7me JAC ARRAS 7 FEVRIER 2009 Affaire Epinal

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7éme JAC ARRAS 7 FEVRIER 2009

7éme JAC ARRAS 7 FEVRIER 2009

Affaire Epinal • 2007 tempête médiatique à l’ hopital d’ Epinal ; patients sur

Affaire Epinal • 2007 tempête médiatique à l’ hopital d’ Epinal ; patients sur irradiés • Choc dans la communauté des radiothérapeutes • Enquêtes • Mesures ministérielles drastiques • Entrée en action de Autorité de Sûreté Nucléaire • Contrôles

LA NOTION DE DOSE EN RADIOTHERAPIE QUELLES CERTITUDES ?

LA NOTION DE DOSE EN RADIOTHERAPIE QUELLES CERTITUDES ?

 • MINISTERE DE LA SANTE ET DES SOLIDARITES • Communiqué de Presse •

• MINISTERE DE LA SANTE ET DES SOLIDARITES • Communiqué de Presse • Accidents de radiothérapie au centre hospitalier d’Epinal (Vosges)

 • Selon les termes du rapport accablant de l'Inspection générale des affaires sociales

• Selon les termes du rapport accablant de l'Inspection générale des affaires sociales (IGAS) rendu public le 6 mars 2007, cet accident est le "plus important accident impliquant les rayonnements ionisants survenu en France". C'est une "catastrophe sanitaire", avait jugé pour sa part Roselyne Bachelot. Début février, l'ASN a finalement autorisé la reprise des activités du service de radiothérapie de l'hôpital.

 • Surirradiation : les deux radiothérapeutes de l'hôpital d'Épinal condamnés

• Surirradiation : les deux radiothérapeutes de l'hôpital d'Épinal condamnés

 Dans l’ inconscient collectif rayons, nucléaire , atome = DANGER

Dans l’ inconscient collectif rayons, nucléaire , atome = DANGER

L'accident de Tchernobyl

L'accident de Tchernobyl

Hiroshima

Hiroshima

NOMBRE DE MORTS • HIROSHIMA : 260000 • TCHERNOBYL : 25000+ 200000 invalides •

NOMBRE DE MORTS • HIROSHIMA : 260000 • TCHERNOBYL : 25000+ 200000 invalides • EPINAL : 5

INCIDENCE DU CANCER • 260000/300000 NOUVEAUX CAS PAR AN • 60% SERONT TRAITES PAR

INCIDENCE DU CANCER • 260000/300000 NOUVEAUX CAS PAR AN • 60% SERONT TRAITES PAR RADIOTHERAPIE • 150000/180000 PATIENTS

HISTOIRE • 8 NOVEMBRE 1895 : DECOUVERTE DES RAYONS X PAR RONTGEN • 2

HISTOIRE • 8 NOVEMBRE 1895 : DECOUVERTE DES RAYONS X PAR RONTGEN • 2 MARS 1896 : DECOUVERTE DE LA RADIOACTIVITE PAR BECQUEREL • 26 DECEMBRE 1896 : DECOUVERTE DE LA RADIOACTIVITE DU RADIUM PAR PIERRE et MARIE CURIE

NAISSANCE DE LA RADIOTHERAPIE • 1895 Dr GRUBBE (cancer du sein) • 1896 Dr

NAISSANCE DE LA RADIOTHERAPIE • 1895 Dr GRUBBE (cancer du sein) • 1896 Dr DESPEIGNES (cancer gastrique)

 • PREMIER TRAITE DE RADIOTHERAPIE PUBLIE EN 1904

• PREMIER TRAITE DE RADIOTHERAPIE PUBLIE EN 1904

PRINCIPE • TRANSFERT D‘ ENERGIE DU FAISCEAU DE RADIATION A LA MATIERE

PRINCIPE • TRANSFERT D‘ ENERGIE DU FAISCEAU DE RADIATION A LA MATIERE

EN RADIOTHERAPIE • Versant PHYSIQUE • Versant BIOLOGIQUE

EN RADIOTHERAPIE • Versant PHYSIQUE • Versant BIOLOGIQUE

LE CONCEPT D’ ENERGIE

LE CONCEPT D’ ENERGIE

L’ ENERGIE CHIMIQUE CORRESPOND A DES IONISATIONS

L’ ENERGIE CHIMIQUE CORRESPOND A DES IONISATIONS

En dernière analyse l’effet observable est lié aux électrons

En dernière analyse l’effet observable est lié aux électrons

Interactions rayonnement-matière • Il faut considérer - les particules ayant une masse - les

Interactions rayonnement-matière • Il faut considérer - les particules ayant une masse - les particules ayant une charge - les photons (ni charge ni masse)

NEUTRONS

NEUTRONS

Particules chargées • Electrons , protons • interactions électrostatiques # collision - ionisations -

Particules chargées • Electrons , protons • interactions électrostatiques # collision - ionisations - excitations - rayonnement de freinage

PHOTONS • Effet photoélectrique • Effet compton • Effet de création de paire

PHOTONS • Effet photoélectrique • Effet compton • Effet de création de paire

effet photoélectrique X caractéristiques e- Auger hn photo e-

effet photoélectrique X caractéristiques e- Auger hn photo e-

effet Compton • photon/e- atomique • énergie de liaison < énergie du photon •

effet Compton • photon/e- atomique • énergie de liaison < énergie du photon • e- « libre » hn 0 e- Compton q f hn’ = hn 0 F(q, f)

création de paire ehn= 511 ke. V hn 0 e+ e+ ehn= 511 ke.

création de paire ehn= 511 ke. V hn 0 e+ e+ ehn= 511 ke. V

DANS LA MATIERE VIVANTE

DANS LA MATIERE VIVANTE

La dose en radiothérapie • S’ EXPRIME en Gray (Gy): unité de dose d'irradiation

La dose en radiothérapie • S’ EXPRIME en Gray (Gy): unité de dose d'irradiation absorbée équivalente à 1 joule par kilogramme de tissu vivant

 • 1 joule : – l'énergie requise pour élever de un mètre une

• 1 joule : – l'énergie requise pour élever de un mètre une pomme (100 grammes) dans le champ de pesanteur terrestre ; – l'énergie nécessaire pour élever la température d'un gramme (un litre) d'air sec de un degré Celsius. • 1000 joules – la quantité de chaleur dégagée en dix secondes par une personne au repos ; – l'énergie nécessaire à un enfant (30 kg) pour monter un étage (un peu plus de trois mètres). • 1 mégajoule (un million de joules) – l'énergie apportée par une douzaine de morceaux de sucre (5 g chacun) ou trois oeufs ; – la chaleur nécessaire pour amener à ébullition 3 litres d'eau ; – un quart d'heure de chauffage par un radiateur de 1000 W.

La structure de la matière vivante fait passer les conséquences de l’irradiation • du

La structure de la matière vivante fait passer les conséquences de l’irradiation • du niveau atomique au niveau - moléculaire - cellulaire, - tissulaire - l’organisme

 • • • 1 s Réactions Biochimiques 1 mn Lésions ADN jours mort

• • • 1 s Réactions Biochimiques 1 mn Lésions ADN jours mort cellulaire ans Cancérisation génération Mutation génétique • Réparation cellulaire Réparation tissulaire

NIVEAU CELLULAIRE

NIVEAU CELLULAIRE

 • Le bon fonctionnement d’une cellule et la transmission du patrimoine génétique dépendent

• Le bon fonctionnement d’une cellule et la transmission du patrimoine génétique dépendent de l’intégrité de la structure de l’acide désoxyribonucléique (ADN).

EFFETS CELLULAIRES DES RAYONNEMENTS IONISANTS • Une irradiation peut produire - des lésions membranaires

EFFETS CELLULAIRES DES RAYONNEMENTS IONISANTS • Une irradiation peut produire - des lésions membranaires cellulaires - un allongement du cycle cellulaire - une accélération des processus de différenciation - une altération de fonctions - la mort cellulaire.

ADN CIBLE PRIVILEGIEE

ADN CIBLE PRIVILEGIEE

 • - la rupture simple : 1 brin est concerné réparation possible •

• - la rupture simple : 1 brin est concerné réparation possible • - la rupture double : 2 brins de l’ADN sont concernés mais à des niveaux de 3 nucléotides au plus. Réparation aléatoire

 • Le nombre de ruptures simples croit avec la dose • l’énergie requise

• Le nombre de ruptures simples croit avec la dose • l’énergie requise pour provoquer une rupture simple est de 10 à 20 e. V. • Une dose de rayons X de 1 à 1, 5 Gy provoque environ 1000 ruptures simples et 50 à 100 ruptures doubles par cellule. Une telle dose ne provoque la mort que pour 50% des cellules, donc • les doubles ruptures ne sont pas nécessairement létales

SYSTEMES DE REPARATION • Ces mécanismes visent à éliminer les radiolésions et reconstituer la

SYSTEMES DE REPARATION • Ces mécanismes visent à éliminer les radiolésions et reconstituer la structure originale de l’ADN, donc à restaurer la viabilité de la cellule. • Ils peuvent être fidèles ou erronés selon que le premier type de mécanismes est saturé ou non, donc selon la dose et le débit de dose. • Ces systèmes de réparation sont constitutifs (ils existent dans la cellule) ou inductibles (ils apparaissent après la lésion).

 • Le Réparation par excision de base (BER) • La Réparation par excision

• Le Réparation par excision de base (BER) • La Réparation par excision de nucléotide (REN) • Le mismatch repair (MMR) • Le Non-Homologue End-Joining (NHEJ) • La recombinaison homologue

NIVEAU TISSULAIRE

NIVEAU TISSULAIRE

Courbe de survie cellulaire lors de l’irradiation Ce modèle s’adapte à un grand nombre

Courbe de survie cellulaire lors de l’irradiation Ce modèle s’adapte à un grand nombre de cas. Courbe : l’effet s’aggrave avec la dose

L’aspect général des courbes suggère encore les interprétations suivantes vis-à-vis des processus de réparation

L’aspect général des courbes suggère encore les interprétations suivantes vis-à-vis des processus de réparation : • - début horizontal : en début, la dose est insuffisante et les cellules sont réparées dans tous les cas(TEL faible) • - épaulement : les lésions sont peu fréquemment létales et les processus de réparation limitent les effets des irradiations • - fin mono exponentielle : les réparations sont saturées et toute irradiation supplémentaire est létale car n-1 cibles sont déjà touchées, les dégâts déjà créés sont tels que le moindre supplément de dose est mortel et que ces suppléments sont de plus en plus petits pour tuer un nombre donné de cellules.

 • Parmi l’ensemble des cellules d’une tumeur, celles qu’il faut détruire sont celles

• Parmi l’ensemble des cellules d’une tumeur, celles qu’il faut détruire sont celles capables de se multiplier indéfiniment : les cellules clonogènes. Dans les tumeurs humaines, elles représentent de 0, 01 à 1%. Or, ce sont ces cellules, forcément dispersées dans la tumeur, qu’il faudra détruire

 • la perte de capacité de prolifération est un phénomène probabiliste au niveau

• la perte de capacité de prolifération est un phénomène probabiliste au niveau de la cellule. • Au cours d’une irradiation, on ne sait pas quelles cellules seront touchées et quelles cellules resteront viables.

 • dans 100 g de tissu tumoral, il y a 1011 cellules. Si

• dans 100 g de tissu tumoral, il y a 1011 cellules. Si le pourcentage de cellules clonogènes est de 1%, il y a donc 109 cellules de ce type. • Lors d’une irradiation fractionnée par dose de 2 Gy, on suppose le taux de survie à 50% à chaque séance. Après 30 séances, soit 60 Gy, la proportion de cellules survivantes est de 10 -9 , soit 1 cellule tumorale active dans 100 g de tumeur, en moyenne. • Il s’agit d’une notion statistique. • Pour des tumeurs identiques traitées de la même manière, certaines seront guéries à 100% tandis que d’autres renfermeront encore plusieurs cellules actives

DE LA THEORIE A LA PRATIQUE

DE LA THEORIE A LA PRATIQUE

 • Avant les années 30, Regaud a montré • qu’une irradiation donnée n’avait

• Avant les années 30, Regaud a montré • qu’une irradiation donnée n’avait pas le même effet sur une tumeur que sur le tissu sain • que le fractionnement améliore l’efficacité thérapeutique, c’est-à-dire le rapport entre l’effet sur la tumeur et l’effet sur le tissu sain.

5 X 2 GRAYS PAR SEMAINE PENDANT n SEMAINES

5 X 2 GRAYS PAR SEMAINE PENDANT n SEMAINES

ETALEMENTFRACTIONNEMENT CLASSIQUE

ETALEMENTFRACTIONNEMENT CLASSIQUE

 • 1959, Elkind montre qu’une irradiation réalisée en deux fractions séparées par un

• 1959, Elkind montre qu’une irradiation réalisée en deux fractions séparées par un intervalle de temps conduit à un taux de létalité inférieur à celui obtenu quand la dose totale est délivrée en une seule fois.

Plus la dose par séance est faible, plus le nombre de séances est grand

Plus la dose par séance est faible, plus le nombre de séances est grand ainsi que la dose totale pour obtenir le même effet, on parle de courbe iso-effet

FACTEURS D’EFFICACITE DE LA RT • RAYONNEMENT - TEL - DEBIT DE DOSE -

FACTEURS D’EFFICACITE DE LA RT • RAYONNEMENT - TEL - DEBIT DE DOSE - DOSE • CELLULE - sensibilité intrinsèque - position dans le cycle - oxygénation - capacité de réparation - différenciation

 • A dose égale, le taux de survie augmente lorsque le débit de

• A dose égale, le taux de survie augmente lorsque le débit de dose diminue de 1 à 0, 01 Gy/min. A plus de 1 Gy/min, les lésions sont supposées irréparables.

 • La radiothérapie sera d’autant plus efficace que le temps de doublement est

• La radiothérapie sera d’autant plus efficace que le temps de doublement est court : • TD (j) Dose pour Stérilisation (Gy) • 27 25 -30 • 29 35 -40 • 58 60 -70 • 83 60 -80

RADIOSENSIBILITE Malaise 1986 • • • C P C : 0. 22 LYMPHOME :

RADIOSENSIBILITE Malaise 1986 • • • C P C : 0. 22 LYMPHOME : 0. 34 ADENOCARCINOME : 0. 48 EPIDERMOIDE : 0. 49 MELANOME : 0. 51 GLIOBLASTOME : 0. 52

D’après ARRIAGADA • POUR ADENOCARCINOME UNE AUGMENTATION DE DOSE DE 15 Grays DIVISE LE

D’après ARRIAGADA • POUR ADENOCARCINOME UNE AUGMENTATION DE DOSE DE 15 Grays DIVISE LE RISQUE DE RECHUTE PAR 2

TOXICITE • • • DOSE TOTALE FRACTIONNEMENT TECHNIQUE POURCENTAGE DU VOLUME IRRADIE TERRAIN CHIMIOTHERAPIE

TOXICITE • • • DOSE TOTALE FRACTIONNEMENT TECHNIQUE POURCENTAGE DU VOLUME IRRADIE TERRAIN CHIMIOTHERAPIE (? )

DOSES MAXIMALES ADMISSIBLES • • • MOELLE EPINIERE 45 Gy POUMON 18 Gy GRELE

DOSES MAXIMALES ADMISSIBLES • • • MOELLE EPINIERE 45 Gy POUMON 18 Gy GRELE 45 Gy REIN 12 Gy CARTILAGE CROISSANCE 20 Gy ŒIL (cristallin ) 13 Gy

Biopsie après RTE • • POSITIVE 57% pour DOSE 65 Grays 36% pour DOSE

Biopsie après RTE • • POSITIVE 57% pour DOSE 65 Grays 36% pour DOSE 70 Grays 27% pour DOSE 75 Grays 4% pour DOSE 81 Grays • Cependant pas de corrélation avec la survie

 • Il a donc été nécessaire de dégager une notion de DOSE OPTIMALE

• Il a donc été nécessaire de dégager une notion de DOSE OPTIMALE • d’un RISQUE ACCEPTE pour un effet escompté

L’augmentation de la dose est-elle réellement bénéfique ? Auteurs Niveaux de dose comparés Zelefski

L’augmentation de la dose est-elle réellement bénéfique ? Auteurs Niveaux de dose comparés Zelefski et al Int J Rad Oncol Biol Phys 1998 64, 8 – 70 Gy 75, 6 – 81 Gy Hanks et al Int J Rad Oncol Biol Phys 2002 < 71, 5 Gy 71, 5 – 75, 5 Gy > 75, 5 gy Lyons et al Urology 2000 < 72 Gy > 72 Gy Pollack et al Int J Rad Oncol Biol Phys 2002 70 Gy 78 Gy

 • A CE JOUR IL N’EXISTE PAS DE DOSE CURATRICE ABSOLUE ET DEFINITIVE

• A CE JOUR IL N’EXISTE PAS DE DOSE CURATRICE ABSOLUE ET DEFINITIVE ASSURANT 100% DE GUERISON • LA PHYSIQUE QUANTIQUE EST EN EVOLUTION CONSTANTE • LA RADIOBIOLOGIE N’A PAS LIVREE TOUS SECRETS

EN CONCLUSION • LA COMMUNAUTE DES RADIOTHERAPEUTESCONTINUE LES RECHERCHES • SELON LES CENTRES ,

EN CONCLUSION • LA COMMUNAUTE DES RADIOTHERAPEUTESCONTINUE LES RECHERCHES • SELON LES CENTRES , LES MOMENTS LA PRISES EN CHARGE EST VARIABLE