A GYERMEKKORI DIABETES MELLITUS PATHOGENEZISE KLINIKUMA S TERPIJA

A GYERMEKKORI DIABETES MELLITUS PATHOGENEZISE KLINIKUMA ÉS TERÁPIÁJA PROF. MADÁCSY LÁSZLÓ SEMMELWEIS EGYETEM I. SZ. GYERMEKKLINIKA

A gyermekkori diabetes mellitus klasszifikációja - 1 -es típusú diabetes - immun-mediált - idiopáthiás - 2 -es típusú diabetes - speciális típusok

Az 1 -es típusú DM incidenciája ( 100, 000 gyermek/év) Magyarország=9, 5 Karvonnen et al. , Diabetes Care, 23: 1516, 2000

Epidemiológia: 2 -es tipus • A 2 -es típusú diabetes prevalenciája az utóbbi években gyermek- és serdülőkorban: • • • Pima indiánok: 54% serdülőknél mexikói-amerikaiak: 21 % afro-amerikaiak : 69 % (!) japánok : 20 -30 % fehér amerikaiak : 34, 5 % Pediatrics in Review 22: 147, 2001

(? Kiváltó esemény) Az 1 -es típusú diabetes mellitus kórlefolyása Örökölt hajlam b-sejt tömeg Manifeszt immunológiai eltérések Progresszív Normál inzulin elváltozás elválasztás csökkenés Manifeszt Normál vércukor Kor (év) diabetes C-peptid van C-peptid nincs

Stages in Development of Type 1 Diabetes GENETICALLY AT RISK BETA CELL MASS MULTIPLE ANTIBODY POSITIVE LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE GENETIC PREDISPOSITION INSULITIS BETA CELL INJURY “PRE”DIABETES TIME J. Skyler NEWLY DIAGNOSED DIABETES

Az 1 -es típusú diabetes mellitus kóreredete és kialakulása 1. 2. 3. 4. Genetikai tényezők Környezeti tényezők Humorális immun-markerek Celluláris immun-mechanizmus

GENETIKAI TÉNYEZŐK: A 6 -os kromoszóma HLA régiója III osztály DP DN DO B 2 A 2 B 1 A B DQ DV B 2 A 2 B DQ DR B 1 A 1 B 3/4 B 1 B 2 A 1 millió bázis pár Centromer 21 C 4 Bf C 2 B B A A I osztály HSP 70 TNF 2 1 a b B C E A F G

DR genotípus előfordulásának gyakorisága 1 -es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegekben százalék (egészséges kontrollokkal összevetve)

1 -es típusú diabetes mellitus hajlammal kapcsolatos fontosabb HLA-DQ molekulák (“cis” vagy “trans” kóddal) (Európai, afrikai és japán népességben) DR 3 4 DQA 1 DQB 1 57 pozíció Heterodimer Faj 0501 0301 0201 0302 non-Asp cis európai 0201 non-Asp trans európai 0201 0401 non-Asp Asp cis cis afrikai japán trans európai cis japán 3 4 0301 7 9 4 0301 4 8 0301 9 0301 0402 Asp 0303 Asp

Rizikó az átlag- és a diabeteses populációban 1 -es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek rokonaiban Átlag populációban » 3% » 0. 3% 10 új 1 -es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg

1 -es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek hozzátartozóinak rizikója az átlag populációhoz mérten Monozigóta ikrek Testvérek HLA-azonos testvérek Diabeteses apa utódai Diabeteses anya utódai Szülõk Átlag populáció * Rizikó 25 éves korig HLA=human leukocyte antigen. 36% ~7% 10 -16%* 1%* 3%* 0. 7 -1. 5%

Fontosabb környezeti tényezők a DM etiológiájában Vírusok a. ) autoimmun folyamat indukálása útján: rubeola (cong. ) 20%-os prevalencia b. ) közvetlen szigetsejt destructió útján: mumps. Coxsackie B 4 cytomegalorubeola vírus Toxinok N-nitroso származékok (táplálék konzerválás) magas nitrát tartalmú ivóvíz rodenticidek Táplálkozási tényezők (pl. tehéntej-fehérjék) Psychés stressz

Tehéntej-fehérjék és 1 -es típusú diabetes mellitus Történelmi előzmény: Az 1960 -as és 70 -es években Nyugat-Szamoa-szigetek (Óceánia) lakossága nagy számban Új-Zélandra költözött. Az 1 -es típusú diabetes mellitus incidenciája a korábbi 0/100000 -ről évi 7/100000 -re nőtt az átköltözöttekben, feltehetően a csecsemők tehéntejjel való táplálása miatt.

Állatkísérletes adatok spontán diabetes gyakorisága BB patkányon tehéntejfehérje (TTF) mentes táplálás mellett 52%-ról 15%-ra csökkent; diabeteses állatok (egér és patkány) serumában Ig. G típusú TTF (elsősorban bovin serum albumin, BSA) ellenes antitestek magas titerben találhatók; ezen antitestek in vitro precipitálják a 69 k. Da betasejtproteint.

Humán adatok - diabeteses gyermekek vérében az 1 -es tip. diabeteses megbetegedés kezdetén ugyancsak kimutathatók Ig. G és Ig. A típusú TTF ellenes antitestek (finn , svéd és magyar vizsgálatok) - az élet első 3 hónapjában tehéntej tartalmú tápszerrel táplált csecsemők később szignifikánsan nagyobb számban betegednek meg 1 -es típusú diabetesben, mint a kizárólag anyatejjel tápláltak (európai, kanadai és ausztráliai vizsgálatok)

A BSA (bovin serum albumin) szerepe a pathogenezisben Bél-lumen BSA és BSA fragmentumok Éretlen bél-barrier Keringés BSA fragmentumok T h 1 - és B-sejt válasz az antigén stimulusra (IF, TNF, Il -1 és 4) Öröklött hajlam ICA 69 expresszió a -sejtfelszínen Insulitis-sejt pusztulás 1 -es típusú DM Öröklött védettség nincs expresszió nincs insulitis /Akerblom HK 1996/

Immun markerek praediabeteses és diabeteses állapotban ICA (islet cell antibodies) sziget-sejt ellenes antitestek – Ig. G típus; cytoplazma ellenes egészségesekben, praediabeteses állapotban, újonnan diagnosztizált betegekben (6 hó-3 évig) IAA (insulin auto-antibodies) inzulin auto-antitestek, praediabetesben és fiatalkorú diabetesesekben Anti-GAD (glutaminsav dekarboxilase)=anti 64 k. DA antigén; “stiff man” syndrómában, praediabetesben IA-2 (ICA 512) tyrosin phosphatase (islet cell antigen 2) ellenes antitest , újonnan diagnosztizált 1 DM-ben 48%-ban

Antitest összehasonlítások ICA IAA 64 -kd 1974 Még ismeretlen, valószínûleg több antigént tartalmaz (GAD, GM 2 -1) 1983 Inzulin 1982 GAD (publikáció: 1990), esetleg egyebek Indirekt immunfluoreszcencia RIA Immunprecipitáció Újonnan diagnosztizált 1 -es típusú diabetes mellitusban szenvedõk %-ban ~80% ~60% ~80% Egy antitest pozitív rokonság rizikója Közepesen magas Nagyon alacsony Ismeretlen Ritka N/A Igen Elsõ publikáció ideje Antigén Vizsgáló módszer Perzisztálás a diagnozist követõen

A T-sejt mediált autoimmun folyamat bizonyítékai • 1 -es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek csontvelő sejtjeit HLA-azonos testvérbe transplantálva a diabetes is átadódik. • egészséges ikertestvérből vagy HLA-azonos testvérből származó pancreas transplantációja után az 1 -es típusú diabetes mellitus kiújul • T-sejt szinten ható immunszuppressziós therápia (Cyclosporin A) megállítja a béta-sejt működés fokozatos romlását • a szigetsejt-, inzulin- és egyéb autoantitestek megjelenése megelőzi a manifeszt 1 -es típusú diabetes mellitus kialakulását • a Langerhans szigeteket lymphocyták és monocyták infiltrálják (“insulitis”)

Az 1 -es típusú diabetes mellitus pathogenezisében szerepet játszó cytokinek Cytokin hatás vagy termelés (NOD egér/BB patkány) IL-1 IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 TNFa/b IFNa IFNg Gátolja az inzulin elválasztást és károsítja a b sejtet in vitro Insulitises elváltozás esetén jelen van Cytokin-termelés diabetes-hajlamú rágcsálókban A cytokin kezelés hatása a diabetes incidenciájára A cytokin effektus blokkolásának hatása a diabetes incidenciájára Igen Nem Nem Igen Igen ? ? Igen ? Igen vagy 0 ? ? ? ?

Örökölt hajlam l MHC l Más gének Fogékonyság Környezeti tényezõk l Bakteriológiai l Kémiai Ellenállóképesség Pathogén Fogékonyság Ellenállóképesség Immunválasz Protektív - “Reguláló“ T-lymphocyták b-sejtek autoantigénjeire reagáló T-sejtek Insulitis b-sejt károsodás IDDM Rabinovitch 2 OOO

A gyermekkori diabetes mellitus (DM) , a csőkkent glukóz tolerancia (IGT ) és a kóros éhomi vércukorszint (KÉV) diagnosztikus kritériumai ( WHO 1998) • Vércukorszintek • Éhomi szint (mmol/l) • • 2 órás postprand. szint KÉV IGT 6, 1 - 7, 0 - - DM > 7, 0 >7, 8 >11, 1

Tünetek 1 -es típus • • • polyuria polydipsia polyphagia súlycsökkenés enuresis nocturna I. 9

Tünetek 2 -es típus • Megegyezhetnek az 1 -es típus tüneteivel (ritka) • Tünetmentesen kezdődik, diagnózis csak évekkel később (gyakori ) I. 10

Serum inzulin szintek 70 Normál inzulin-szint átlag Insulin (m. U/l) 60 Intenziv inzulin th. átlag 50 40 Étkezések 30 20 10 0 0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 Időpontok Reggeli Polonsky et al. 1988 Ebéd Vacsora Pótvacsora 0600

Inzulin kezelés lehetőségei a csecsemő- és kisgyermekkori diabetesben • 1. (initialis) stádium • - kis dózisú inzulin infusio i. v. (ketoacidosis esetén) • - gyorshatású inzulin 6 óránként s. c. • 2. (remissziós) stádium • - gyors- és/vagy intermedier hatású inzulin naponta 2 -3 x s. c. • - fix inzulin keverék naponta 2 x s. c. • 3. (totális diabetes) stádium • gyorshatású inzulin ebéd előtt gyorshatású inzulin előtt ebéd keverék este, fixreggel és • inzulin

Inzulin kezelés lehetőségei iskoláskorú (6 -14 év) diabeteses gyermekekben • 1. stádium, mint A/1. pont • 2. stádium, mint A/2. pont • 3. stádium • vacsora előtt, gyorshatású inzulin ebéd előtt • naponta 3 x főétkezések előtt, intermedier hatású naponta 2 x: reggeli előtt és lefekvéskor)

A 2 -es típusú diabetes gyermekkori rizikófaktorai - öröklött hajlam - elhízás, obezitás - mozgáshiány

A 2 -es típusú diabetes pathogenezise (I. ) A normoglikaemia fenntartásának akadályai: - a szigetsejtek csökkent glukóz-érzékenysége - csökkent inzulin szintézis és elválasztás - csökkent inzulin receptor aktivitás (izom és zsírszövet) - csökkent perifériás glukóz felvétel

A 2 -es típusú diabetes pathogenezise (II. ) Fontosabb következmények: • perifériás inzulin rezisztencia • csökkent insulin szekréció • fokozott hepatikus glukóz produkció

A gyermekkori DM diagnózisa • Diabeteses tünetek + random vércukorszint: 11, 1 mmol/l (az étkezési idöponttól függetlenül) vagy • éhomi vércukorszint 7, 0 mmol/l (legalább 8 órás éhezés után) vagy • 2 -órás vércukorszint 11, 1 mmol/l OGTT-t követöen majd • autoantitest és éhomi C-peptid-szint meghatározás

Az 1 -es és 2 -es típusú diabetes diff. dg-a gyermekkorban 1 -es típus bármikor gyermekkorban akut, súlyos minimális normális permanens poligén 80 -90 % Életkor Kezdet Inzulinelválasztás Inzulin szenzitivitás Inzulin függőség Öröklés Gyakoriság (etnikumtól függő) Társulás Elhízással nem Acanthosis nigr. -al nem Autoimmunitással igen 2 -es típus serdülőkorban enyhe vagy súlyos változó csökkent nincs poligén 10 -20 % igen nem

A szigetsejt működés genetikus zavarai (MODY) Jellemzői: • hyperglykaemia már gyermekkorban, • autosom, domináns öröklés (2 -3 generáció) • az első 5 évben nem inzulin-függő • csökkent inzulin elválasztás • nincs súlyos ketosis

Egyéb speciális típusok • cystás fibrosishoz társuló diabetes • thalassaemiához társuló diabetes (magas Fe-szint) • malnutritiohoz társuló diabetes • WOLFRAM syndroma (diab. insip. , opticus atrophia, surditás és diab. mell. ) • Prader-Willi syndroma

A gyermek- és serdülőkori 2 -es típusú diabetes terápiája - diéta - mozgás, sport, életmódváltás - glucosidase inhibitor (Glucobay) - sz. e. metformin - sz. e. inzulin • Pediatrics in Review 22: 147, 2001

Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben • 1. Napi energia szükséglet számítása: • 0 -12 éves korban • 1000 kcal. (alap) + életév x 100 kcal • 12 éves kor felett • lányok: 1600 -1800 kcal/nap; fiúk: 1800 -2200 kcal/nap

Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben (folyt. ) • 2. Tápanyagok aránya ( az összkalória bevitelben) : • • Szénhidrát 50 -55% • Fehérje 10 -15% (albuminuria esetén < 10%) • Zsír 0 -35% (telített-telítetlen zsírsavak aránya (1: 1)

Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben (folyt. ) • 3. További fontos szempontok • • - naponta többszöri gyümölcs- és zöldség fogyasztás • - koleszterin max. 300 mg/nap • - fokozott rostbevitel • - gyakori étkezés (5 -6 x naponta) • - az étkezési időpontok betartása • - a családi étkezési szokások figyelembevétele

Akut szövődmények: Diabeteses ketoacidosis • Okai: • abszolút vagy relatív inzulinhiány, stressz és infectio • Jellemzői: • hyperglykaemia, ketonaemia, hiperlipidaemia, glukóz- és acetonuria, exsiccosis, súlyos metabolikus acidosis

Ketoacidosis : tünetek nausea, hányás, hasfájás száraz bőr és szájnyálkahártya, kipirult arc, hypotensio, tudatzavar I. 13

Akut szövődmények: Hypoglykaemia Tünetei: • idegesség, remegés, gyengeség, izzadás • fejfájás, hasfájás, látászavar és extrém éhségérzet • eszméletvesztés I. 12

Diabetes szövődmények Késői, krónikus szövődmények • Mikroangiopathia : retinopathia, nephropathia, neuropathia • Makroangiopathia: atherosclerosis, kardiovaszkuláris betegség I. 11

A gyermekkori DM gondozása • Rendszeres ellenőrzés ( Hb. A 1 c, növekedés, súlygyarapodás) • Otthoni önkontroll (glukométer) • Késői szövődmények szűrése (microalbuminuria, ABPM, szemészet ) • Egyéb autoimmun kórképek ( coeliakia, pajzsmirigy betegségek) • EDUKÁCIÓ (folyamatos)

„A cukorbetegségről tudásunk az utolsó években sokat fejlődött. Bizonyos adatok alapján talán joggal remélhetjük, hogy idővel megtaláljuk a pankreas ß-sejtjeinek hatásos védőanyagát, és ezzel elejét vehetjük majd a diabetes kifejlődésének. ” Hetényi Géza, 1958