A fmionok toxicitst befolysol tnyezk klcsnhats ltfontossg s
A fémionok toxicitását befolyásoló tényezők: • kölcsönhatás létfontosságú és toxikus fémek között • kölcsönhatás fémkötő fehérjékkel védelem a fémtoxicitással szemben toxikus fémkomplex • az életkor hatása (pl. magzati vagy öregkorban) • genetikai hatások
Fémek toxicitását befolyásoló tényezők: Életkor hatása Magzatkori hatások: • a placentán keresztül az ólom felszívódása igen gyors • Me. Hg átjut a placentán, a szervetlen higany alig • a placenta nem engedi át a kadmiumot, valószínűleg metallotioneinben kötve visszatartja Öregkori hatások: • menopausa és osteroporosis időszakában a csontban akkumulálódott ólom felszabadulása fokozódik • az ólom hem metabolizmusára gyakorolt hatása jelentősebb volt állatkísérletekben
Kölcsönhatás fémkötő fehérjékkel: Metallotioneinek A metallotioneinek az emberben, állatokban és növényekben (fitokelatinok) is megtalálható viszonylag kis molekulatömegű (6 -7 k. Da) fehérjék, melyek klaszter szerkezetben képesek szoft fémionokat (Cu. I, Zn. II, Cd. II, Hg 2 II, Hg. II, Ag. I és Co. II) megkötni. Kén- és fémtartalmuk igen nagy, 10% körüli értéket ér el. Általában két klaszterből (3 M-3 S és 4 M-5 S) épülnek föl, ahol a fémionok Cys-tiolátokon keresztül koordinálódnak. A polipeptid részre jellemző a Cys-X-Cys szekvencia ismétlődése, ahol X egy ciszteintől eltérő aminosavszekvenciát jelöl. Az ábra középső részén a 12 terminális és 8 híd ciszteinát oldallánc köt összesen 7 Cd 2+-iont, egy szék konformációjú [3 M-3 S] klaszterben (Cd 3 S 9) és egy adamantán konformációjú [4 M-5 S] klaszterben (Cd 4 S 11).
Kölcsönhatás fémkötő fehérjékkel: Metallotioneinek Alapfunkciójuk függ az élő szervezettől és a fehérjevariánstól: (1) Mint fémtárló molekulák elsősorban a réz és a cink homeosztázisában (fémionháztartásában) vesznek részt. (2) Mint méregtelenítő molekulák a nem kívánatos szoft fémionok (mint a Cd. II, a Hg. II, az Ag. I és az Au. I) eltávolításában aktívak. (3) Szintézisüket a létfontosságú Zn és Cu, de egyes toxikus fémionok is, mint a Cd indukálják. (4) Szervetlen-Hg igen, de szerves-Hg nem indukálja a metallotioneinek képződését.
Kölcsönhatás fémkötő fehérjékkel: Ólom vagy bizmut behatás esetén gyakran egy védekező fém-fehérje komplex képződik a sejtmagban a vese tubulusokban és ebben a formában kiválasztják ezen mérgező fémeket. Ezek a fehérjék Asp és Glu aminosavakban gazdagok; a fehérjék eredete eléggé bizonytalan. Alkohol: Ólom Nagyon hasonló biológiai hatásaik vannak: a hem bioszintézisére, a mitokondrium energia metabolizmusára, a máj funkcióira → közös biológiai folyamatokat támadnak. Higany Az etanol inhibiálja a katalázt és ezáltal a Hg méregtelenedési folyamatát.
Kölcsönhatás létfontosságú és toxikus fémionok között: Kalcium: • Pb: helyettesíti a kalciumot sok létfontosságú folyamatban: Ca/Na ATPpumpa; Ca-kötő fehérjékben (pl. a kalmodulinban helyettesíti) mitokondriumban gátolja a Ca 2+ felvételét • csökkenti a Ca 2+ felvételét a GI (gasztrointesztinális) traktusban Cink: • Pb: növeli a cink kiválasztást a cinkhiány fokozza az ólom felvételét az ólom helyettesíti a cinket egyes cinktartalmú enzimekben (d-aminolevulinsav) • Cd, Hg: a cink csökkenti a Cd 2+ és a Hg 2+ nefrotoxikusságát a metallotionein képződés indukcióján keresztül
Fémek eloszlása a biológiai rendszerekben: Fémionok: [M(H 2 O)n] (pl. alkáli, alkáliföldfém) bioligandumokkal gyenge kölcsönhatásra képesek átmenetifémek nem, mert kölcsönhatnak (hard-szoft) Kis molekulatömegű (l. m. m) fémkomplexek: [MLn]; [ML 1 L 2] labilis, dinamikus egységek mobilis transzporter molekulák a fémion szervezetben való eloszlását biztosítják Nagy molekulatömegű (h. m. m) fémkomplexek: pl. ferritin, cink-ujj fehérjék kevésbé labilisak, specifikus kötődés a fémion nehezebben mobilizálható belőlük Fémionok, l. m. m fémkomplexek egy része a biomolekulák működését koordinációjuk révén megzavarja → toxikus hatás
A toxikus anyagok kockázati becslése: A kockázatbecslés a toxikus anyagok egészségre gyakorolt kockázati értékelésével foglalkozik és vizsgálja a: • veszély azonosítását (a megtámadott szervet, a populációt, a hatásokat, behatás módját) • dózis-válasz összefüggést (kvantitatív összefüggést keres a behatás mennyisége, mértéke, tartama és az okozott hatás között) • behatás becslését (a populáció meghatározása, a dózis és a forrás megbecslése a behatás körülményeitől függően: biomonitorozás, a behatás modellezése) • kockázat jellemzését (a hatás valószínűségének és természetének kvalitatív vagy kvantitatív jellemzése; a kockázatbecslés bizonytalanságának az értékelése)
A veszély azonosítása • a behatás ideje: akut, krónikus • a behatás módja/útja: belégzés, emésztés • az érintett populáció: gyermekek, férfiak, nők A kritikus hatás azonosítása As szerves-As: bizonyos tengeri élőlényekben sok fordul elő, emberi szervezetre nem ártalmas mert könnyen kiválasztja szervetlen-As: karcinogén (belélegezve tüdőrákot okoz; szájon át bejutva bőr- és egyéb rákfajtákat idéz elő) Hg szerves-Hg: igen toxikus és az idegrendszere hat szervetlen-Hg: kevésbé toxikus és a vesét támadja meg
Pb különösen veszélyes magzatokra, újszülöttekre és gyerekekre (neurotoxikus) nagyobb koncentrációban férfiakban terméketlenséget idéz elő, nőknél neurológiai zavarokat okoz (? ) A toxikus anyag kémiája: Pb. S – galenit (ólomérc) rosszul oldódik, bányászokra veszély Pb. O – jobban oldódik, könnyebben felszívódik (benzin ólmozása) Az utóbbi 15 évben jelentősen csökkent a környezetünk ólomterhelése: tudunk tenni a környezet védelme érdekében!
Dózis–válasz összefüggés: Fémekre a dózis-válasz összefüggés gyakorta összetett, mivel a fémek egy része létfontosságú hatással is bír egy adott koncentrációtartományban, ezért szemléletesebben fejezi ki a dózis-hatás összefüggést a pozitív fiziológiai hatást mutató diagram.
Dózis–válasz összefüggés: Fémekre a dózis-válasz összefüggés gyakorta összetett, mivel a fémek egy része létfontosságú hatással is bír egy adott koncentrációtartományban, ezért szemléletesebben fejezi ki a dózis-hatás összefüggést a pozitív fiziológiai hatást mutató diagram.
Dózis–válasz becslés karcinogén fémekre:
A behatás becslése: A populáció becslése: Nagy As koncentráció az ivóvízben (az USA nyugati partvidéke, Chile, Mexikó, Argentína, Taiwan; Magyarországon: Békés, Csongrád megye egy része ) A forrás becslése: • Biomonitorozás: A fémeket viszonylag könnyű azonosítani és kvantitatívan mérni a különböző biológiai anyagokban (vizelet, vér plazma, tej, haj, fogak, csontok, egyéb szervek) mivel metabolikus változásokon nem nagyon mennek át. Fémek eloszlása és akkumulálódása a szervekben • Modellezés: Lehetséges esetekre vonatkozó hatás és farmakokinetiai becsléseket adnak. A modellek egyes becsült részletei valós adatokkal validálhatók.
Az O’Flaherty ólom modell levegő táplálék víz talaj/por táplálékfelvétel belélegzés felszívódás a bélből felszívódás a tüdőből teljes felszívódás vérplazma vörösvértestek csontok vese máj egyéb szöveti perfúzió kiválasztás a vizeletbe kiválasztás a székletbe
A kockázat jellemzése: Egy konkrét esetre vonatkozólag a kockázat jellemzése kiterjed: 1) A rákkeltő hatás nagysága a kockázatnak kitett populációban. 2) A rákkeltő hatás eloszlása a populációban. 3) Az egyének száma a különböző rákkeltő hatás kockázati szinteken. 4) A nem-rákos hatások valószínűsége és súlyossága az egyes hatásra fogékony populációkban. 5) A fémek közötti potenciális kölcsönhatások, aminek az egyének ki lehetnek téve. 6) Az általános értékelés kvalitatív és kvantitatív megbízhatósága. A kockázat jellemzésének a bizonytalanságra és a változékonyságra is ki kell terjednie.
A kockázatjellemzés bizonytalansága és változékonysága:
A kockázatjellemzés bizonytalansága és változékonysága: Konkrét példa: Arzén a talajban A környezetvédelmi hatóságok (pl. EPA az USA-ban) különböző szennyezettségi szintértékeket határoznak meg a veszélyeztetettség fokának megállapításához. Például a talaj As szennyezettsége okozta rák kockázatának becsléséhez (10 -6, 10 -5 és 10 -4) 30 éves behatás (6 év gyerekkor, 24 év felnőttkor) 350 nap/év gyerekkorban: 200 mg/nap; felnőttkorban: 100 mg/nap talajfogyasztás → 0, 37× 10 -6 -37× 10 -4 ppm As a talajban
A kockázatjellemzés bizonytalansága és változékonysága: Konkrét példa: Arzén a talajban Bizonytalanságai: • az As karcinogén hatásának népcsoporttól való függésének bizonytalansága (taiwani adatokat használtak az USA-ban) • ugyanazt a biohozzáférhetőségi faktort használták a számoláshoz, mint a víznél, ami azért nem megalapozott Következtetés: • a kockázatbecslés túlzó, bizonytalansága nagyon nagy, fölösleges költséges beavatkozásokat ír elő (pl. talajremediáció) Hasonlóan problematikus a vizek As-tartalmára vonatkozó szigorú EU előírás magyarországi automatikus alkalmazása.
- Slides: 19