CD-ben a nyálkahártya permeabilis. Carcinogének bejutása könnyebb. – Nem intesztinális T-sejt lymphoma – aberrans monoklonális IEL-k disszeminálnak a vérbe és egyéb GI szervekbe (Gut. 2003. 52. 205) – B-sejtes lymphoma – autoimmun folyamat és gyulladás hatására (Gut, 2005. 54) 2011. jún. 2.

CD és NHL • Európia tanulmány, 10 ország, 12 munkacsoport (1471 NHL és 9676 kontroll) • Cél: CD előfordulása NHL-ben és átlag populációban. (csendes CD? ) • CD valószínűsége NHL-re – OR=2, 6 – Klinikailag manifeszt CD – Silent CD • Vékonybél NHL • EATL OR=3, 3 OR=1, 3 OR= 11, 8 OR= 28, 95 » Eur J Gastroenterol 2006. 187 2011. jún. 2.

CD és NHL • 1471 NHL - 17 CD • 9676 kontroll - 49 CD • CD valószínűsége NHL-re – 1, 2% 0, 5% OR=2, 6 Következtetés: • A lymphoma kockázata CD-ben nő, de kisebb mértékben, mint korábban gondoltuk. • Silent formában nem nő a kockázat » Eur J Gastroenterol 2006. 187 2011. jún. 2.

A coeliakia rendszerint jól karbantartható diétával, de a betegeket rendszeresen ellenőrizni kell! Nem megfelelő gondozásra utal • • • • 1. az anaemia bármely formája, de főleg a tartós vashiány. 2. időszakos hasmenés 3. puffadás 4. transaminase emelkedés, ismeretlen eredetű májbetegség 5. ismeretlen eredetű pancreatitis 6. visszatérő stomatitis aphtosa 7. korai osteopenia, -porosis 8. alopecia 9. perifériás neuropathia 10. ataxia, epilepsia 11. infertilitás 12. ismétlődő abortus 13. dilatativ cardiomyopathia 2011. jún. 2.

IBD-jelen koncepció A mucosális immunrendszer kóros válasza génállomány normális(? ) enterális flóra mellett genetikailag fogékony egyénekben. Mucosalis immunrendszer 2011. jún. 2. Bélflóra Környezeti hatások

Genetic Architecture of Inflammatory Bowel Disease. The figure is limited to genes with definitive evidence of association in IBD #CD genes not fully tested in UC. CD: Crohn's disease; IBD: Inflammatory bowel diease; UC: Ulcerative colitis. 2011. jún. 2. Gastroenterol Hepatol. 2009. 513 -534

Inflammatory Bowel Disease Pathogenesis. *Inflammatory bowel disease susceptibility genes. APC: Antigen-presenting cell; DC: Dendritic cell; E: Enterocyte; G: Goblet Cell; Hh: Hedgehog; MDP: Muramyl dipeptide MØ: Macrophage; P: Paneth 2011. jún. 2. cell; RA: Retinoic acid; TLR: Toll-like recptor.

Direkt védelem Defensin Védő peptid mucus Inflammatory Bowel Disease Pathogenesis. *Inflammatory bowel disease susceptibility genes. APC: Antigen-presenting cell; DC: Dendritic cell; E: Enterocyte; G: Goblet Cell; Hh: Hedgehog; MDP: Muramyl dipeptide MØ: Macrophage; P: Paneth cell; RA: Retinoic acid; TLR: Toll-like recptor. 2011. jún. 2. Gastroenterol Hepatol. 2009. 513 -534

IBD – immuno- és gyulladásos faktorok • Norm. – intesztinális mucosa kontrollált gyulladása – CD 4+ sejtek – TH sejtek (TH 1, TH 2, Thr, TH 17) – Proinflammatorikus és antiinflammatorikus tényezők egyensúlyban 2011. jún. 2.

2011. jún. 2.

CYTOKINEK • Proinflammatorikus cytokinek – – – – TNF-alfa IL-1 IL-6 IL-8 IL-12 IL-17 IL-22 2011. jún. 2. Egyensúly • Antiinflammatorikus cytokinek – – IL-4 IL 10 IL-11 IL-13

CD 4+ lymphocyták IBD-ben • CROHN –Th 1 profil – IFN- , IL-2, TNF túlprodukció – Magas szöveti IL-12, IL-18 2011. jún. 2. • Colitis ulcerosa – Th 2 dominancia – Emelkedett IL-5 – Csökkent IFN- – IL-12, IL-18 nem emelkedett – Ig. G pos. Plasma sejtek a gyulladásos mucosában

2011. jún. 2.

H-hypophysis P-pons CRF-corticotropin rel. faktor ENS-enteralis nerv. syst. Stressz Kéreg hypothalamus CRF H P ACTH Szo m atik us a ffere ns Autonom idegrendszer Szimpatikus idegrendszer Paraszimpatikus idegrendszer Adrenalin noradrenalin glukokortikoidok 2011. jún. 2. ENS Visceralis afferens

2011. jún. 2. A gyulladás megváltoztatja a bél motilitást és szenzitivitást. Fő tényezök: Enteroendocrine sejtek, Hízósejtek Immunocyták Enteric neuromuscular apparatus ASIC, acid sensing ion channel; EEC, enteroendocrine cell; ENS, enteric nervous system; NGF, nerve growth factor PAR, protease-activated receptor; SP, substance P; 5 -HT, serotonin; TRPV 1, transient receptor potential vanilloid type 1; CNS, central nervous system.

stressz ENS aktiváció Hízósejt degranuláció Hízósejt mediátorok HISTAMIN, IL-8 Baktérium transzfer a mucosa-ba T sejt aktiváció Neurotransmitter elválasztás (CRF, SP) Colon motilitás nő Helyi hatás gyulladásos citokinként Víz és ion szekréció nő Gyulladás Colon mucus szekréció nő Az IBD aktivitása fokozódik 2011. jún. 2. Gut, 2005. 54. 1486.

2011. jún. 2.