5 Frum imunodeficienci FID 28 29 9 2017

5. Fórum imunodeficiencií (FID) 28. – 29. 9. 2017 DKC Veritas, Košice Inosine pranobex stále aktuálny Luděk Hochmuth II. interná klinika, KIA, FNs. P F. D. Roosevelta Banská Bystrica

Napriek veľkým pokrokom v medicíne posledných desaťročí sú možnosti farmakologickej imunoterapie obmedzené. Okrem substitučnej liečby (imunoglobulíny, prenosové faktory) je arzenál imunoterapeutík skromný, chemických látok s overeným účinkom na imunitný systém je veľmi málo. /. . . / Imunomodulačnou liečbou vychádzajúcou z princípov medicíny založenej na dôkazoch ako aj medicíny založenej na skúsenostiach môžeme zlepšiť prognózu pacientov najmä so sekundárnymi poruchami imunity.

INOZÍN PRANOBEX metizoprinol = izoprinozín= inoziplex (inosine acedoben dimepranol) • Syntetický purínový derivát: komplex esteru p-acetaminobenzoovej kyseliny a inozínu: • PACBA: časť p-acetaminobenzoovej kyseliny sa chemicky vzťahuje k aminobenzoovej kyseline, prirodzene sa vyskytujúcemu metabolitu v ľudských tkanivách • Inozín: prirodzený purín (purínová báza)

INOZÍN • INOZÍN: prirodzený purín prítomný v jedle, je prekurzor ďalších esenciálních zlúčenín: purín nukleotidových koenzýmov, vysokoenergetických fosfátových zlúčenín (ATP a GTP) a cyklických purínových nukleotidov • INOZÍN: vzniká pri deaminácii adenozínu • INOZÍN: agonista purínových receptorov P 1 (A 1, A 2 A, A 3)

Purínové receptory (PR) • PR: rozpoznávajú uvoľnený adenozín z poškodených buniek, čím monitorujú stupeň poškodenia orgánov • Stimulácia PR: produkcia pro- aj protizápalových CK, stimulácia DC, MA pri reparácii poškodeného tkaniva • Stimulácia PR: IL-10* IL-2 CD 4 n, CD 8 n Th, Tc IFN-γ TNF-α IL 10 - CSIF IL 2 - TCGF *

PURINERGNÝ SYSTÉM • Purinergný systém je ambivalentný - ATP, ADP, AMP – pôsobia prozápalovo - Ade, Ino – pôsobia regulačne protizápalovo • pomer Ade/Ino je regulovaný prostredníctvom ADA • prostredníctvom A-receptorov sa - zvyšuje aktivita NK-buniek - reparačná aktivita Mo/Ma - klesá aktivita PMN Hasko et al. Trend in Immunol 2004; 25: 33– 37, Rocha Lapa F. Purinergic Signalling (2012) 8: 693– 704

Inozín pranobex: virostatické pôsobenie • Adenozin-inozín editácia: fyziologická protivírusová ochrana • aktivita ADA vedie k nahradeniu adenozínu v m. RNA za inozín • Inozín je čítaný ako guanozín, nie ako adenozín: vznik proteínov odlišnej štruktúry / stop – kodóny, nestabilná RNA, zastavenie replikácie vírusu

Inozín pranobex: imunomodulačný účinok • normalizuje narušenú alebo nedostatočnú bunkami sprostredkovanú imunitu vyvolaním odpovede Th 1 typu

Inozín pranobex: imunomodulačný účinok • normalizuje narušenú alebo nedostatočnú bunkami sprostredkovanú imunitu vyvolaním odpovede Th 1 typu • stimuluje Th a Tc lymfocyty a zvyšuje produkciu cytokínov IL-1, IL-2, IL-12 a IFN-γ, znižuje produkciu IL-4 a IL-10 • stimuluje B-ly k vyzrievaniu na plazmocyty • stimuluje plazmatické bunky k tvorbe protilátok • zvyšuje počet a aktivitu NK buniek • potencuje neutrofily, monocyty a makrofágy k chemotaxii a fagocytóze • IL-1: hemopoetin, IL-2: TCGF, IL-12: diferenciácia Th 1 z progenitorových bb. • IL-4: rastový f. pre B-ly, IL-10: CSIF

• Inozín pranobex uvedený do praxe 1971 • Indikovaný pre stavy s celulárnym deficitom spojeným s rôznymi vírusovými ochoreniami • V súčasnosti registrovaný v 43 krajinách • Štyri dekády skúseností • Aktuálna štúdia: kohorta 27 zdravých dobrovoľníkov z hľadiska kontroly vírusových infekcií • Sledované viaceré imunitné parametre – 1. x hodnotené subpopulácie Treg a NKT buniek

Hladina imunoglobulínov – Ig. G, Ig. A, Ig. M Inozín pranobex 1, 0 g 4 x denne 14 dní

Hladina podtriedy Ig. G 1, Ig. G 2, Ig. G 3 Inozín pranobex 1, 0 g 4 x denne 14 dní

Podtriedy lymfocytov Inozín pranobex 1, 0 g 4 x denne 14 dní CD 19+ CD 3+ CD 4+ Fox. P 3+CD 25+CD 127 - CD 3 -CD 56+ CD 3+56+

Subpopulácie NK buniek Inozín pranobex 1, 0 g 4 x denne 14 dní CD 3 -CD 56+ dim CD 3 -CD 56+ bright

Podiel NK buniek Inozín pranobex 1, 0 g 4 x denne 14 dní CD 3 -CD 56 Granzyme A+ CD 3 -CD 565 Perforin+

• • • Účinky IP na produkciu CK Th 1 (IL-2, IFN-γ, TNF-α) Účinky IP na produkciu CK Th 2 (IL-4, IL-5, IL-10) Kultúry periférnych lymfocytov pokojové. . . po stimulácii PHA Signifikantný vzostup sekrécie TNF- α, IFN- γ. Supresia produkcie IL-10 lymfocytmi stimulovaných PHA

IL-2 Vplyv IP na produkciu Th 1 CK v lymfocytových kultúrach po stimulácii PHA IFN-γ TNF-α

IL-4 Vplyv IP na produkciu Th 2 CK v lymfocytových kultúrach po stimulácii PHA IL-5 IL-10

• Štúdia sledujúca účinnosť a bezpečnosť u osôb s klinicky diagnostikovanými chrípkovými ochoreniami • 463 randomizovaných osôb (231 / 232) * Correspondence: jiri. beran@vakcinace. cz 1 Vaccination and Travel Medicine Centre, Tylovo nábřeží 418/6, 500 02 Hradec Králové, • Účinnosť: čas do ústupu všetkých chrípkových symptómov Czech Republic 2 Department of Epidemiology, 2 nd Faculty of Medicine, Charles University, V Beran et al. Úvalu 84, 150 06 Prague, Czech Republic BMC Infectious Diseases (2016) 16: 648

Čas do úplného ústupu chrípkových príznakov

Čas do úplného ústupu príznakov u osôb ˂ 50 rokov, bez sprievodnej choroby

• Rýchlejšie zlepšenie v liečenej skupine, avšak čas ústupu bez signifikantného rozdielu • Pri analýze podskupín štatistický významne rýchlejší ústup príznakov u osôb ˂ 50 rokov, bez chronických chorôb, bez * Correspondence: jiri. beran@vakcinace. cz 1 Vaccination and Travel Medicine Centre, obezity (BMI ≤ 30 kg/m 2) Tylovo nábřeží 418/6, 500 02 Hradec Králové, • Liek bol dobre tolerovaný, bez fatalít Czech Republic 2 Department of Epidemiology, 2 nd Faculty of Medicine, Charles University, V Úvalu 84, 150 06 Prague, Czech Republic Beran et al. BMC Infectious Diseases (2016) 16: 648

SPC indikácie izoprinozínu Liečba alebo úprava zníženej alebo nefunkčnej bunkovej imunity pri ochoreniach: • vírusové respiračné infekcie primárne a sekundárne a stavy zníženej imunity • infekcie vyvolané herpetickými vírusmi: herpes simplex 1 a 2 typu, varicella zoster, CMV, EBV • genitálne kondylómy v monoterapii alebo ako doplnok konvenčnej topickej alebo chirurgickej liečby • mukokutánne, vulvovaginálne alebo HPV s endocervixom asociované infekcie • vírusové hepatitídy • osýpky s ťažkým priebehom alebo s komlikáciami • subkutánna sklerotizujúca pancencefalitída (SSPE)

Kontraindikácie q precitlivenosť na zložky lieku q dna alebo hyperurikémia q gravidita, dojčenie (relatívna KI)

Dávkovanie izoprinozínu (ISOPRINOSINE® 500 mg tbl). Denná dávka 50 mg/kg telesnej hmotnosti (1 tbl. / 10 kg) max. do 4 g/24 hodín v 2 – 4 denných dávkach 2 tbl 2 - 4 x denne 3 x 2 tbl Petrova et al. J Interfer Cytok Res 2010; 30: 223– 227

Isoprinosine sirup sir 1 x 150 ml: 50 mg/ml Telesná hmotnosť ˂ 9 kg 9 – 14 kg 14 – 21 kg > 21 kg Dávkovanie 3 – 4 x denne 0, 5 lyžičky (3 – 4 x 2, 5 ml) 3 – 4 x denne 1 lyžička (3 – 4 x 5 ml) 3 – 4 x denne 1, 5 lyžičky (3 – 4 x 7, 5 ml) Ako u dospelých

Dávkovanie izoprinozínu Chronické ochorenia 50 mg/kg telesnej hmotnosti denne Praktický dávkovací režim: • • Asymptomatické stavy: 30 dní s prestávkou 60 dní Akútna fáza: 3 x 2 tbl. 5 dní Pokračovanie: 2 x 1 tbl. mesiac • Ľahké príznaky: 60 dní s prestávkou 30 dní Udržiavacia liečba: 2 x 1 tbl. 10 dní v mesiaci • Závažné príznaky: 90 dní s prestávkou 30 dní

Inozín pranobex - zhrnutie • Účinný imunomodulátor najmä vo vzťahu k protivírusovej imunite • Vhodný doplnok liečby pri najrôznejších stavoch s rizikom recidivujúcich infekcií • Bezpečný liek, až na hyperurikémiu bez významnejších vedľajších účinkov • Individuálne flexibilné dávkovanie