A fejldsi rendellenessgek genetikai httere s elltsa Dr
- Slides: 84
A fejlődési rendellenességek genetikai háttere és ellátása Dr. Fekete György Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Prezentációs tünet: Ajak- és szájpadhasadék (cheilo- gnathopalatoschisis)
A vizsgálat menete o Familiáris vagy sporadikus? o Családi anamnézis: más rokonnak van – e ajak/ szájpadhasadéka? o Családfa elemzés o Öröklésmenet
Izolált rendellenesség? o Alapos fizikális vizsgálat o Műszeres (képalkotó) vizsgálatok o Öröklésmenet: polygénes, mutifaktoriális modell szerint ismétlődő rendellenesség
Egyéb, újszülöttkorban felismerhető izolált fejlődési rendellenességek o Anencephalia o Csípőficam o Oesophagus- és bélatresiák
Spina bifida
Izolált rendellenességek o Pyelectasia (obstructiv uropathia) o Cong. vitiumok
Diaphragma hernia
Omphalocele
Van – egyéb társuló tünet? o Értelmi fejlődés elmaradása o Mozgás fejlődés elmaradása o Szervi tünetek: a máj, a vesék, a szív működési zavarai, endokrinológiai tünetek, immunológiai eltérések
Ha nem izolált rendellenesség… o lehet – e chromosoma aberratio?
A chromosoma rendellenességek gyanújelei o A koponya és arc alaki rendellenességei (craniofacialis dysmorphia) o Az értelmi fejlődés elmaradása o A mozgásfejlődés elmaradása o Több szervre kiterjedő rendellenességek o Minor anomáliák
Patau -, Edwards syndroma Klaus Patau 1908 -1975, John Hilton Edwards 1928 -2007 o Patau- syndroma (a 13 -as chromosoma trisomiája) o Edwards- syndroma ( a 18 -as chromosoma trisomiája)
Patau syndroma o o Mikrophthalmia Holoprosencephalia Mikrocephalia Corpus callosum agenesia
Patau syndroma o o Psychomotoros elmaradás Postaxialis hexadaktylia Szívhibák A vesék cystás elváltozásai
Edwards syndroma o o o Súlyos fejlődési elmaradás Mikrognathia Kamptodaktylia Dongaláb
Kamptodaktylia (fixált flexiós tartás) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati
Edwards syndroma o Szívhibák (VSD) o Patkóvese o Epilepsziás görcsök Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati
Wolf- Hirschhorn syndroma Ulrich Wolf 1933 - , Kurt Hirschhorn 1926 --
Dolichocephalia, magas homlok („görög sisak” ) o A kéz I. ujjának hypoplasiája
Wolf – Hirschhorn syndroma 4 p 16. 3 microdeletio Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati
Di. George syndroma 22 q 11. 2 microdeletio
Di. George syndroma, velocardiofacialis syndroma Angelo Mari Di. George 1921 -2009 o Jellegzetes arc o Mellékpajzsmirigy hypoplasia o Újszülöttkori hypocalcaemia o Hypothyreosis o Thymus aplasia o Immunhiányos állapot
Di. George syndroma o Aortaív és truncus fejlődési rendellenességek o Hallás zavar o Sérvek o Psychomotoros elmaradás o Pszichiátriai betegségek
Cornelia de Lange – Brachmann syndroma Cornelia Catharina de Lange 1871 - 1950, holland gyermekorvos Winfried R. Clemens Brachmann 1888 - 1969, német orvos Familiaris: 3 -as chromosoma hosszú kar részleges trisomiája NIPBL (delangin), 5 p 13. 1 deletio
A phenotypus feltűnő jellegzetességei o o o szájpad/ ajak hasadék synophrys (összenőtt, vastag szemöldök) mély elülső és hátulsó hajvonal vékony ajkak, „ponty” száj hosszú philtrum ptosis, myopia
Minor rendellenességek o Informatív morfogenetikai variánsok o Nem funkcionális, ártalmatlan, esztétikai eltérések - Epicanthus
Hypertelorismus
Mélyen ülő fül(ek)
Minor rendellenességek o Praeauricularis/auricularis bőrfüggelék
Minor rendellenességek o Polydactylia o Egyetlen flexiós redő a kéz V. ujján
Minor rendellenességek o „Négyujj”- redő o Clinodactylia
Minor rendellenességek o Számfeletti mamilla (polythelia) o A II. - III. lábujj részleges syndactyliája
Minor rendellenességek o Gótikus szájpad
Minor rendellenességek o Hasadt uvula o Újszülöttkori fog
Magzati alkohol syndroma o o o o ajak – szájpad hasadék mély, besüppedt orrgyök kis orr, előrenéző orrnyílásokkal alacsony homlok, hirsutismus e regióban mélyen elhelyezkedő fülek vékony felsőajak elsimult philtrum csökevényes mandibula
Korai agyi károsodás o Corticalis atrophia o Cerebellum hypoplasia o Corpus callosum agenesia o Basalis ganglionok károsodása
Kábítószerek o Amfetaminok (Ecstasy, metamfetamin/ice/, speed) Kis adagban nem okoznak veleszületett rendellenességet Folyamatos, nagy adagban: vitiumok, ajak- szájpad hasadék Egyéb teratogén hatásokkal (alkohol, dohányzás) együtt érvényesül, nehéz külön értékelni
Kötőszöveti rendellenességek o. Supravalvularis aorta stenosis o. A. pulmonalis stenosis o. Mitralis billentyű prolapsusa o. ASD, VSD
o. Sérvek o. Bél diverticulosis o. Vaskos ajkak o. Hangszalag lazasága
Williams- Beuren syndroma Elastin gén deletio: 7 q 11. 2 J. C. P. Williams 1930 -? , Alois Beuren 1919 -1984
Marfan syndroma o 1: 16000 -25000, a fibrillin-1 gén mutációi, 15 q 21. 1
Egyéb szervrendszerek rendellenességei o Csontok, izületek o Izomrendszer o Bőr és bőrfüggelékek
Egyetlen gén hibája miatt kialakuló kórképek gyanújelei o Általában több szervre kiterjedő tünetegyüttes o Ismételt családi előfordulás o A családban vérrokonok közötti házasság o Jellegzetes phenotypus
Veleszületett anyagcsere betegségek ellátása Dr. Fekete György Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Mi a szűrés? • • • Screening Kinyomoz, felkutat Kiválaszt Kiemel a tömegből Bizonyos jel alapján különbséget tesz A még tünetmentes betegség keresése (phenotypus prevenció)
Törvényi háttér Az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 81. §-a : „A szűrővizsgálatok célja a lakosság egészségének védelme és az egyén életminőségének, illetve élettartamának növelése a rejtett betegségek, az egyes betegségeket megelőző kórállapotok, valamint az arra hajlamosító kockázati tényezők korai – lehetőleg panaszmentes – szakaszban történő aktív felkutatásával és felismerésével. ”
1. számú melléklet a 19/2009. (VI. 18. ) EüM rendelethez 1. számú melléklet az 51/1997. (XII. 18. ) NM rendelethez Életkorhoz kötött szűrővizsgálatok 1. 0– 4 napos életkorban: • • teljes fizikális vizsgálat fejlődési rendellenességek szűrése testtömeg, testhossz, fejkörfogat mérése ideggyógyászat csípőficam szűrése érzékszervek (hallás, látás) veleszületett anyagcsere-betegségek
Szűrőprogramok • Hagyományos újszülöttkori szűrés • Kiterjesztett újszülöttkori szűrés, tandem tömeg spektrometria (MS/MS): kb. 50 anyagcsere zavar szűrése, Magyarországon: 26 • Németország: 14 , Ausztria: 29, Svájc: 6 • Magzati genetikai szűrés • Felnőttkori betegségek szűrése (mamma cc. , colon cc. , stb. )
Szekunder prevenció • A betegség megjelenésének megakadályozása. Hallás és csípőficam szűrés, az intrauterin genetikai diagnosztika is ilyen.
Primer prevenció • A betegség nem is jöhet létre • Pl. : heterozygota szűrés, genetikai tanácsadás, praeimplantációs genetikai vizsgálat – egészséges blasztoméra beültetése • Folsav profilaxis • Magzatot károsító tényezők kerülése
Primer prevenció
Mielőtt kivizsgálásra vállalkoznál, döntsd el: mit teszel, • ha 1/ pozitív, illetve • ha 2/ negatív lesz az eredmény Ha mindkét változatra ugyanúgy reagálnál, ne vállalkozz kivizsgálásra! (Murphy)
Újszülöttkori szűrés feltételei • • • Kezelés nélkül tartós károsodás Viszonylag gyakori kórkép Nincsenek jellemző újszülöttkori tünetek Megalapozott szűrő módszer Egyetértés abban, kiket kell kezelni A korai kezelés valóban megelőzi a súlyos tüneteket • A kezelés rendelkezésre áll mindenkinek
Módszertani követelmény • Specificitás: csak azt jelzi, aki tényleg beteg (nincs hamis pozitivitás) • Szenzitivitás: aki viszont beteg, azt mind biztosan jelzi (nincs hamis negativitás)
Súlyos betegségeket előzünk meg • • • Értelmi fogyatékosság Neurológiai tünetek Érzékszervi károsodások • Életminőség javul
Robert Guthrie (1916 - 1995) Szűrés: 1961
Anyagcsere szűrések hazánkban • Szabó Lajos dr. Szegeden 1968: PKU • • • PKU 1975 Galactosaemia 1976 Hypothyreosis 1982 Biotinidase hiány 1989 Tandem tömegspektrometria 2007
Hagyományos anyagcsere szűrések • Phenylketonuria (PKU, klasszikus forma, phenylalanin hydroxylase (PAH) hiány), 1: 10000, PAH gén mutációi, 12 q 22 / Biopterin anyagcsere zavar • Galactosaemia, 1: 35000 -60000, GALT gén mutációi, 9 p 13 • Biotinidase hiányos állapot, 1: 24000, BTD gén mutációi, 3 p 25 • Veleszületett hypothyreosis, 1: 3000
Tandem tömegspektrometria A különböző metabolitok ionokká alakítása után töltés/tömeg arányuk alapján szétválasztja a molekulákat
A hazai program • Két központ: SE I. Gyermekklinika, Szegedi Gyermekklinika • Aminosav acs. zavarok: PKU, jávorfaszörp betegség, tyrosinaemia I, II. típus, citrullinaemia I. típus, arginoszukcinát aciduria, homocisztinuria • Zsírsav oxidációs zavarok (6 betegség) • Organikus savak metabolizmusának zavarai (9 betegség)
Vérvétel körülményei • Szülészeti osztályon a 48. és 72. életóra között (max. szenzitivitás és specificitás: 2 – 6 nap) • Ha a gyermek nem kapott legalább 60 ml. anyatejet, vagy a vérvétel a 48. óra előtt történt, ismétlés kell 5 -7 napos kor között • Szülő írásos nyilatkozata • Otthon született gyermek: - házi gyermekorvosok és - védőnők kiemelkedő szerepe!
Guthrie szűrőpapír
Vércsepp minta
Különös helyzetek / ismételt szűrés szükséges • • Vértranszfúzió Parenteralis táplálás 32. gestációs hétnél korábbi szülés Az újszülött éhezik
Adatok rögzítése • a vérvétel tényét és időpontját • a gyermek pontos életkorát (< 48 h vagy >48 h) a zárójelentésbe és az egészségügyi könyvbe be kell írni • Ha az újszülött hazabocsátása 48 órás életkor előtt történik, a mintavételt életkortól függetlenül el kell végezni
Nem minden betegség szűrhető egyértelműen az első 5 napon • • Argininaemia II. típusú tyrosinaemia Malonsav aciduria Hyperornitinaemia – hyperammoniaemiahomocitrullinaemia syndroma • Csecsemő/ gyermekkorban is szükséges lehet a vizsgálat
Gondozás • A pozitív szűrési eredményt diagnosztikus kivizsgálás követi • PKU: egész életen át speciális diéta • Fontos a várandós , PKU miatt gondozott anyák fenilalanin szintjének rendszeres ellenőrzése! • Magas szint a magzatban: microcephalia, congenitalis vitium
Anyagcsere központok • • • Szűrés Diagnosztika: DNS módszerek is Kezelés Folyamatos gondozás, követés Életminőség javítása: több orvosi /egyéb szakterület bevonása • Átsegítés a felnőttkorba
Speciális étrend javasolt PKU Jávorfaszörp betegség Homocystinuria (+ B 6 vit. ) Tyrosinaemia (+ NTBC) Metilmalonsav és propionsav aciduria (+ L- carnitin) • Galactosaemia • • •
Sikeres kezelés • MCAD – hiány (közép -láncú-acil-Co. Adehidrogenáz-hiány) • Glutársav aciduria I. típusa Korai dg. nélkül acs. - krízisek, súlyos neurológiai károsodások, korai halál. Th. : speciális étrend, intenzív ellátás • Izovaleriánsav aciduria • Argininszukcinát aciduria
Gyakori kérdések • Kell – e szülői beleegyezés? • Mit jelent, ha nem jön válasz? • Mennyi idő múlva érkezik válasz pozitív esetben? 1 héten belül • Hány beteget szűrnek ki évente? 40 – 50 • Vannak – e enyhe vagy tünetmentes betegek? Évente kevesebb, mint 5
Nem kötelező, regionális szűrések • • Congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) Tay- Sachs- Schaffer betegség Thalassaemia Egyéb haemoglobinopathiák Cystás fibrosis Duchenne izomsorvadás hordozói Haemophylia hordozói
Cystás fibrosis o CF, mucoviscidosis, 1: 2500, a CF Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) gén mutációi, 7 q 31. 2 (jelenleg 2000 mutációnál több ismeretes!)
Cystás fibrosis
Fejlesztések /jövőbeni lehetőségek • Lisosomalis tárolási betegségek (MPS, Fabry) • Peroxisomalis betegségek (Zellweger sy. , újszülöttkori adrenoleukodystrophia)
Lysosomalis kórképek, enzimpótlás lehetséges o. Gaucher - kór o. Mucopolysaccharidosis I. , II. és VI. típusa o. Pompe - betegség o. Fabry - kór
Fabry kór
Pompe-kór (infantilis típus) tünetei Születéskor tünetmentes Korai izomgyengeség Feltűnően nagy nyelv Súlyos szívizom gyengeség (cardiomyopathia) o Mérsékelt májnagyobbodás o Nincs értelmi elmaradás o Magas kreatin foszfokináz, tejsav dehidrogenáz enzim értékek a vérben o o
Pompe- kór
MPS I. típus (Hurler kór)
MPS II. típus (Hunter betegség) Iduronat sulfatase, XR öröklődés, Xq 28 1: 65000 - 132000 Nincs cornea homály
Összefoglalás o Ma is a beteg gondos vizsgálata, a tünetek pontos megfigyelése a legfontosabb! o Konzultáció klinikai genetikus szakorvossal o Megfelelő speciális laboratóriumi vizsgálatok o Új kezelési, fejlesztési lehetőségek o Korai, pontos diagnózis - jobb életminőség