A fjdalomcsillapts gygyszeres s nem gygyszeres mdjai WHO

A fájdalomcsillapítás gyógyszeres és nem gyógyszeres módjai. WHO lépcsők. Esetbemutatás: nociceptív fájdalom. Dr. Szok Délia & Dr. Tuboly Gábor SZTE ÁOK Neurológiai Klinika, Szeged Rezidens törzstanfolyam 2016 -17 -18 -19. november, Szeged

A fájdalom definíciója A fájdalom már fennálló (vagy potenciális) szöveti károsodással társuló (vagy ilyen károsodásra jellemző) kellemetlen szenzoros és emocionális tapasztalat/érzet/élmény. (IASP, 1973) A krónikus fájdalom: bio-pszicho-szociális-(spirituális) zavar International Association for the Study of Pain (1973, USA) Magyarországi Fájdalom Társaság (1996)

Magyarországi Fájdalom Társaság (1996) www. fajdalom-tarsasag. hu Margó Ede (1872 -1946) Zamárdi „A fájdalomnak az a sajátossága, hogy nem szégyelli ismételni magát. ” (Emil M. Cioran)

Fájdalmak csoportosítása Különböző szempontok szerint: • Akut vagy krónikus fájdalom • Tumoros vagy nem-tumoros • Szomatikus vagy viszcerális • Szöveti- vagy idegkárosodással járó • Fiziológiás vagy patológiás • Nociceptív vagy neuropátiás • Kevert

Fiziológiás fájdalom • Egy potenciálisan káros inger/noxa hatására (pl. égés, vágás, sérülés, stb. ) a perifériás nociceptor afferentációja aktiválódik • Figyelmeztető jel • Védő funkció (a túlélés szempontjából) • Hasznos

Patológiás fájdalom • A szomatoszenzoros idegrendszer adaptációs zavara – Az idegrendszer érzékenysége a károsodást követően megváltozik (nem tér vissza eredeti állapotába) • Nem hasznos

Nociceptív fájdalom • A nociceptív rendszer normális aktivációja során jön létre • Szövetkárosodás (mint noxa) indíthatja el a folyamatot • Általában akut fájdalom

Neuropátiás fájdalom • A szomatoszenzoros idegrendszer primér morfológiai vagy funkcionális károsodása következtében jön létre • Típusai: – perifériás – centrális vagy • Krónikus fájdalom (3 hónapnál hosszabb ideje fennáll)

CENTRUM <--------------- PERIFÉRIA A fájdalom anatómiája • • Nociceptorok (fájdalomérző receptorok) Vékony velőhüvelyes A -rostok és velőtlen C-rostok Gerincvelő: szürkeállomány hátsó szarv Felszálló pályák (tractus spino-thalamicus) – Leszálló (gátló és facilitáló!) pályák • Agy: – Talamusz – Parietális lebeny (primér érző központ) – Limbikus rendszer (Temporális lebeny) – Prefrontális kortex – Cingulum (ACC)

A fájdalom processzálódás agyi régiói Insular cortex Prefrontal cortex Anterior cingulate cortex Hippocampus Amygdala Apkarian AV et al. Eur J Pain 2005; 9: 463– 484. Brain image courtesy of ATI.

Nociceptív fájdalom kezelése NSAID-okkal

Hatásmechanizmus • Prostaglandin mediált • Arachidonsav prostaglandin • COX 1/COX 2 • Nem prostaglandin mediált • • nuclear factor-kappa B (NF-k. B) activator protein (AP)-1 nitrogén monoxid szintézis (NO-c. GMP-K+) (indomethacin nem) granulocyta migráció (L-selectin)

NSAIDs: COX-2 szelektivitás

Általános tudnivalók Dózis/napi adagolás • • minél ritkább annál jobb – napi 1 x legalacsonyabb hatásos dózis – kombinációban ne!!!! Labor kontroll • vérkép, máj-, vesefunkció Interakciók – direkt / indirekt (protein-bound – phenitoin, warfarin) • • ACE-gátlók ATP/OAC – aspirin TAG hatása , INR Steroid – GI ulcus SSRI – GI toxicitás Mellékhatások

NSAIDs: GI vérzés rizikó

GI vérzés megelőzése • Rizikó felmérés GI ulcus az anamnesisben kettős TAG kezelés tartósan antikoagulált Vagy kettő igaz az alábbiakból ≥ 60 év steroiddal kezelt dyspepsia/GERD tünetek • H. Pylori eradikáció • COX-2 – csökkent rizikó • PPI / misoprostol (PGE analóg)

Kardiovaszkuláris rizikó APPROVe study 2005 (Bresalier RS, Sandler RS, Quan H. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med) AMI, hirtelen szívhalál, hypertonia, stroke Mechanizmus • COX-2 gátlás, endotél funkció, oxidatív stressz, volumen retenció, hypertenzió Befolyásoló tényezők 1. COX-2 szelektivitás, 2. dózis hatékonyság, 3. plazma felezési idő, 4. vérnyomás 5. Kölcsönhatás ASA-val

NSAIDs: CV rizikó

Neuropátiás fájdalom Definíció: A szomatoszenzoros idegrendszer primér morfológiai vagy funkcionális károsodása következtében jön létre • Perifériás vagy centrális neuropátiás fájdalom • Az életminőséget jelentősen rontó krónikus fájdalom szindróma • Jelentős társadalmi-gazdasági teher • Heterogén betegségcsoport • Elkülönülő klinikai entitás – számos különböző okkal

Neuropátiás fájdalom feltételezett patomechanizmusai • Perifériás szenzitizáció Akut, kémiailag indukált funkcionális plaszticitás, amely a magas ingerküszöbű nociceptorok → alacsony ingerküszöbű érzőneuronok átalakulását eredményezi. → „Gyulladásos leves” (prosztaglandin, bradikinin, serotonin, interleukinok, TNF, stb. ) • Centrális szenzitizáció A repetitív ingerekre adott habituáció hiánya, és ezáltal → kortikális hiperexcitábilis állapot létrejötte

Neuropátiás fájdalom jellemzői → FÁJDALOM: Lokalizáció, kvalitás, kvantitás • Lokalizáció: – Végtagok (pl. diabeteses polyneuropathia) – Törzs (pl. postherpeses neuralgia) – Arc (pl. trigeminus neuralgia) • Kvalitás: Szenzoros tünetek/Érzészavar: – pozitív (pl. paresztézia) és negatív (pl. hipesztézia) – spontán vagy stimulus-függő (mechanikus, termikus, kémiai) v állandó égő érzés (főleg éjszaka) vagy v intermittálóan nyilalló vagy lancináló fájdalom (neuralgia) v dizesztézia vagy paresztézia v Allodynia • Kvantitás (fájdalombecslő skálák) Szubjektív érzet !!

A krónikus fájdalom intenzitása Stádiumok Csekély érintettség I. fokozat Erős érintettség Enyhe fájdalom II. fokozat Erős fájdalom III. fokozat Mérsékelt korlátozottság IV. fokozat Nagyfokú korlátozottság Funkcionális KF Diszfunkcionális KF Korff M et al Pain 1992

PERIFÉRIÁS neuropátiás fájdalom okai Etiológia Betegségek Autoimmun Vasculitis, Guillain-Barre syndroma Infektív Herpes zoster, HIV infekció, Borreliosis Metabolikus Diabetes mellitus Toxikus Alkohol, vegyszerek, mérgezések, kemoterápia Poszt-traumás Idegsérülés Tumoros Paraneopláziás szindróma Vaszkuláris Ischaemiás neuropátia Poszt-operatív Poszt-amputációs Herediter HSMN (CMTN) Idiopátiás Trigeminus neuralgia Ideg-kompressziós Alagút szindróma, isiász

CENTRÁLIS neuropátiás fájdalom okai CEREBRÁLIS okok SPINÁLIS okok Stroke Vérellátási zavar (vascularis) Sclerosis multiplex Gyulladás (encephalitis) Gyulladás (myelitis) Tumor Trauma

Neuropátiás fájdalom - komorbid tényezők • • Szorongás Hangulatzavar Alvászavar Szociális izolálódás →→ „Fájdalom-személyiség” ØKrónikus fájdalom szindróma

NEUROPÁTIÁS FÁJDALOM: etiológia PERIFÉRIÁS (multi)fokális PERIFÉRIÁS generalizált CENTRÁLIS KEVERT PHN Metabolikus Stroke (thalamus, agytörzs) Krónikus hátfájás, derékfájás Post-mastectomiás Post-thoracotomiás Hegfájdalom Gyógyszerhatás Gerincvelő sérülés Tumoros fájdalom Fantomfájdalom, Csonkfájdalom (Poszt)Infekciós/Immun SM CRPS TN Örökletes Syringomyelia Radiculopathiák Post-discectomiás Toxikus Post-traumás Malignoma Alagút szindrómák (DM, alkohol, hypothyreosis, vitaminhiány) (kemoterápia, antivirális, disulfiram, isoniazid, nitrofurantoin, kloramfenikol) (CIDP, Borrelia, HIV) (amyloidosis, Fabry-kór, CMTN) (akrilamid, arzén, thallium) (paraneoplasiás syndroma)

NEUROPÁTIÁS FÁJDALOM: epidemiológia NF előfordulása: az európai populáció 7 -8%-ában / globálisan: 0. 9 -17. 9% PERIFÉRIÁS CENTRÁLIS NEUROPÁTIÁS FÁJDALOM Diagnózis Előfordulási Diagnózis gyakoriság Előfordulási gyakoriság Diabetes mellitus 20 -30% Syringomyelia 75% Postherpeses 7 -27% Gerincvelő sérülés 70% 5% Sclerosis multiplex 28% 0. 1 -0. 2/1000 Post-stroke állapot 8% neuralgia Traumás idegsérülés Trigeminus neuralgia

Trigeminus neuralgia • • • Prevalencia: 0. 1 -0. 2/1. 000 Incidencia: 5 -20/100. 000/év (60 év felett) Nő: férfi arány: 3: 2 Lokalizáció: inkább jobb oldali Komorbiditás: – artériás hipertenzió – Charcot-Marie-Tooth neuropátia – glossopharyngeális neuralgia (incidencia: 0. 7/100. 000/év) – sclerosis multiplex (20 x gyakoribb!) Manzoni GC, Torelli P. Neurol Sci

Trigeminus neuralgia "A" szintű hatékonyság carbamazepin "B" szintű hatékonyság oxcarbazepin Elsővonalbeli ajánlás carbamazepin, oxcarbazepin Másod- vagy harmadvonalbeli idegsebészeti eljárások ajánlás EFNS ajánlás, 2010

Életminőségi szempontok a fájdalmas neuropátia kezelésében • A gyógyszeres terápia megválasztásakor nem csak a RCT eredményein alapuló hatékonyságot kell figyelembe venni, hanem: • a hatékonyság/biztonságosság arányát és • a gyógyszer tolerálhatóságát is • emellett fontos a fájdalommal összefüggő komorbiditások (pl. alvászavar, hangulatzavar) és az életminőség értékelése A neuropátiás fájdalom diagnosztikájának és gyógyszeres kezelésének szakmai irányelvei. Neurológiai Szakmai Kollégium 2007.

Fájdalom kezelése: Fájdalomcsillapítás WHO ajánlás

WHO fájdalom lépcsők 1. minor analgetikumok: non-opiodok (paracetamol, NSAIDs) 2. major analgetikumok: enyhe opioidok 3. major analgetikumok: erős opioidok + adjuváns szerek: – antiepileptikumok – antidepresszánsok (TCAs, SNRIs) – egyéb • kapszaicin és lidokain (lokális) • ketamin, dextrometorfán, klonidin, baklofen • mexiletin, memantin, tizanidin • adenozin, kalcitonin, ondanszetron • 5 HT 3 -antagonisták, CCK-antagonisták

Neuropátiás fájdalom: Terápiás algoritmus Gyógyszeres kezelés (monoterápia / politerápia) • Antiepileptikumok – Gabapentin, Pregabalin • Antidepresszánsok – TCA (amitriptilin, nortriptilin, klomipramin, imipramin, desipramin) – SNRI (duloxetin, venlafaxin) • Opioidok – Tramadol – Morfin, Oxikodon • Topikális kezelés – Lidokain (5%) – Kapszaicin (8%) • Botulinum toxin +/- Nem gyógyszeres kezelés • Sebészi – Műtétek (idegblokádok) – Neuromoduláció, neurostimuláció • TENS • Fizioterápia • Pszichoterápia NSAID: nem !!!

Terápiás algoritmusok neuropátiás fájdalomban • Terápia-reszponderek • Terápia non-reszponderek/refrakterek • Farmakoreszponderek aránya: mérsékelt – aktív szerek mérsékelt hatékonysága – magas placebo-válasz – heterogén diagnosztikus kritériumok – fenotípus alcsoportok

Evidencia szintek (I-IV. ) I. szintű vizsgálat/bizonyíték: Megfelelő számú esetet magába foglaló, randomizált kontrollált klinikai vizsgálat, amelyben az alkalmazott módszerek miatt kicsi a szisztematikus hiba (az ún. torzítás) lehetősége. II. szintű vizsgálat/bizonyíték: Az eredmények jó minőségű kohorsz vagy eset-kontroll vizsgálatok szisztematikus irodalmi áttekintéséből, vagy olyan jó minőségű kohorsz vagy eset-kontroll vizsgálatokból származnak, melyekben nagyon alacsony a szisztematikus hiba és a zavaró hatások esélye, vagy olyan randomizált kontrollált vizsgálat, mely nem minden szempontból kifogástalan módszertannal készült. III. szintű vizsgálat/ bizonyíték: Minden egyéb kontrollált vizsgálat (ideértve például az ún. „történelmi kontroll” csoport alkalmazását, vagy az önkontrollos vizsgálatokat is). IV. szintű vizsgálat/bizonyíték: Kontroll nélküli vizsgálatok, esetsorozatok, esetismertetések, szakértői vélemények. Brainin M et al. Guideline Standards Subcommittee of the EFNS Scientific Committee. Eur J Neurol 2004; 11: 577 -581.

Ajánlások erőssége „A” szintű: Az adott beavatkozás hatásossága egyértelműen bizonyított. (legalább egy I. szintű vagy legalább két II. szintű vizsgálat egybehangzó eredménye támasztja alá) „B” szintű: Az adott beavatkozás hatásossága valószínű. (legalább egy II. szintű vagy legalább három III. szintű vizsgálat egybehangzó eredménye támasztja alá) „C” szintű: Az adott beavatkozás hatásossága lehetséges. (legalább két III. szintű vizsgálat meggyőző és egybehangzó eredménye támasztja alá) Brainin M et al. Guideline Standards Subcommittee of the EFNS Scientific Committee. Eur J Neurol 2004; 11: 577 -581.

Terápiás ajánlások (Evidence based medicine) • I. osztályú (A szintű) bizonyíték: Egy vagy több randomizált kontrollált klinikai vizsgálat és ezek metaanalízisén alapuló bizonyíték • II. osztályú (B szintű) bizonyíték: Megfigyelésen alapuló jól tervezett klinikai vizsgálatok, kontrollcsoporttal • III. osztályú (C szintű) bizonyíték: Szakértői véleményeken vagy esetismertetéseken alapuló eredmények

Neuropátiás fájdalom kezelése Terápiás ajánlások

Gyógyszer Hatásmechanizmus Mellékhatás TCAs Monoamin reuptake gátló, Na-ioncsatorna blokkoló, Anticholinerg Szomnolencia Amitriptylin: Antikolinerg 25 -150 mg/nap hatások Testsúlynövekedés Strong First-line SNRIs Serotonin és noradrenalin reuptake gátló Hányinger Strong First-line CACNα 2δ ligandok FF Ca-ioncsatornán keresztüli centrális szenzitizáció gátlás (veseelégtelenség: Gabapentin: csökkentett dózis) 1200 -3600 mg/nap Pregabalin: 150 -600 mg/nap Topical: 5% lidocain tapasz 8% capsaicin tapasz Adagolás Evidenciaszint (GRADE) Duloxetin: 60 -120 mg/nap Venlafaxin: 150 -225 mg/nap Strong First-line Csak PNF-ban! Weak (PNF) Second-line (First-line in elderly) Na-ioncsatorna gátló Erythema Rash Lidocain: 1 -3 tapasz/nap TRPV 1 agonista Erythema Viszketés Fájdalom Capsaicin: 1 -4 tapasz (30 -60 percig) 3 havonta Weak (PNF) Second-line Attal, Bouhassira Pain 2015

Gyógyszer Hatásmechanizmus Mellékhatás Adagolás Evidenciaszint (GRADE) Opioidok Mu-receptor agonista Hányinger/Hányás Székrekedés Szédülés Szomnolencia Tramadol: 50 -400 mg/nap Weak Second-line Lokális fájdalom Bo. NTA: 50 -300 U 3 havonta Botulinum toxin A ACh release gátló NMJ blokkoló Morfin, Oxycodon: Weak 10 -15 mg 4 óránként – Third-line 300 mg/nap Csak PNF-ban! Weak Third-line Attal, Bouhassira Pain 2015

Farmakoterápia neuropátiás fájdalomban (metaanalízis, n=229 RCT) Gyógyszer NNT (50% pain relief) 95% CI SNRIs (duloxetin) 6. 4 5. 2 -8. 4 Pregabalin 7. 7 6. 5 -9. 4 Gabapentin (ER, enacarbil) 7. 2 5. 9 -9. 2 Capsaicin 8% patch 10. 6 7. 4 -19. 0 Amitriptyline (TCA) 1. 8 Opioidok, tramadol Bo. NTA ------ Finnerup, Attal et al Lancet Neurol 2015

NNTs of antidepressants in neuropathic pains

Farmakoterápia neuropátiás fájdalomban (metaanalízis, n=229 RCT) Szempontok Gyógyszerek Hatékonyság TCAs, SNRIs, pregabalin, gabapentin, opioidok, tramadol, capsaicin 8% (kivéve: lidocain) Biztonságosság és tolerálhatóság Topikális szerek (lidocain, capsaicin) Költség (ár) TCAs, tramadol Finnerup, Attal et al Lancet Neurol 2015

Farmakoterápia neuropátiás fájdalomban (metaanalízis, n=229 RCT) Ajánlás (GRADE) Gyógyszerek Erős ajánlás (Elsővonalbeli terápia) TCAs SNRIs Pregabalin Gabapentin Gyenge ajánlás (Másodikvonalbeli terápia) Lidocain tapasz (csak perifériás NF-ban) Capsaicin 8% tapasz (csak perifériás NF-ban) Tramadol Gyenge ajánlás (Harmadikvonalbeli terápia) Erős opioidok Botulinum toxin A (csak perifériás NF-ban) Finnerup, Attal et al Lancet Neurol 2015

Farmakoterápia neuropátiás fájdalomban (metaanalízis, n=229 RCT) Elsővonalbeli ajánlás AEDs SNRIs TCAs Ajánlott napi dózis Pregabalin 300 -600 mg/nap (bid) Gabapentin (ER, enacarbil) 1200 -3600 mg/nap (tid) Duloxetin 60 -120 mg/nap (sid) Venlafaxin (ER) 150 -225 mg/nap (sid) TCAs 25 -150 mg/nap (sid vagy bid) Finnerup, Attal et al Lancet Neurol 2015

Farmakoterápia neuropátiás fájdalomban (metaanalízis, n=229 RCT) Inconclusive recommendations or Weak/strong recommendations against use Combination therapy Cannabinoids Capsaicin cream Clonidine (topical) (sympatholyticum) (centrally acting α 2 adrenergic receptor agonist and imidazoline receptor agonist) AEDs (CBZ/OXC, LCM, LTG, LEV, TOP, VPA, ZON) Mexiletine (SCN blocker) NMDA antagonists SSRI Tapentadol (opioid analgesic) (mu-receptor agonist, NARI) Finnerup, Attal et al Lancet Neurol 2015

EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain (2010 revision) Most large RCTs for: - painful diabetic neuropathy (PDN) - postherpetic neuralgia Drugs generally have similar (modest) efficacy in various conditions, except: in trigeminal neuralgia, chronic radiculopathy and HIV neuropathy. Level A evidence: - tricyclic antidepressants (TCA), pregabalin, gabapentin, tramadol and opioids (in various conditions) - duloxetine and venlafaxine (SNRI), topical lidocaine and capsaicin patches (in restricted conditions) Combination therapy: - gabapentin-TCAs and gabapentin-opioids (level A) Conclusions: There are still too few large-scale comparative studies. For future trials: to assess comorbidities, quality of life, symptoms and signs with standardized tools and attempt to better define responder profiles to specific drug treatments. Attal, Cruccu et al Eur J Neurol 2010

Fájdalmas diabéteszes neuropátia (PDN) "A" szintű hatékonyság duloxetin, gabapentin, pregabalin, oxycodon, tramadol, TCAs, venlafaxin "B" szintű hatékonyság dextromethorphan Elsővonalbeli ajánlás duloxetin gabapentin pregabalin TCAs venlafaxin Másod- vagy harmadvonalbeli ajánlás opioidok tramadol EFNS ajánlás, 2010

PDN kezelése PDN: may be present in as many as 1 in 5 patients with diabetes. • Treatment of PDN is based on 3 major approaches: – intensive glycaemic control and risk factor management – treatments based on pathogenetic mechanisms – symptomatic pain management • Guidelines recommendations in PDN: – – antidepressants: amitriptyline and duloxetine (FDA, 2004) GABA-analogues: gabapentin and pregabalin (FDA, 2004) opioids: tapentadol ER (FDA, 2012) topical agents (capsaicin) • Pathogenetic treatments: – α-lipoic acid (stems reactive oxygen species formation) – benfotiamine (prevents vascular damage in diabetes) – aldose-reductase inhibitors (reduces flux through the polyol pathway) • Potential candidates: – – Nav 1. 7 (SCN) antagonists N-type calcium channel (CACN) blockers NGF antibodies angiotensin II type 2 receptor antagonist (ARB) Javed S et al Ther Adv Chronic Dis 2015

Nemzetközi terápiás irányelvek: pregabalin The European Federation of Neurological Societies (EFNS) 20101 PREGABALIN elsővonalbeli szerként ajánlott*: · Diabéteszes neuropátiában (A-szintű evidencia) · Posztherpeszes neuralgiában (A-szintű evidencia) · Centrális NP fájdalomban (A-szintű evidencia) La Societé Française d’Etude et de Traitement de la Douleur (SFETD) 20103 · A pregabalin elsővonalbeli szerként ajánlott a neuropátiás fájdalom kezelésére* The Canadian Pain Society (CPS) 20075 · A pregabalin elsővonalbeli fájdalomcsillapító szerként ajánlott a krónikus neuropátiás fájdalom kezelésére* European Society for Medical Oncology (ESMO) 20102 · A pregabalin adjuvánsként ajánlott a daganatos fájdalommal összefüggő neuropátiás fájdalom kezelésére* Clinical Resource Efficiency Support Team (CREST) 20084 · A pregabalin elsővonalbeli szerként ajánlott neuropátiás fájdalomban* The International Association for the Study of Pain (IASP) 20106 · A pregabalin elsővonalbeli szerként ajánlott neuropátiás fájdalomban* 1. Attal N, et al. Eur J Neurol. 2010; 17(9): 1113 -e 88. 2. Jost L, Roila F. Ann Oncol. 2010; 21(Suppl 5): v 257 -v 260. 3. Martinez V, et al. Douleurs. 2010; 11: 3 -21. 4. CREST. Guidelines on the management of neuropathic pain. 2008. 5. Moulin DE, et al. Pain Res Manag. 2007; 12(1): 13 -21. 5 6. Dworkin RH, et al. Mayo Clin Proc. 2010; 85(Suppl 3): S 3 -S 14.

AAN terápiás irányelv: Diabéteszes neuropátiás fájdalom (PDN) Bril V et al. Neurology 2011

BOTULINUM TOXIN terápia neuropátiás fájdalomban Effective Likely effective NOT proved to be effective Postherpetic neuralgia Trigeminal neuralgia Occipital neuralgia Post-traumatic neuralgia Complex regional pain syndrome (CRPS) Painful diabetic neuropathy (PDN) Oh H-M, Chung ME Toxins 2015; 7: 3127 -3154.

Hazai ajánlások: Neurológiai Szakmai Kollégium és Magyarországi Fájdalom Társaság Neuropátiás fájdalomban a hatékonyság vonatkozásában legmagasabb szintű evidenciával ill. ajánlással rendelkező gyógyszerek: • duloxetin • gabapentin • pregabalin (A szintű ajánlás) Klinikai Irányelvek Kézikönyve Neurológiai Útmutató 2011. december Klinikai Irányelvek Kézikönyve Analgetikai Útmutató 2011. november

Hazai ajánlások: Belgyógyászati Szakmai Kollégium és Magyar Diabetes Társaság A panaszokat okozó diabéteszes neuropátiás fájdalom (PDN) tüneti kezelésében helye van: • duloxetin • gabapentin • pregabalin (A szintű ajánlás) adásának, mert alkalmazásuk során a fájdalom csökken. Klinikai Irányelvek Kézikönyve Anyagcsere -Endokrinológiai Útmutató 2011. április

Anti-neuropátiás szerek Elsővonalbeli ajánlások: • Gabapentin (AED) - GORDIUS® • Pregabalin (AED) - LYRICA® • Amitriptilin (TCA) - TEPERIN® • Klomipramin (TCA) - ANAFRANIL® • Duloxetin (SNRI) - CYMBALTA® • (Venlafaxin/SNRI) - VELAXIN® • Carbamazepine (AED) - TEGRETOL® – Trigeminus neuralgia (+) • (Oxcarbazepine/AED) - TRILEPTAL®

Gabapentin Antiepileptikum • Feszültségfüggő Ca 2+ ioncsatorna alfa 2 delta alegységéhez kapcsolódik (a gerincvelői Rexed I-II. laminában, a nociceptorok centrális végződéseiben) • • Centrális szenzitizáció befolyásolása révén hat Ajánlott dózis: napi 1200 -3600 mg (napi 3 x) Dózis-titrálás Jó tolerálhatóság Kedvező mellékhatás-profil Elenyésző gyógyszer-interakció Rendelhetőség: eü. emelt 90% (BNO: G 6320)

Gabapentin 4. 1. Terápiás javallatok: • Epilepszia • Neuropátiás fájdalom A gabapentin perifériás neuropátiás fájdalom (pl. fájdalmas diabéteszes neuropathia és posztherpeszes neuralgia) kezelésére javasolt felnőtteknek. http: //www. pharmindex-online. hu

Pregabalin Antiepileptikum (GABA-analóg) • KIR hiperexcitábilis neuronok Ca 2+ ioncsatorna alfa 2 delta alegységéhez kapcsolódik • Gátolja a Ca 2+ beáramlását az idegsejtekbe • Neurotranszmitterek (pl. noradrenalin, substance P) felszabadulását csökkenti • Ajánlott dózis: napi 150 -600 mg (napi 2 x) • Rendelhetőség: eü. emelt 90% (BNO: G 6320)

Pregabalin 4. 1. Terápiás javallatok: • Neuropátiás fájdalom A pregabalin perifériás és centrális neuropátiás fájdalom kezelésére ajánlott felnőtteknek. • Epilepszia • Generalizált szorongás http: //www. pharmindex-online. hu

Amitriptilin Triciklikus antidepresszáns – – • • • Na+/Ca 2+ ioncsatornák Monoaminok (5 HT, NA, m. ACh, H 1)-reuptake gátlása (nem szelektív) Opioid-hatás NMDA-receptor antagonista hatás Csökkenti a perifériás szenzitizáció mértékét Erősíti a gerincvelői hátsó szarvi gátló folyamatokat Ajánlott napi dózis: 25 -150 (75) mg (napi 1 x - este) Mellékhatásai: antikolinerg, hisztaminerg, szedatív Kontraindikált: – (zárt zugú) glaukóma, prosztata-betegség – akut szívinfarktus, szívritmuszavar (QT↑) • Rendelhetőség: eü. emelt 90% (BNO: G 6320, G 6290)

Amitriptilin 4. 1. Terápiás javallatok: • Depresszió • Krónikus neuropátiás fájdalom kezelése (pl. postherpeses neuralgia) • Migrénes fejfájás profilaxis http: //www. pharmindex-online. hu

Amitriptilin Ellenjavallatok: - MAO-gátló terápia - Myocardiális infarctus utáni akut szakasz - Szívritmuszavar - Súlyos vese-, májkárosodás - Szűkzugú glaucoma - 12 év alatti életkor - Terhesség és szoptatás alatt Relatív ellenjavallatok (általában nem alkalmazható): - Prostata hypertrophia - Nagyfokú obstipáció - Vizelet retenció - Phaeochromocytoma - Acut porphyria

Klomipramin Triciklikus antidepresszáns 4. 1. Terápiás javallatok (felnőttek): • Különféle eredetű és tünetű depressziós állapotok, pl. - endogén, reaktív, neurotikus, organikus, larvált és involuciós formák; - schizophreniával és személyiségzavarokkal társult depresszió; - kezdődő szenilitás, vagy szenilitás, krónikus fájdalom zavar és idült szomatikus betegségek következtében fellépő depressziós szindrómák; - reaktív, neurotikus vagy pszichopathiás természetű depressziós hangulatzavarok • Kényszeres zavarok • Fóbiák és pánikrohamok • Narcolepsiát kísérő cataplexia • Krónikus fájdalom zavar http: //www. pharmindex-online. hu

Duloxetin Antidepresszáns (SNRI) • Szerotonin (5 HT) és noradrenalin (NA) reuptake gátló hatás • Perifériás és centrális szenzitizációt befolyásolja • A krónikus neuropátiás fájdalom komorbid tényezőire (hangulatzavar) is kedvező hatású • Ajánlott dózis: napi 60 -120 mg (napi 1 x) • Rendelhetőség: eü. emelt 90% (BNO: G 6320)

Duloxetin 4. 1. Terápiás javallatok (felnőttek): • Major depresszív zavar • Diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom (PDN) • Generalizált szorongás http: //www. pharmindex-online. hu

Carbamazepine Antiepileptikum 4. 1. Terápiás javallatok: • Idiopathiás és sclerosis multiplex okozta trigeminus neuralgia (típusos, atípusos) • Idiopathiás glossopharyngeus neuralgia • Fájdalmas diabeteses neuropathia (PDN) • Diabetes insipidus centralis. Neurohormonális eredetű polyuria, polydipsia Adagolása trigeminus neuralgiában: A kezdeti adag napi: 200 -400 mg. Ezt lassan kell emelni a fájdalommentes állapot eléréséig (általában napi 3 -4 -szer 200 mg-ig), majd folyamatosan csökkenteni a legalacsonyabb, de még hatékony fenntartó adagig. A maximális javasolt adag: 1200 mg/nap. A fájdalom enyhülésekor kísérletet kell tenni a kezelés fokozatos abbahagyására, amíg újabb roham nem jelentkezik. Adagolása fájdalmas diabeteses neuropathiában (PDN): A szokásos napi adag: 2 -4 -szer 200 mg. http: //www. pharmindex-online. hu

Gyógyszeres terápia Fontos szempontok: • Milyen gyógyszert ? • Mekkora dózisban ? alkalmazunk • Mennyi ideig ? • On-label alkalmazás • OEP felírhatóság (ár) • Monoterápia vagy kombinált terápia • (Farmakorezisztencia) • A beteg hosszútávú követése, gondozása

Neuropátiás fájdalom: Terápiás lépcsők 1. antidepresszáns (TCA, SNRI) vagy antiepileptikum (monoterápia) 2. antidepresszáns (TCA, SNRI) + antiepileptikum (kombinált terápia) 3. + opioid 4. + egyéb

Esetbemutatás: Nociceptív fájdalom • Traumás fájdalom – traumatológus • Gyulladásos fájdalom – reumatológus • Arthritises fájdalom • Sacroileitises fájdalom • Lumbago, lumboischialgia – neurológus

Esetbemutatás: Neuropátiás fájdalom 63 éves nő • Anamnézis: – 2, 5 éve: testszerte nagyon erős (VAS: 8/10) fájdalom „fájnak az izmaim, az ízületeim, mindenem” + enyhe vizelettartási zavar + alvászavar – nem cukorbeteg, nem alkoholista – sokat fogyott a 2, 5 év alatt – Terápia: sok és sokféle fájdalomcsillapító (NSAID-ok, tramadol) • Veszélye: analgetikum-abúzus !! • Neurológiai státusz: – Gócjele nincs. Testszerte allodynia. • Részletes (neurológiai) kivizsgálás: – – cukorterhelés: neg. tumorkutatás (pl. endoscopiák): neg. MR (koponya+gerinc), PET-CT, ENG, EMG: neg. CK, TSH, autoimmun laborok, stb. : neg. • 1. diagnózis: Szomatizáció (F 4120) – Terápia: antidepresszáns (SSRI), anxiolitikum nincs javulás • 2. diagnózis: Neuropátiás (perifériás) fájdalom (R 5290) – Etiológia: nem ismert (idiopátiás) – Terápia: TCA (amitriptilin: este 50 mg) 3 hét után panaszmentes!

Összefoglalva • Anamnézis: „Ég, szúr, zsibbad, fáj…” • Fizikális vizsgálat: Érzészavarok: paraesthesia, dysaesthesia, allodynia • Ha az alapbetegség ismert: Diabetes mellitus, herpes zoster, paraneoplasia, kemoterápia, traumás idegsérülés; stroke, sclerosis multiplex, gerincvelőbetegség, stb. • Diagnózis: Neuropátiás fájdalom • Terápia: Antiepileptikumok (gabapentin, pregabalin) Antidepresszánsok (TCAs, SNRIs) Opioidok (tramadol) nem NSAID ! A feleslegesen és nagy mennyiségben szedett NSAIDok (OTC!) mellékhatásai és a gyógyszertúlhasználat veszélye!

Összefoglalva: Neuropátiás fájdalom kezelése Krónikus fájdalom szindróma Nehéz (multidiszciplináris) feladat Fájdalom-specialista / Fájdalom ambulanciák • Krónikus állapot • Komorbid tényezőkkel • Tüneti fájdalom (idegrendszeri alapbetegség egyik tünete) tüneti kezelés • A megelőzés fontossága (az alapbetegségek adekvát kezelése) • Edukáció, gondozás

Útravaló… • A neuropátiás fájdalom kezelése más, mint a nociceptív fájdalomé. • A diagnózis felállítása nem nehéz. • Típusos neuropátiás fájdalomtünetek esetén: speciális fájdalomcsillapító hatású - ún. anti-neuropátiás szerek (antidepresszánsok, antiepileptikumok) adása javasolt.

Irodalomjegyzék • • Géher Pál: Az NSAID-ok alkalmazásának szempontjai. Háziorvos Továbbképző Szemle 2016; 21(7): 449 -454. Finnerup NB et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2015; 14: 162 -173. Attal N, Bouhassira D. Pharmacotherapy of neuropathic pain: which drugs, which treatment algorithms? Pain 2015; 156: S 104 -S 114. Budai E. Neuropátiás fájdalom. In: Analgetikai útmutató (szerk. Hatfaludy Zs. ), Medition Kiadó, Budakeszi, 2011, pp. 44 -55. Attal N, Cruccu G, Baron R et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010; 17: 1113 -1123. Szok D, Tajti J, Vécsei L. Fájdalom szindrómák: neurológiai megközelítés. In: A neuropszichiátria hazai gyakorlata (szerk. Tariska P. ), White Golden Book, Budapest, 2006, pp. 136 -154. Beniczky S, Tajti J, Varga ET, Vécsei L. Evidence-based pharmacological treatment of neuropathic pain syndromes. J Neural Transm 2005; 112: 735 -749. http: //www. pharmindex-online. hu

Kísérleti terápiák • Anti-NGF (nerve growth factor) 1. Keringő NGF megkötése 2. NGF – trk. A kötés gátlása 3. trk. A gátlás 1. tanezumab, fulranumab, fasinumab 2. MNAC 13 (egér) ALE 0540 3. K 252 a (trk. A, B, C)

Köszönöm a figyelmet!