A biolgiai folyamatok genetikja FOK 2020 Miretti Plos
A biológiai folyamatok genetikája FOK - 2020 Miretti Plos 2008
Lehetséges sejt válaszok Apoptózis Önmegújítás Ki vagyok ? Hol vagyok? Sejtproliferáció Diffenerenciálódás (eredet ) Mutáció Transzformáció Polarizáció, sejtmigráció
…= avagy sejt sorsok Differenciáltság REGENERATÍV GYÓGYÁSZAT POTENCIA http: //www. sciencedirect. com/science/article/pii/S 0168952510002222
Az embrionális fejlődés korai szakaszai 16 nap alatt multipotensé válik Megtermékenyítés Beágyazódás Multipotens sejtek http: //stemcells. nih. gov/info/scireport/pages/appendixa. aspx
Kanonikus versus sztohasztikus modell a differenciálódás során Regeneratív medicina esélye !? ! http: //www. nature. com/nrm/journal/v 10/n 10/fig_tab/nrm 2766_F 2. html
Potenciál csökkenés a differenciálódás következtében Totipotens Pluripotens Multipotens Unipotens
Őssejtek - Regeneratív medicina John B Gurdon és Shinya Yamanaka
Fejlődési potenciálok – Epigenetikai állapotok Differenciáltság foka Totipotens Zygóta Pluripotens ICM, embryó, i. PS Multipotens Felnőtt szervezet őssejtjei Unipotens Differenciált sejtek Epigenetikai állapot Teljes DNS demetiláció Aktív X krsz; Differenciálódás gének repr. Promoter hypometiláció X inaktiváció; Csíravonal-specifikus gének repr. Promoter hypometiláció X inkativáció; Csíravonal-specifikus gének repr. Promoter hypometiláció
Transzkripciós faktor mediált „reprogramming”
Pluripotens szintre történő „reprogramming” lépései
Ki vagyok? Eredet/származás = lineage Hol vagyok? Elhelyezkedés/hely= pozícionális identitás Belső tényezők Külső tényezők • Aszimmetrikus osztódás • Morfogének = Szignál molekulák • Receptorok, transzkripciós faktorok egyenlőtlen eloszlása • Sejt-sejt kölcsönhatások • Sejt-mátrix kölcsönhatások
Kitüntetett irányok az embrionális fejlődéskor Anterior- posterior (fej – farok, hosszanti tengely) (Wnt, HOX) Dorso-ventral ( SHH) Proximal- distal (SHH) Jobb-bal szimetria
Irányító molekulák I. Morfogének: – Koncentració gradiens révén befolyásolják a felődés irányát – Petesejt vagy embrió eredetű – Transzkripciós faktorok Molekulák: Hedgehog fehérje család TGFβ család (BMP) WNT család (Drosophila Wingless mutáció) FGF
Szignálútvonalak Egyéb résztvevők: FGF – Ras – MAPK útvonalon RA (retinsav)
Hedgehog fehérje család Sonic hedgehog – Notochord majd a velőcső ventrális részén expresszálódik – Hat a KIR, vázizomzat és végtagok fejlődésére TGFβ család BMP SHH BMP: Bone morphogenetic protein Edward B. Lewis
A morfogén koncentrációja információt hordoz Példa: Mesoderma differenciálódása Morfogén: Activin (TGF család)
Szignálutak aktivációja
Irányító molekulák II. Homeobox / homeotikus gének: – Hox gének (homeobox szekvencia) – 60 AS hossszú, helix-turn-helix szerkezetű fehérje – pozícionális információt szolgáltat – hosszanti tengely – max 13 box – térbeli kolinearitás
Humán HOX gének
Hox expresszió a fejlődés során Betegségek: • Végtagfejlődési rendellenességek (pl. synpolydactylia, brachydactylia, Hand‑foot‑genital syndrome ) HOXA 13 és HOXD 13 • MLL (terápiás célpont) http: //www. cell. com/abstract/S 0092 -8674%2811%2901273 -6? switch=standard
SHH és Hox expresszió egymásra hatása Epithel-mezenchyma kapcsolatok Sadler, 9 th ed.
Arc fejlődése 3 D Ultrahanggal 4. hét 10. hét Teratogén ártalmak http: //www. sheknows. com/parenting/articles/830813/seehow-your-babys-face-develops-in-the-womb
Arc nyúlványok fejlődése és az arra ható faktorok FGF 10 FGFR” SHH MSX 1 LHX 8 SHOX 2 OSR 2 Koleszterin MSX 1 LHX 8 TGFBR 2 SHH HAND 2 Cigaretta Dioxin 1 felső állcsonti nyúlvány növekedése 2 nyelv visszahúzódása 3 -4 két felső álcsonti nyúlvány összenövése FGF 10 JAG NOTCH TBX 22 PAX 9 PITX 1 OSR 2 GABA Benzodiazepin TGBb 3 LEF 1 SMAD TWIST SNAIL Pi 3 Kináz RHO IRF 6 Virusok
Arc fejlődése csirke és egér embrióban http: //dev. biologists. org/content/136/1/107/F 2. expansion. html
Arc fejlődési rendellenességek I. Frontonazális displázia 12 q 21. 31 Microphtalmia 11 p 11. 2 1 p 13. 3 Hypertelorism http: //www. sciencedirect. com/science/article/pii/S 000292971000203 X
Arc fejlődési rendellenességek II. Ajak és szájpad hasadékok Gyakorisága: 1: 750 70%-ban szájpad hasadék Lehet izolált előfordulás vagy szindróma része Izolált formák hátterében gyakori mutációk: FGF 8, FGFR 1 TGFβ 3, (TGFβR 2 egérben) BMP 7 MSX 1
Fogak fejlődése Csíra Fogléc Sapka Korai harang Késői harang Koronai Gyökér fejlődése odontoblastok Hertwig-féle hámhüvely http: //www. stembook. org/node/551
Szignál molekulák expressziójának szekvenciája Epithél sejtek Sapka Mesenchyma sejtjei Odontoblastok és ameloblastok terminális differenciálódása Fog mineralizáció Pax 9 és Msx hiánya familiáris fog agenezis (hypodontia) Korai harang
Fog fejlődési rendellenességek I. Fog agenezis Hypodontia Hiány < 6 örlő ( 3. ) 10 -25% Oligodontia Hiány > 6 Izolált formák Szindroma része MSX PAX 9 Rieger (PITX 2) Witkops (MSX) Microdontia (csökevényes) Hyperdotia Gardner sz. (APC) Familial adenomatous poliposis fenotípusos variánsa
Fejlődési rendellenességek II. Rendellenesség Betegség Gén Lokus Öröklődés Zománc fejlődési defektusok Amelogenezis imperfecta AMELX amelogenin Xp 22. 3 p 22. 1 XD ENAM enamelin 4 q 13 AD MMP 20 enamelysin 11. q 22. 3 AR KLK 4 kallikrein 4 19 q 13. 41 AR Taurodontizmus DLX 3 Homeobox, BMP szignál szabályozó 17 q 21. 3 Hipofoszfatázia ALPL alkalikus foszfatáz 1 p 36. 1 p 34 Egyéb 5% 14 mutáció fajta Pigmentált forma AR Egyéb ismert érintett gének: WRD 27 (15 q 21. 3 ) és FAM 83 H (8 q 24. 3)
Autonóm mitogén szignál Apoptózis rezisztens Antiproliferatív jelekre érzéketlen Angiogenezist indukál Invázió és metasztázis Immortalizált Rákos sejtek jellemzői (Hanahan és Weinberg 2000)
Sitting too much boosts cancer risk Read more: http: //digitaljournal. com/article/313893#ixzz 2 Pto. Dvla. Z
Daganatos megbetegedések előfordulása Az életkor a daganatkeletkezés kockázatának legfontosabb meghatározója Kockázati csoportok: Gyermekkori Fiatal felnőtt (< 30 év) Felnőttkori Szájüregi daganatok: 3 -6%
A tumorképződés – genetikai evolúció (multiple hit elmélet) Adenomatosis polyposis coli (APC) öröklött mutációja adenocarcinoma rizikóját drámaian megnöveli 17 p 18 q 12 q 5 q 36
• Onkogének – domináns hatású mutációk, – szomatikusak • Tumor szuppresszor gének – mutációik sejt szinten recesszívek, de ezek gyakran dominánsan öröklődő hajlamot eredményeznek • Mutátor gének – a DNS reparációban játszanak szerepet, – csíravonal és szomatikus mutációk is lehetnek – Dominánsan öröklődő hajlamot vagy AR tumorképződési szindrómát okozhatnak
Onkogének aktiválódásának okai: • pont mutáció • gén amplifikáció • kromoszóma transzlokáció • genom epimutáció (hipometiláció, loss of imprinting – LOI)
Proto – onkogénekre jellemző mutációk Pontmutáció Amplifikáció DNS átrendeződés Kromoszóma ab. Inszerciós mutagenesis. + Epigenetikus hatások: hipometiláció
Pontmutáció - RAS H-RAS, K-RAS, és N-RAS pontmutáció pl. pajzsmirigy tumorokban
N-MYC gén amplifikációja neuroblastomában A normál n-myc locus (2 p 2) és a HSR (homogénen festődő kromoszóma szakasz) http: //www. readcube. com/articles/10. 1038/nrc 2231
Kromoszóma aberráció - Reciprok transzlokáció Philadelphia kromoszóma (Ph 1) ABL (Abelson cluster region) gén – tirozinkináz enzimet kódol BCR (breakpoint cluster region) • Új fúziós fehérje- a bcr/abl által kódolva • Elvész az abl promotere • Nagy aktivitással termeli • A sejtek ellenőrizetlen szaporodása – TUMOROK ( Leukémiák: ALL, CML) • Terápia: Gleevec (imitanib mesylate)
Burkitt’s Lymphoma specifikus transzlokációk • Transzlokáció a 8 -as kromoszóma és az alábbiak egyike között: – 8 & 2 , 8 & 14 , 8 & 22 • 8 as kromoszóma C-MYC onkogén • Kr. 2, 14, 22 IG-H Immunglobulin enhancer régió • Onkogén aktiválódik!
Tumor szupresszorok – Loss- of- function mutációk – Jellemzően deléciók • kisebb egy génre korlátozódó (p 16 CDK inhibítor) • Egész kromoszóma kart – 3 p (FHIT, RASSF 1, LIMD 1) – non papilláris vese carcinoma – 1 p – egyes emlőtumorork – Gyakran AD – Molekulák: • • p 53, Rb BRCA 1 and 2 APC and DCC PTEN and PPA 2 LKB 1 p 16 WT 1 and WTX
Knudson féle „two hit” hipotézis
Haploinszufficiencia Az egyik tumorszuppresszor allél mutációja esetén a megmaradó normális allél már csak csökkent funkcióra képes.
Öröklött tumor szindrómák
Tumorgenezis Colorectális carcinóma Prosztata rák A loss-of- function mutációk dominálnak © John Wiley & Sons, Inc.
Egyéb tumorképződést befolyásoló tényezők I. – Vírusok – Kémiai anyagok (karcinogének) • Azbeszt, vinyl-klorid és benzén • Cigaretta füst aril szénhidrogénjei • Aflatoxin – Sugárzás: • UV • Röntgen • Radon, kozmikus sugárzás, és gamma sugázás – Immunhiányos állapotok – Táplálkozás
Cirkuláris virális DNS recombinációja a gazda DNS-sel
Táplálékok (zöldségek) befolyásolhatják - csökkenthetik - a tumorképződés kockázatát
Epigenetikus tényezők, hipermetilált tumorszupresszor vagy mutátor gének
Összefoglalás Odontogén tumorok pathogenezisében szerepet játszó gének TUMOR INICIÁTOROK Onkogének- Tumor szuppresszor gének Fogfejlődést szabályozó mol. V-Onkogének Hard tissue related proteins Növekedési faktorok Telomeráz Sejtciklus szabályozó mol. Apoptotikus molekulák RAS, Cmyc, Fos Abnormális sejtciklus szab. p 53 cell cycle arrest APC Wnt szignálút szab. RTB sejtproliferáció SHH signalling cell to cell interaction, cell proliferation, Epithelial Mesenchymal interaction Wnt signalling Β-katenin nukleáris lokalizációja EBV, HPV csont szialoprotein, amelogenin Tumor fejlődés növekedés; patológiás mineralizáció BMP-2, -4, -7 TGF-α, -β, FGF -1, -2 Tumor növekedés invázió HGF Sejt differenciálódás Sejt élettartam cyclin D 1, p 61, p 27 Sejtciklus szab. hiánya Bcl-2, IAP, Fas, TNF-α, p 53 Fokozott túlélés TUMOR SZUPPORTER Sejtadhéziós molekulák Mátrix bontó enzimek Angiogén faktorok Oszteolitikus citokinek E-szelektin, ICAM-1, VCAM-1, Ekadherin, Integrin, CD 44 Inváziót és túlélést biztosítják MMP-1, -1/ TIMP-1, -2, Heparánáz VEGF IL-1, -6, TNF-α, PTHr. P, RANKL/OPG http: //ipj. quintessenz. de/index. php? jid=ipj&doc=html&abstract. ID=21207
- Slides: 53